32000R0847[1]

A Bizottság 847/2000/EK rendelete (2000. április 27.) a gyógyszerek ritka betegségek gyógyszereivé való minősítésére vonatkozó kritériumok alkalmazásával kapcsolatos rendelkezések megállapításáról, valamint a hasonló gyógyszer és a klinikailag nagyobb hatásosság fogalmának meghatározásáról

A BIZOTTSÁG 847/2000/EK RENDELETE

(2000. április 27.)

a gyógyszerek ritka betegségek gyógyszereivé való minősítésére vonatkozó kritériumok alkalmazásával kapcsolatos rendelkezések megállapításáról, valamint a "hasonló gyógyszer" és a "klinikailag nagyobb hatásosság" fogalmának meghatározásáról

1. cikk

Cél

E rendelet megállapítja a ritka betegségek gyógyszereiről szóló 141/2000/EK rendelet 3. cikkének végrehajtásakor figyelembe veendő tényezőket, és meghatározza a "hasonló gyógyszer", illetve a "klinikailag nagyobb hatásosság" fogalmát az említett rendelet 8. cikkének végrehajtása céljából. Célja, hogy segítse a potenciális szponzorokat, a ritka betegségek gyógyszereivel foglalkozó bizottságot, valamint az illetékes hatóságokat a 141/2000/EK rendelet értelmezésében.

2. cikk

A minősítés kritériumai

(1)

A betegségek gyakorisága a Közösségben

A következő meghatározott szabályokat kell alkalmazni, és a 141/2000/EK rendelet 5. cikkének (3) bekezdése alapján kidolgozott iránymutatásokkal összhangban az alábbiakban felsorolt dokumentációt kell benyújtani annak érdekében, hogy a 141/2000/EK rendelet 3. cikke (1) bekezdése a) pontjának első albekezdése szerint megállapítsák, hogy a kérdéses gyógyszer életet veszélyeztető vagy maradandó károsodást okozó, a Közösségben 10 000 -ből legfeljebb öt embert érintő betegség diagnózisára, megelőzésére vagy kezelésére szolgál:

a) a dokumentációnak - amennyiben rendelkezésre áll - tartalmaznia kell azokat a csatolt hiteles iratokat, amelyek bizonyítják, hogy a betegség vagy kóros állapot, amelyre a gyógyszert alkalmazni fogják legfeljebb 10 000 -ből öt embert érint a Közösségben a minősítés iránti kérelem benyújtásakor;

b) az adatoknak tartalmazniuk kell a kezelendő betegségre vonatkozó megfelelő részleteket és a betegség életet veszélyeztető vagy maradandó károsodást okozó jellegének igazolását tudományos vagy orvostudományi hivatkozásokkal alátámasztva;

c) a lehetőségek függvényében a szponzor által benyújtott dokumentumoknak a vonatkozó szakirodalom áttekintését kell tartalmazniuk vagy arra utalniuk kell, továbbá a Közösség megfelelő adatbázisai révén rendelkezésre álló információt össze kell foglalniuk, ha ezek rendelkezésre állnak. Amennyiben egyetlen közösségi adatbázis sem érhető el, hivatkozni lehet a harmadik országokban rendelkezésre álló adatbázisokra is, feltéve, hogy elvégezték a megfelelő extrapolálást;

d) ezt az információt akkor is biztosítani kell, ha egy betegséget vagy kóros állapotot a ritka betegségekkel kapcsolatos egyéb közösségi tevékenységek keretén belül vesznek figyelembe. A Közösség által pénzügyi támogatásban részesített projektekben szereplő ritka betegségek vagy állapotok esetében, a ritka betegségekről szóló információk javítása érdekében biztosítják a fenti információ megfelelő kivonatát, beleértve különösen a kérdéses betegség vagy kóros állapot előfordulási gyakoriságára vonatkozó adatokat, ha ezek rendelkezésre állnak.

(2)

A befektetés megtérülésének lehetősége

A 141/2000/EK rendelet 3. cikke (1) bekezdése a) pontjának második albekezdése alapján annak megállapítása céljából, hogy a gyógyszert az életet veszélyeztető, súlyos egészségkárosodást okozó, illetve súlyos és maradandó betegség diagnosztizálására, megelőzésére vagy kezelésére szánják a Közösségben, és hogy anyagi ösztönzők nélkül a gyógyszer közösségi forgalmazása valószínűleg nem hozna annyi bevételt, hogy az a szükséges befektetéseket indokolja, a következő meghatározott szabályokat kell alkalmazni, és a megfelelő dokumentációt a 141/2000/EK rendelet 5. cikkének (3) bekezdése szerint kidolgozott iránymutatások alapján kell biztosítani:

a) az adatok közé tartoznak a kezelésre szánt betegségre vonatkozó megfelelő részletek és a betegség életet veszélyeztető, súlyos egészségkárosodást okozó, illetve súlyos és maradandó jellegének igazolása, amelyet tudományos vagy orvostudományi hivatkozások támasztanak alá;

b) a szponzor által benyújtott dokumentumok tartalmazzák a gyógyszer fejlesztése során felmerült költségekre vonatkozó adatokat;

c) a benyújtott dokumentumoknak tartalmazniuk kell a Közösségben vagy harmadik országban kapott segélyekkel, adókedvezményekkel vagy más költségcsökkentő rendelkezésekkel kapcsolatos adatokat;

d) amennyiben a gyógyszert egy felhasználási területen már hivatalosan engedélyezték, vagy ha folyamatban van a gyógyszer vizsgálata egy vagy több más felhasználási terület szempontjából, akkor a fejlesztési költségek különböző felhasználási területek közötti megosztására használt módszert világosan meg kell magyarázni és indokolni;

e) meg kell adni a minősítés iránti kérelem benyújtása után a szponzor szerint várhatóan felmerülő valamennyi fejlesztési költséget és ezek igazolását;

f) minden, a szponzor számára a múltban vagy a gyógyszer engedélyezése utáni első 10 évben valószínűleg felmerülő termelési és forgalmazási költséget meg kell adni és indokolni kell;

g) a gyógyszer engedélyezése utáni első 10 évben a közösségi eladásokból származó várható bevételt meg kell becsülni és a becslést indokolni kell;

h) minden költségre és bevételre vonatkozó adatot az általánosan elfogadott számviteli gyakorlat szerint kell meghatározni, és egy Közösségben bejegyzett könyvvizsgálónak kell hitelesíteni ezeket;

i) az átadott dokumentumoknak tartalmazniuk kell azon betegség gyakoriságát és előfordulását a Közösségben, amelyre a minősítés iránti kérelem benyújtásakor a gyógyszert alkalmaznák.

(3)

A diagnózis, a megelőzés és a kezelés egyéb módszereinek megléte

E cikk 1. vagy 2. bekezdése szerint kérelmezni lehet a gyógyszer ritka betegségek gyógyszerévé való minősítését. Függetlenül attól, hogy a minősítés iránti kérelmet az 1. vagy a 2. bekezdés szerint nyújtották be, a szponzornak továbbá bizonyítania kell, hogy nem létezik más kielégítő módszer a kérdéses betegség diagnózisára, megelőzésére vagy kezelésére, vagy ha ilyen mégis létezik, akkor a gyógyszer jelentős mértékű kedvező hatást gyakorol az adott betegségben szenvedőkre.

A 141/2000/EK rendelet 3. cikke 1. bekezdésének b) pontja szerint annak megállapítása céljából, hogy nem létezik-e a kérdéses betegség diagnosztizálására, megelőzésére vagy kezelésére szolgáló más kielégítő módszer, vagy ha ilyen módszer létezik, akkor az a gyógyszer jelentős mértékű kedvező hatást gyakorol-e az adott betegségben szenvedőkre, a következő szabályokat kell alkalmazni:

a) meg kell adni a kérdéses betegség minden létező, a Közösségben hivatalosan engedélyezett diagnosztikai, megelőzési, illetve kezelési módszerének részleteit, és hivatkozni kell a tudományos és klinikai szakirodalomra vagy más vonatkozó információkra. Az utóbbi információk közé tartozhatnak a Közösségben használt, engedélyezett gyógyszerkel, orvostudományi készülékekkel vagy más diagnosztikai, megelőzési és kezelési módszerekkel kapcsolatos adatok;

b) vagy annak indoklását, hogy az a) pontban említett módszereket miért nem tekintik elegendőnek;

vagy

c) azon feltételezés igazolása, miszerint a minősítés iránti kérelemben foglalt gyógyszer jelentős kedvező hatást gyakorol az adott betegségben szenvedőkre.

(4)

Általános rendelkezések

a) A gyógyszer ritka betegségek gyógyszerének való minősítését a szponzor a forgalmazási engedély iránti kérelmének benyújtása előtt, a gyógyszer fejlesztésének bármely szakaszában kérelmezheti. Kérelmezni lehet a minősítést a már engedélyezett gyógyszerek új gyógyászati felhasználási területeire is. Az utóbbi esetben a forgalmazási engedély birtokosa egy külön forgalmazási engedélyért folyamodik, amely kizárólag a ritka betegségek gyógyszerének felhasználási területe(i)re vonatkozik.

b) Több szponzor is kaphat ritka betegségek gyógyszereként való minősítést ugyanazon betegség vagy kóros állapot megelőzésére, kezelésére vagy diagnózisára szánt egyező gyógyszerre, amennyiben minden esetben benyújtották az 5. cikk (3) bekezdésében meghatározott iránymutatásnak megfelelő teljes minősítési kérelmet.

c) E rendelet 2. cikkének 1. bekezdésére vagy 2. cikkének 2. bekezdésére kell hivatkozni a minősítési kritériumok tekintetében, ha a gyógyszer besorolását a ritka betegségek gyógyszereivel foglalkozó bizottság elvégzi.

3. cikk

Fogalommeghatározás

(1) A 141/2000/EK rendelet 2. cikkének meghatározásai vonatkoznak az e rendeletben használt kifejezésekre:

-

"anyag" : a 65/65/EGK irányelv 1. cikkében meghatározottak szerint emberi felhasználásra szánt gyógyszerek gyártásánál használt anyag.

(2) A ritka betegségek gyógyszereiről szóló 141/2000/EK rendelet 3. cikke végrehajtásának alkalmazásában a következő meghatározásokat kell alkalmazni:

-

"jelentős kedvező hatás" : a klinikailag releváns kedvező hatás, illetve a betegellátáshoz történő nagymértékű hozzájárulás.

(3) A ritka betegségek gyógyszereiről szóló 141/2000/EK rendelet 8. cikke végrehajtásának alkalmazásában az alábbi fogalmak a következő jelentéssel bírnak:

a) törölve;

b) "hasonló gyógyszer": olyan gyógyszer, amely egy ritka betegség jelenleg engedélyezett gyógyszerének hatóanyagaihoz hasonló hatóanyagot vagy hatóanyagokat tartalmaz, és amelyet ugyanarra a terápiás javallatra szánnak;

c) "hasonló hatóanyag": azonos hatóanyag vagy ugyanolyan fő molekuláris szerkezeti jellemzőkkel rendelkező (de nem szükségszerű, hogy minden molekuláris szerkezeti jellemző megegyezzen), azonos hatásmechanizmussal működő hatóanyag. Azon fejlett terápiás gyógyszerkészítményeknél azonban, amelyek esetében a fő molekuláris szerkezeti jellemzőket nem lehet teljes mértékben azonosítani, két hatóanyag hasonlóságát a biológiai és funkcionális jellemzők alapján kell vizsgálni.

A fenti c) pont alkalmazásában a következők alkalmazandók:

1. Kémiai úton előállított gyógyszerek

A fő molekuláris szerkezeti jellemzők a hatóanyag releváns szerkezeti összetevői. Ezek lehetnek egész molekulák vagy a molekula részei. Az, hogy a fő molekuláris szerkezeti jellemzők megegyeznek-e két vagy több molekula estében, a szerkezetük összehasonlításával dönthető el.

1.1.

Az izomereket, izomerkeverékeket, komplexeket, észtereket, étereket, sókat és az eredeti hatóanyag származékait, vagy az olyan hatóanyagot, amely az eredeti hatóanyagtól csak kis jelentőségű (minor) molekuláris szerkezeti különbséggel tér el, mint például egy szerkezeti analóg, hasonlónak kell tekinteni.

1.2.

A szintetikus, egyszálú vagy kétszálú, két vagy több különböző nukleotidból álló polinukleotidokat, amennyiben:

- a purin- és a pirimidinbázis vagy azok származékai nukleotidszekvenciájának különbsége nem jelentős, hasonlónak kell tekinteni. Ezért az antiszensz vagy interferáló nukleotidokat általában a targethez történő hibridizáció kinetikáját jelentősen nem befolyásoló nukleotid-hozzáadás, -helyettesítés vagy -törlés esetén is hasonlónak kell tekinteni,

- a köztük fennálló szerkezeti különbség a ribózból vagy dezoxiribózból álló cukorgerinc módosításával vagy a gerinc szintetikus analóggal történő helyettesítésével kapcsolatos, általában hasonlónak kell tekinteni. Ezért az antiszensz vagy interferáló nukleotidok, ha a targethez történő hibridizáció kinetikáját a (dezoxi)ribóz módosítása nem befolyásolja jelentősen, általában hasonlónak tekinthetők.

2. Biológiai gyógyszerek (a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények kivételével)

A fő molekuláris szerkezeti jellemzők a hatóanyag azon szerkezeti összetevői, amelyek az adott hatóanyag funkcionális jellemzői tekintetében relevánsak. A fő molekuláris szerkezeti jellemzők egy terápiásan hatékony összetevőből vagy egy terápiásan hatékony összetevő és a hatóanyag funkcionális jellemzőihez jelentősen hozzájáruló, kiegészítő szerkezeti elem(ek) kombinációjából állhatnak.

Az ilyen kiegészítő szerkezeti elem(ek) konjugálhat(nak), fuzionálhat(nak) vagy más módon kapcsolódhat(nak) össze a terápiásan hatékony összetevővel, vagy további aminosavakkal egészítheti(k) ki a terápiásan hatékony összetevő fehérjegerincét. Az olyan szerkezeti elemekkel rendelkező hatóanyagok, amelyek esetében hasonló módosítási vagy konjugációs technológiát alkalmaznak, általában hasonló hatóanyagokat eredményeznek.

Azokat a biológiai hatóanyagokat, amelyek az eredeti biológiai anyagtól csak kis jelentőségű (minor) molekuláris szerkezeti különbséggel térnek el, hasonlónak kell tekinteni.

2.1.

Fehérjeszerű anyagok

Ha a közöttük meglevő szerkezeti különbséget poszttranszlációs folyamatok (például a különböző glikozilációs mintázatok) okozzák, az anyagokat általában hasonlónak kell tekinteni. Azonban egyes poszttranszlációs módosítások kivételesen nem hasonló anyagot eredményezhetnek, ha az anyag funkcionális jellemzőire jelentős hatást gyakorolnak.

Ha az aminosavsorrendben a különbség nem jelentős, az anyagokat általában hasonlónak kell tekinteni. Ezért két, gyógyszertanilag egymással rokonítható, azonos csoportba tartozó fehérjét (például amelyek különbségei az N-terminális metioninhoz kapcsolódnak, a természetesen kivont és az rDNS-ből előállított fehérjéket vagy más kismértékben eltérő variánsokat) általában hasonlónak kell tekinteni. Azonban egy szerkezeti elem hozzáadása nem hasonló anyagot eredményezhet, ha ez az anyag funkcionális jellemzőit jelentősen megváltoztatja.

Az azonos célepitóphoz kötődő monoklonális ellenanyagokat általában hasonlónak kell tekinteni. Azonban két monoklonális ellenanyag konjugátja vagy két fúziós fehérje nem hasonlónak minősülhet, ha vagy az ellenanyag komplementaritást meghatározó régióban található szekvenciája, vagy a konjugált monoklonális ellenanyag kiegészítő szerkezeti eleme különböző.

2.2.

Poliszacharidok

Ha az anyagok azonos ismétlődő szacharidegységekkel rendelkeznek, még ha az egységek száma eltérő is, az anyagokat általában hasonlónak kell tekinteni.

A konjugált poliszacharid vakcina az azonos antigént tartalmazó nem konjugált poliszacharid vakcinához képest nem hasonló anyagnak tekintendő.

3. Fejlett terápiás gyógyszerkészítmények

3.1.

Sejtalapú fejlett terápiás gyógyszerkészítmények: Két egymással rokonítható, sejtalapú gyógyszer nem hasonló, ha:

- olyan különbségek vannak a gyógyszerek kiindulási anyagaiban vagy végső összetételében, amelyek jelentős hatást gyakorolnak a gyógyszer elérni kívánt terápiás hatása és/vagy biztonságossági jellemzői tekintetében releváns biológiai jellemzőkre és/vagy biológiai aktivitásra. A kiindulási anyagok eltérő forrása (pl. az autológ fejlett terápiás gyógyszerkészítmények esetében) nem elegendő annak alátámasztására, hogy két gyógyszer nem hasonló, vagy

- olyan különbségek vannak a gyógyszerek előállítási technológiáiban, amelyek jelentős hatást gyakorolnak a gyógyszer elérni kívánt terápiás hatása és/vagy biztonságossági jellemzői tekintetében releváns biológiai jellemzőkre és/vagy biológiai aktivitásra.

3.2.

Génterápiás gyógyszerek: Két génterápiás gyógyszer nem tekinthető hasonlónak, amennyiben olyan különbségek vannak köztük a terápiás szekvencia, a vírusvektor, a transzferrendszer, a szabályozó szekvencia vagy a gyártási technológia tekintetében, amelyek jelentős hatást gyakorolnak a gyógyszer elérni kívánt terápiás hatása és/vagy biztonságossági jellemzői tekintetében releváns biológiai jellemzőkre és/vagy biológiai aktivitásra.

A terápiás szekvencia olyan különbségei, amelyek az elérni kívánt terápiás hatást nem befolyásolják jelentősen, nem elegendők annak alátámasztására, hogy két génterápiás gyógyszer nem hasonló.

3.3.

Géntechnológiával módosított sejtek: A 3.1. és 3.2. pontban szereplő megfontolások alkalmazandók.

4. Radiofarmakonok

Az azonos radiofarmakonokat, illetve az olyan radiofarmakonokat, amelyek az eredetitől a radionuklid, a ligandum, a jelölés helye vagy a molekulát a radionukliddal összekapcsoló mechanizmus tekintetében mutatnak eltérést, feltéve, hogy a hatásmechanizmus változatlan marad, hasonló anyagoknak kell tekinteni;

d) "klinikailag nagyobb hatásosság": egy gyógyszerről bizonyították, hogy jelentősebb terápiás, illetve diagnosztikai előnyöket biztosít egy hivatalosan engedélyezett ritka betegség gyógyszeréhez viszonyítva, a következő egy vagy több módon:

1. nagyobb hatékonyságú, mint egy hivatalosan engedélyezett ritka betegség gyógyszere (egy klinikai szempontból fontos végpont mérése alapján megfelelő és jól kontrollált klinikai vizsgálatok során). Ez általában ugyanolyan típusú bizonyítékot jelent, mint amely két különböző gyógyszer összehasonlítható hatékonyságára vonatkozó állítás alátámasztásához szükséges. Általában közvetlen, összehasonlító klinikai vizsgálatok szükségesek, bár használhatók más végpontra alapozott összehasonlítások, beleértve a helyettesítő végpontokat is. Amódszertani megközelítést minden esetben indokolni kell;

vagy

2. a célpopuláció(k) jelentős részének nagyobb biztonsága. Egyes esetekben közvetlen összehasonlító klinikai vizsgálatokat kell végezni;

3. kivételes esetekben, ha sem a nagyobb biztonságot, sem pedig a nagyobb hatékonyságot nem sikerült bizonyítani, annak bemutatása, hogy a gyógyszer egyébként jelentősen hozzájárul a diagnózis felállításához vagy a betegellátáshoz.

4. cikk

Hatálybalépés

Ez a rendelet a Bizottság általi elfogadását követő napon lép hatályba, és ugyanattól a naptól kell alkalmazni.

Ez a rendelet teljes egészében kötelező és közvetlenül alkalmazandó valamennyi tagállamban.