EMMI egészségügyi szakmai irányelv (EüK 2020/4.)

Lyme borreliosis diagnózisáról és kezeléséről

Típusa: Klinikai egészségügyi szakmai irányelv

Azonosító: 002086

Érvényesség: 2023.02.15.

I. IRÁNYELVFEJLESZTÉSBEN RÉSZTVEVŐK

Társszerző Egészségügyi Szakmai Kollégiumi Tagozatok:

1. Infektológia Tagozat

Dr. Prinz Gyula József belgyógyász, fertőző betegségek, tagozatvezető, társszerző

Külső szakértők:

Dr. Lakos András csecsemő-gyermekgyógyász, fertőző betegségek, szociológus, társszerző

Dr. Rókusz László belgyógyász, fertőző betegségek, honvédorvos-katasztrófaorvostan, társszerző

Dr. Bányai Tivadar belgyógyász, endokrinológus, fertőző betegségek, társszerző

Dr. Hajdú Edit orvosi mikrobiológus, klinikai laboratóriumi vizsgálatok, infektológia, társszerző

Dr. Müller Zsófia belgyógyász, klinikai laboratórium, orvosi mikrobiológus, fertőző betegségek, társszerző

Dr. Péterfi Zoltán belgyógyász, fertőző betegségek, társszerző

Dr. Rákóczi Éva háziorvos, belgyógyász, fertőző betegségek, reumatológus, társszerző

Dr. Schneider Ferenc gyermekgyógyász, fertőző betegségek, társszerző

Dr. Sinkó János belgyógyász, fertőző betegségek, társszerző

Dr. Trethoh András csecsemő-gyermekgyógyász, fertőző betegségek, társszerző

Dr. Tusnádi Anna belgyógyász, trópusi betegségek, fertőző betegségek, társszerző

2. Klinikai és járványügyi mikrobiológia Tagozat

Dr. Visontai Ildikó orvosi mikrobiológus, tagozatvezető, társszerző

Külső szakértők:

Dr. Kienle Zsuzsa orvosi mikrobiológus, társszerző

Dr. Kónya József orvosi mikrobiológus, klinikai laboratórium, molekuláris genetikai diagnosztika, társszerző

Dr. Kristóf Katalin orvosi mikrobiológus, klinikai laboratórium, társszerző

Dr. Terhes Gabriella klinikai mikrobiológus, molekuláris biológiai diagnosztikus, társszerző

Dr. Szabó Dóra orvosi mikrobiológus, társszerző

Véleményező Egészségügyi Szakmai Kollégiumi Tagozat(ok):

1. Belgyógyászat, endokrinológia, diabétesz és anyagcsere-betegségek Tagozat

Prof. Dr. Karádi István belgyógyász, tagozatvezető, véleményező

2. Bőr és nemibetegségek Tagozat

Prof. Dr. Kárpáti Sarolta bőrgyógyász, tagozatvezető, véleményező

3. Csecsemő és gyermekgyógyászat Tagozat

Prof. Dr. Balla György csecsemő- és gyermekgyógyász, neonatológus, tagozatvezető, véleményező

4. Háziorvostan Tagozat

Dr. Szabó János háziorvos, tagozatvezető, véleményező

5. Kardiológia Tagozat

Prof. Dr. Merkely Béla kardiológus, belgyógyász, tagozatvezető, véleményező

6. Neurológia Tagozat

Prof. Dr. Bereczki Dániel neurológus, pszichiáter, tagozatvezető, véleményező

7. Reumatológia Tagozat

Prof. Dr. Poór Gyula reumatológus és fiziotherápiás szakorvos, tagozatvezető, véleményező

"Az egészségügyi szakmai irányelv készítése során a szerzői függetlenség nem sérült."

"Az egészségügyi szakmai irányelvben foglaltakkal a fent felsorolt egészségügyi szakmai kollégiumi tagozatok vezetői dokumentáltan egyetértenek."

Az irányelvfejlesztés egyéb szereplői

Betegszervezet tanácskozási joggal:

Nem került bevonásra.

Egyéb szervezet tanácskozási joggal:

Nem került bevonásra.

Szakmai társaság tanácskozási joggal:

Nem került bevonásra.

Független szakértő:

Nem került bevonásra.

II. ELŐSZÓ

A bizonyítékokon alapuló egészségügyi szakmai irányelvek az egészségügyi szakemberek és egyéb felhasználók döntéseit segítik meghatározott egészségügyi környezetben. A szisztematikus módszertannal kifejlesztett és alkalmazott egészségügyi szakmai irányelvek, tudományos vizsgálatok által igazoltan javítják az ellátás minőségét. Az egészségügyi szakmai irányelvben megfogalmazott ajánlások sorozata az elérhető legmagasabb szintű tudományos eredmények, a klinikai tapasztalatok, az ellátottak szempontjai, valamint a magyar egészségügyi ellátórendszer sajátságainak együttes figyelembevételével kerülnek kialakításra. Az irányelv szektorsemleges módon fogalmazza meg az ajánlásokat. Bár az egészségügyi szakmai irányelvek ajánlásai a legjobb gyakorlatot képviselik, amelyek az egészségügyi szakmai irányelv megjelenésekor a legfrissebb bizonyítékokon alapulnak, nem pótolhatják minden esetben az egészségügyi szakember döntését, ezért attól kivételesen és alaposan megindokolt esetben dokumentáltan el lehet térni.

III. HATÓKÖR

Egészségügyi kérdéskör: Lyme borreliosis

Ellátási folyamat szakaszai: A Lyme borreliosis diagnosztikája, differenciáldiagnosztikája és kezelése a járóbeteg-ellátásban és a kórházi szakban.

Érintett ellátottak köre: Mindkét nembeli felnőtt- és gyermekpopuláció egyaránt, akiknél felmerül a Lyme borreliosis lehetősége.

Érintett ellátók köre:

Szakterület: 0100 belgyógyászat

0500 csecsemő- és gyermekgyógyászat

0503 csecsemő- és gyermekkardiológia

0511 gyermekneurológia

0800 bőr- és nemibeteg-ellátás

0801 bőrgyógyászat

0900 neurológia

1400 reumatológia

1402 fizioterápia

1600 infektológia

2501 foglalkozás-egészségügyi alapellátás

2502 foglalkozás-egészségügyi szakellátás

4000 kardiológia

5000 orvosi laboratóriumi diagnosztika

5003 mikrobiológiai laboratóriumi diagnosztika

6301 háziorvosi ellátás

6302 házi gyermekorvosi ellátás

6303 felnőtt és gyermek (vegyes) háziorvosi ellátás

Ellátási forma: J1 járóbeteg-szakellátás, szakrendelés

J7 járóbeteg-szakellátás,-gondozás

F1 fekvőbeteg-szakellátás, aktív fekvőbeteg-ellátás

F2 fekvőbeteg-szakellátás, krónikus fekvőbeteg-ellátás

F4 fekvőbeteg-szakellátás, rehabilitációs ellátás

A1 alapellátás

Progresszivitási szint: I-II-III. szint.

Egyéb specifikáció: Nincs

IV. MEGHATÁROZÁSOK

1. Fogalmak

Antitestindex (Al): a liquorban és szérumban található kórokozó-specifikus antitestek aránya, a vér-agy gát áteresztőképességére normalizálva.

Aspecifikus antitestek: a vizsgált kórokozóhoz kötődő, de nem azokkal szemben termelődött antitestek.

Enzyme (linked) immuno- (sorbent) assay (ELISA/EIA): a szerológiai vizsgálatok általánosan használt laboratóriumi eljárása, gyűjtőfogalom.

Enzyme-linked immunospot borrelia lymphocyte transformation test (ELISPOT LTT): a vizsgálandó személy limfocitáit stimuláljuk antigénnel (jelen esetben borreliafehérjékkel). A sejtek által szekretált ellenanyag/citokin a sejtnek megfelelő lokalizációban lekötődik (captured). Inkubáció és a sejtek eltávolítása után adjuk hozzá a konjugátumot, majd a szubsztrátot, végül vízben nem oldódó festék keletkezik. A mikroszkopikus színfoltok száma a reagáló sejtek számával egyenlő.

Intrathecalis borrelia antitestszintézis: a központi idegrendszerben termelődő Borrelia burgdorferi antitestek. A központi idegrendszeri borreliafertőzés igazolásához kimutatásuk és elkülönítésük a szérumban található borrelia-antitestektől elengedhetetlen.

Lyme-kór, Lyme-betegség, Lyme borreliosis, borreliosis: szinonimaként használják az ixodes kullancsok által terjesztett Borrelia burgdorferi által okozott betegségre, noha a borreliosis alatt egyéb kórképek (pl. visszatérő lázak) is érthetők.

Specifikus antitestek: a vizsgált kórokozóhoz kötődő, azokkal szemben termelődött antitestek.

Szerológia: a szérumban és gerincfolyadékban (az infektológiában a feltételezett kórokozókkal szemben termelődött) ellenanyagok kimutatásával támasztja alá egy (fertőző-) betegség diagnózisát.

Western (immuno) blot (WB): számos későbbi módosulata létezik, gyűjtőfogalomként a WB megnevezést használjuk, mert ez volt az első, és mindmáig a legismertebb. Az eljárás alkalmas (az infektológiában kórokozók) egyes fehérjéivel szemben termelt antitestek elkülönített meghatározására.

2. Rövidítések

ACA: Acrodermatitis chronica atrophicans

Al: Antitestindex

AV-blokk: Atrioventricularis blokk

Bb: Borrelia burgdorferi

BL: Borrelia lymphocytoma

CDC: Centers for Disease Control and Prevention / Betegségek Ellenőrzési és Megelőzési Központja

ELISA/EIA: Enzyme (linked) immuno (sorbent) assay

ELISPOT: Enzyme-linked immunospot

EM: Erythema migrans

ENG: Electro-neurographia

IGRA: Interferon-gamma release assay

Lb: Lyme borreliosis

MIC: Minimális gátló koncentráció

MBC: Minimális baktericid koncentráció

Nb: Neuroborreliosis

PCR: Polimeráz (chain) láncreakció

s.s.: sensu stricto (szigorú értelemben vett)

WB: Western (immuno-) blot

3. Bizonyítékok szintje

A bizonyítékok besorolását az U. S. Preventive Services Task Force módszere alapján adtuk meg:

Ajelen Irányelv kizárólag olyan instrukciókat tartalmaz, melyek széles körű nemzetközi konszenzuson alapulnak vagy tudományos bizonyító erejük jelen tudásunk szerint megkérdőjelezhetetlen (erősen megbízható). Az egyik kivétel az antibiotikum-kezelésekkel foglalkozó fejezet. Bár az ajánlásban szereplő antibiotikumok hatékonyságát nem lehet vitatni, alig vagy egyáltalán nem végeztek vizsgálatokat az egyes kezelések optimális dózisát és időtartamát illetően. Azokban az esetekben, amikor történtek ilyen vizsgálatok, a gyógyulás kritériuma többnyire szubjektív megítéléseken alapult. Pl. az EM eltűnésével, az arcidegbénulás megszűnésének idejével, a szubjektív panaszok elmúltával, de sohasem a kórokozó eliminálásával ítélték meg a gyógyulást (elfogadhatóan megbízható). A másik a terhességi Lymebetegség magzati kockázatait tárgyaló szövegrész. Bár az általunk hivatkozott adatok az eddig publikált messze legnagyobb esetszámú klinikai tanulmányból származnak, a vizsgálat obszervációs és részben retrospektív elemzésből áll, így a bizonyítékszintje alacsonyabb (elfogadhatóan megbízható). Magyarázatra szorul a klinikai eset meghatározások besorolása is. Az ajánlásaink általában szigorúbbak a nemzetközi útmutatókban megfogalmazottaknál. Így például általánosan elfogadott, hogy az EM átmérője legalább 5 cm-es kell, legyen. Ezzel mi is egyetértünk, de számos bőrelváltozás kielégíti ezt a kritériumot (pl. szúnyogcsípés vagy allergiás reakciók, gombás bőrfertőzések). Ezért az Irányelvben, azokban az esetekben, amikor nem vettek észre kullancscsípést, a legalább 8 cm-es erythemát tekintjük csak diagnosztikusnak, hozzátéve még azt is, hogy ez a folt már 5 napja jelen kell, hogy legyen és ez alatt is növekednie kell. Ezekkel a feltételekkel már szinte minden, a differenciáldiagnosztikában szóba jövő egyéb eredetű elváltozást ki tudunkzárni, anélkül, hogy az állítás szenzitivitását érdemben csökkentenénk. Mivel ezeket és egyéb általunk használt szigorúbb diagnosztikus kritériumokat más módszertani útmutatók, közlemények nem említik, valamennyi eset meghatározással kapcsolatos ajánlás, ahol eltérünk a nemzetközi fórumokon elfogadottaktól, D szintű besorolást kapott (lásd alább). Ezzel együtt ezen ajánlásokhoz tartozó bizonyítékszinteket erősen megbízhatónak tartjuk.

4. Az ajánlások rangsorolása

Az ajánlásokat a New Zealand Guidelines Group (NZGG) irányelvében leírt besorolási rendszer szerint rangsoroltuk:

V. BEVEZETÉS

1. A témakör hazai helyzete, a témaválasztás indoklása

A Lyme borreliosis (Lb) az északi féltekén a leggyakoribb vektor által közvetített fertőző betegség. Ixodes kullancsok terjesztik. Noha a kórokozó egyéb vérszívókból is kimutatható, azok nem képesek a fertőzés átvitelére [1]. A Lb csak megelőző kullancscsípés következtében jön létre, a csípés ténye azonban az esetek 30-50%-ában rejtve marad. Emberről emberre nem terjed. Az Európában, Ázsiában, Észak-Amerikában elterjedt betegség incidenciája 10-300/100 000 között mozog. A Lb Magyarországon mindenütt előfordul, kb. 600-szor gyakoribb, mint az ugyancsak ixodes kullancs által terjesztett, de csak gócokban és ritkán előforduló kullancs-encephalitis. Az ixodes nőstények borreliafertőzöttségét hazánkban 12-50% közöttinek találták [2, 3]. Magyarországon a Lb 1998 óta bejelentésre kötelezett, a regisztrált esetek száma 2010-ben érte el a csúcsát, 2014-ben mélypontra zuhant. Az elmúlt 20 év átlagában évi 1346 beteget jelentettek, bár az ingadozás jelentős (min.: 650, max.: 2355) semmiképpen sem emelkedett az elmúlt évtizedben Az utóbbi 10 év rendelkezésre álló betegforgalmi adatai, és az elmúlt 20 év bejelentései szerint a Lb Magyarországon nem vált gyakoribbá [4, 5]. Kiszámíthatatlan, hogy a bejelentések milyen mértékben tükrözik a valóságot, bizonyára az esetek töredékét jelentik, de jelentős lehet a téves diagnózison alapuló bejelentések száma is. Valódi hazai gyakoriságát a környező országok adatait is figyelembe véve 80-100/100 000/év körülire becsülhetjük, ez évi 8-10 ezer friss megbetegedést jelent. Ez a szám egyezik a Lb diagnózissal a járóbetegrendelésen és a kórházakban vizsgált, kezelt betegek számával [5]. Csak indirekt adataink vannak arról, hogy a szubklinikus infekciók is olyan gyakoriak, mint a tünetekkel járók.

Magyarország egyes területein és bizonyos populációkban (pl. erdészeti dolgozók) az átfertőződés (a szeropozitivitás) aránya elérheti a 29%-ot, a 60 év felettieknél az 50%-ot [6]. A friss esetek többsége május-júliusban keletkezik, ősszel egy kisebb második csúcs mutatkozik. Minden életkorban előfordul. A Lb hazai területi megoszlása hasonlít a kullancs-encephalitiséhez, azzal a különbséggel, hogy a Lb az alföldi régióban is előfordul és egyenletesebben terül. Mindkét betegség területi megoszlása hasonlít egyes nagyvadak (gímszarvas, vaddisznó) eloszlásához [7].

A Lb az esetek túlnyomó többségében jóindulatú, sokszor magától is gyógyuló betegség [8], amely azonban néha progresszív lefolyást mutat. A beteg sorsa jórészt az első ellátó orvoson múlik. A klinikai kép, a kórlefolyás változatos. Halálozás rendkívül ritka [9], de a fertőzés idültté válhat, rendkívül ritkán évtizedekig is eltarthat, súlyossága ebből adódik. A fertőzés kórismézése és kezelése terén számos bizonytalansággal találkozhatunk még most, 40 évvel a betegség felfedezése után is. Ennek legfőbb oka az interneten terjedő végtelen számú téves információ, ami beszivárog a mindennapi orvosi tevékenységbe is [10]. Bár a diagnózis a klinikai kép alapján az esetek túlnyomó többségében biztonsággal megállapítható, a gyakorlatban szinte bármilyen tünet hátterében felvetik a Lb gyanúját. Ennek következtében egyre több szerológiai vizsgálatot végeznek többnyire nem kontrolált laboratóriumi tesztekkel. A sok vaktában végzett laboratóriumi vizsgálat sok hamis pozitív eredményhez és így a betegség gyógyíthatatlanságának tévképzetéhez vezet.

2. Felhasználói célcsoport

A Lb szerteágazó tünetei miatt csaknem minden klinikai szakterület érintett (háziorvoslás, gyermek- és belgyógyászat, reumatológia, kardiológia, bőrgyógyászat, neurológia, infektológia, klinikai mikrobiológia), jelentősége emiatt is kiemelkedő. Több hazai és nemzetközi útmutató jelent már meg [11-14]. Összefoglaljuk a legújabb ismereteinken alapuló tudnivalókat. A jelen irányelv ismerete és betartása számtalan téves diagnózist és felesleges emberi szenvedést előzhet meg. Becsléseink szerint tízszer annyi embert kezelnek Lb-diagnózissal, mint ahány ténylegesen ebben a fertőzésben megbetegszik. Az is nyilvánvaló, hogy a legtöbb beteg csak a sokadik orvosi vizsgálat során nyeri el a megfelelő diagnózisát. A téves kórisme, a felesleges vagy rosszul megválasztott antibiotikum-kezelések, indokolatlanul végzett és ismételgetett szerológiai vizsgálatok nagy terhet jelentenek az ellátó rendszerre és a betegekre egyaránt.

3. Kapcsolat hivatalos hazai és külföldi irányelvekkel

Egészségügyi szakmai irányelv előzménye:

Jelen fejlesztés az alábbi, lejárt érvényességi idejű szakmai irányelv felhasználásával készült.

Jelen irányelv a lejárt szakmai irányelv kiegészítése és aktualizálása.-

Kapcsolat külföldi szakmai irányelvekkel:

Jelen irányelv ajánlásait az eredeti bizonyítékok feldolgozásával fogalmazták meg, nincs kapcsolata külföldi irányelvekkel.

Kapcsolat hazai egészségügyi szakmai irányelvekkel:

Jelen irányelv nem áll kapcsolatban más hazai egészségügyi szakmai irányelvvel.

VI. AJÁNLÁSOK SZAKMAI RÉSZLETEZÉSE

Az alábbiakban az ajánlásokat ismertetjük, zárójelben először az evidenciaszintet (A-D), majd az irodalmi hivatkozást adjuk meg. A D szintű ajánlást az Irányelv társzerzőinek szakértői konszenzusa támasztja alá, így ezekhez nem társul irodalmi hivatkozás.

Ajánlás 1

Az erythema migrans (EM) diagnosztikus kritériumai (lásd 1. számú táblázat) eltérőek attól függően, hogy volt-e felismert kullancscsípés az erythema területében vagy nem. Az előbbi esetben a csípéstől számított legalább 1 napos lappangási idő után kezdődő, fokozatosan növekvő, legalább 5 cm-es, és azután még 3 napig növekvő folt esetén szabad kimondani a diagnózist (és megkezdeni a kezelést). Ha nincs felismert kullancscsípés, akkor legalább 8 cm-es, és azután még 5 napig növekvő erythema a klinikai diagnózis feltétele. A multiplex EM egyes elemei lehetnek 5 cm-nél kisebbek. Az 5 cm-nél kisebb, céltáblaszerű, nem növekvő erythema biztosan nem EM. (D)

1. számú táblázat Az erythema migrans diagnosztikus kritériumai (saját forrás)

Az 5 cm-nél kisebb bőrelváltozás alapján nem szabad klinikai diagnózist mondani. (Multiplex erythema migrans egyes elemei lehetnek 5 cm-nél kisebbek, de multiplex folyamat esetén csaknem mindig extrém pozitív IgM reakciót látunk, kivéve, ha a foltokat más-más kullancs okozta.) A Lb sohasem okoz légúti tüneteket és ritkán jár lázzal, a láz sohasem tart 3 napnál tovább. Az EM a legjellegzetesebb korai tünet. Átmérője hetek-hónapok múlva elérheti akár a 100 cm-t is. A bőrpír legalább egy hétig, esetenként hónapokig megmarad, előbb-utóbb magától is eltűnik. (Attól még a kórokozó a szervezetben tovább szaporodhat). A hajlatokban (leggyakrabban a térdhajlatban) kezdődő EM kezdetben kissé duzzadt, csíkszerű lehet. Napok alatt fokozatosan növekszik, majd ovális alakot ölt, elsimul. Fontos hangsúlyozni, hogy az EM kezdetben mindig homogén, és többnyire csak napok, hetek múlva (akkor sem mindig) ölt céltáblaszerű rajzolatot. Az 5 cm-nél kisebb, céltáblaszerű, nem növekvő erythema sohasem EM. Különösen felnőttkorban és az alsó végtagokon, a térdhajlatban, a lábszáron és a bokák felett, egész területében bevérzett, vagy vérzésekkel tarkított lehet.

Gyermekben a csípés gyakori a fejen, a fül mögött, ahol csak ritkán fedezik fel. A fül mögötti centrummal induló EM általában igen halvány bőrpírral jár, rendszerint csak egy nagyjából függőlegesen (cranio-caudalis irányban) húzódó, ujjnyi széles csíkot látunk a fül előtt, ami napok-hetek alatt vándorol előre az orr vonaláig, amikor is csaknem mindig eltűnik. Fájdalmat ritkán, főleg a bevérzett formákban okoz, viszketni is csak minimális mértékben szokott. Előfordul, hogy komoly fáradékonysággal, fej-, ízületi vagy izomfájdalmakkal jár. A látványon kívül azonban többnyire semmi más panasz sem kíséri. A multiplex EM ritka, 1784 betegből 121 (6,7%) esetben fordult elő egy hazai tanulmányban [15]. Ilyenkor a csípéstől távoli területeken is, tipikusan 3-5 foltot látunk, ritkán 10-nél több elváltozás is előfordulhat. A multiplex EM morfológiája változatos, a foltok többnyire homogének, és gyakran a bőrjelenségek átmérője csak 2-4 cm, de előfordul a primer EM-szal egyező céltáblaszerű, 20-30 cm-es forma is. A multiplex EM diagnózisát segíti, hogy ilyenkor - ellentétben a szoliter EM-szal - mindig kifejezett szeropozitivitást találunk, csaknem mindig IgM-ben. Az EM becsléseink szerint az esetek 90-95%-ában alakul ki. A Lb kezdődhet a későbbi formák valamelyikével, ezek követhetik a kezeletlenül hagyott EM-t is.

Ajánlás 2

Csak akkor mondható ki a borrelia lymphocytoma (BL) diagnózisa (lásd 2. számú táblázat), amennyiben a lilásvörös, tömött duzzanat fájdalmatlan, a fülkagylón, a fülcimpán, az emlőbimbón, kivételesen ritkán a scrotumon fordul elő, és kezeletlenül tovább tart egy hétnél. (D)

2. számú táblázat. Borrelia lymphocytoma diagnosztikus kritériumok (saját forrás)

Ritkán észlelhető kórforma. Többnyire a gyermekek fülcimpája vagy az egész fülkagyló duzzadt, jellegzetesen lilás színű. Kezelés nélkül hónapok alatt tűnik el. Pubertásban és felnőttekben az emlőbimbót involválva is megjelenhet. Gyakran erythema migrans veszi körül, vagy annak a helyén fejlődik ki.

Ajánlás 3

Csak akkor mondható ki az acrodermatitis chronica atrophicans (ACA) diagnózisa (lásd 3. számú táblázat), amennyiben a bőrgyulladás a végtagok feszítő oldalán alakul ki, ami kezdetben tésztás tapintatú, majd foltokban atrofizálódik és rendkívül livid. A diagnózis kötelező eleme az extrém intenzív borrelia IgG szeropozitivitás, és az is, hogy kezelés nélkül folyamatosan progrediál. (D)

3. számú táblázat Az acrodermatitis chronica atrophicans diagnosztikus kritériumai (saját forrás)

Többnyire idősebb nők betegsége: akár évtizedes lappangási idő után, a végtagok feszítő oldalán lividdé, tésztás tapintatúvá válik a bőr, majd foltokban, elsősorban a kidudorodó csontok felett atrofizálódik, áttűnnek az erek. Rendszerint igen fájdalmas, mert az alatta lévő idegvégződések és csontok, ízületek is megbetegedhetnek. Ez a progresszív borrelia encephalomyelitis mellett a másik olyan kórforma, amely kezelés nélkül folyamatosan progrediál, spontán remisszió nem fordul elő. Mindig extrém magas IgG osztályú borrelia-antitestszint kíséri a szövettanilag is jellegzetes folyamatot.

Ajánlás 4

Szívbántalom csak akkor tekinthető Lyme carditis következményének (lásd 4. számú táblázat), amennyiben fluktuáló AV blokkal (alacsony pulzusszámmal) jár, a kullancscsípést vagy a kezeletlenül maradt erythema migranst 2 hónapon belül követi. (D)

4. számú táblázat. A Lyme carditis diagnosztikus kritériumai (saját forrás)

A kezeletlenül maradt fertőzést követő hetek ritka szövődménye a szívizomgyulladás, ezrelékes gyakoriságban jelentkezik. Akut kezdet, fluktuáló I-II-III. fokú AV-blokk, következményes bradycardia jellemzi. Adams-Stokes-szindróma előfordulhat. Szívzörej soha nincsen. Kisfokú, klinikai tünetet nem okozó pericarditis kísérheti. A Lyme-carditises betegek fele ideiglenes pacemaker-kezelésre szorul, emiatt a diagnózis megállapítását kórházi felvétel kövesse, ahol kardiológiai monitorozás és ellátás rendelkezésre áll. A Lb-ban rendkívül ritka halálozás ezt a betegcsoportot érinti. [16]

Neurológiai kórformák

Ajánlás 5

A perifériás facialis paresisek jelentős részét borreliafertőzés okozza. A borreliafertőzést alátámasztja, ha megelőzően 2 hónapon belül kullancscsípést vagy EM-t vettek észre vagy, ha 2 napon - 3 héten belül az ellenoldali n. facialis is megbénul, illetve, ha lymphocytás meningitisre derül fény (lásd 5. számú táblázat). Ezekben az esetekben a szerológiai vizsgálat eredményének bevárása nélkül meg kell kezdeni az antibiotikum kezelést. A (3 héten túl, többnyire évek múlva) recidiváló facialis paresis sohasem borreliafertőzés következménye. (D)

5. számú táblázat. A Lyme betegség perifériás facialis paresisének diagnosztikus kritériumai (saját forrás)

A Bell paresisek jelentős részét borreliafertőzés okozza. Sokszor a klinikum vagy az előzmények alapján a borrelifertőzés még a szerológiai vizsgálati eredmény megérkezése/pozitívvá válása előtt megállapítható. Ebben segít a fenti táblázat. Jellemző a hirtelen kezdet. A fokozatosan progrediáló arcidegbénulás Lyme betegség ellen szól.

Ajánlás 6

A lymphocytás meningoradiculitis borrelia eredete akkor mondható ki, ha serosus meningitisszel és radiculoneuritisszel jár, a n. facialison és a szemmozgató idegeken kívül más agyidegek nem érintettek. A diagnózist alátámasztja, ha a liquorban emelkedett fehérje, 50-800 lymphocyta/ul és esetleg alacsony cukorszint található [17]. A lymphocytás meningoradiculitis diagnózisának alapfeltétele az intrathecalis borrelia IgM és/vagy IgG antitestszintézis kimutatása. (A) (lásd 6. számú táblázat)

A szérumban kimutatott antitestek a barrierzavar következtében bekerülhetnek a liquorba. Ezért a liquor szeropozitivitása még nem bizonyítéka a Nb-nak. Az intrathecalis borrelia antitest-szintézist igazolja az Al kóros értéke vagy, ha a liquorban található antitestminta eltér a savóban találhatóétól, úgy hogy a szérum hígításával/ koncentrálásával nem érhető el a liquoréval azonos mintázat. A szérum és a liquor párhuzamos WB vizsgálatával - az intrathecalis anti-borrelia immunglobulin-termelés egy lépésben meghatározható. [18]

6. számú táblázat. A borrelia lymphocytás meningoradiculitis diagnosztikus kritériumai [18]

Meningitis és fájdalmas radiculoneuritis (Garin-Bujadoux-Bannwarth-szindróma) a fertőzés utáni 6 héten belül alakulhat ki. Gyermekkorban különösen gyakori a meningitisszel kísért arcidegbénulás, melyhez azonban csak ritkán társul neuropathia.

A meningitis jellemzően nem jár kifejezett tarkókötöttséggel, alig van objektív neurológiai eltérés. A n. facialison és a szemmozgató idegeken kívül más agyidegek nem érintettek. A liquorban emelkedett fehérje, 50-800 lymphocyta/ ul, néha, különösen a sokára diagnosztizált esetekben alacsony cukorszint található [17]. A diagnózis elengedhetetlen feltétele a központi idegrendszerben termelt borrelia antitestek kimutatása (ez az intrathecalis antitestszintézis), ami mindig meningitisszel együtt fordul csak elő. A kereskedelmi forgalomban számos kit is elérhető az intrathecalis antitestszintézis kimutatására. Egyes tesztekhez szükséges a dilúciós faktor meghatározásához a nefelometriai vizsgálatok eredménye: szérum és liquor albumin, totál IgM és totál IgG a szérumban és a liquorban.

Ajánlás 7

Chronicus Nb-ban legalább 3 hónapja fennálló encephalomyelitis vagy radiculomyelits és lymphocytás meningitis mellett követelmény a szérumban és a liquorban is az extrém pozitív, Western bottal kimutatott borrelia IgG szeropozitivitás, emellett az intrathecalis IgG antitestszintézist is igazolni kell. (B) [19] (lásd 7. számú táblázat)

7. számú táblázat. Chronicus neuroborreliosis diagnosztikus kritériumai [19]

Rendkívül ritka, krónikus meningitisszel jár. A diagnózis megállapításának elengedhetetlen feltétele a lymphocytás pleocytosis és a specifikus intrathecalis borrelia-antitesttermelés igazolása.

Ajánlás 8

Chronicus neuropathiában legalább 3 hónapja fennálló axonalis degeneratio mellett diagnosztikus kritérium a WB-tal igazolt extrém fokú IgG borrelia szeropozitivitás a szérumban. (D) (lásd 8. számú táblázat)

8. számú táblázat. Chronicus Lyme neuropathic/ diagnosztikus kritériumai (saját forrás)

Meningitis nélkül is előfordul, ilyenkor a diagnosztikus tévedés lehetősége nagy. Többnyire ACA-hoz társul.

Ajánlás 9

Lyme arthritisben láztalanul zajló, csekély fájdalommal járó aszimmetrikus nagyízületi oligoarthritis (csaknem mindig térdízületi duzzanat) mellett WB-tal igazolt extrém fokú IgG borrelia szeropozitivitás a szérumban kötelező diagnosztikus kritérium. (D) (lásd 9. számú táblázat) Nincs borrelia szeronegatív Lyme arthritis. (A) [14]

9. számú táblázat. Lyme arthritis diagnosztikus kritériumai (saját forrás)

A fertőzést követően hetekkel, többnyire hónapokkal, akár egy évvel később ízületi gyulladások keletkezhetnek. Legjellemzőbb az egyik térdízület jelentős folyadékgyülemmel járó, de csak mérsékelt fájdalommal kísért duzzanata. Könyök-, váll- és bokaduzzanat sokkal ritkább. Érdekes módon csípőízületi folyamat alig fordul elő. A hetekig tartó (oligo-) monarthritist követően spontán remisszió, majd újabb hetek múlva relapszus észlelhető. Idővel egyre rövidebbek a tünetmentes, és egyre hosszabbak a tünetes időszakok. Chronicus synovitis ritka, egy vagy néhány ízület érintettségével jár. Kivételesen kisízületi arthritis is előfordul, többnyire ACA-hoz társul. [14]

Gyermekkori Lyme betegség

A Lb gyermekkorban lényegében ugyanúgy zajlik, mint felnőttkorban. Az egyes tünetek előfordulási gyakoriságában talán van különbség [20], de sem a klinikum, sem a terápia nem különbözik lényegesen a felnőttekétől, attól eltekintve, hogy 8 éves kor alatt csak kivételesen adunk doxycyclint.

Ajánlás 10

Dúsítással vagy anélkül végzett direkt mikroszkópos vizsgálat, szövetekből történő kimutatás nem alkalmas a Lb igazolására/kizárására. Bőrbiopsziás mintából a tenyésztés és a PCR lehet szenzitív, de ritkán van rá szükség. Liquorból a tenyésztés hatékonyabb, mint a PCR. Ízületi folyadékból és szinóviabiopsziából van esély PCR-rel történő borrelia kimutatásra, de csak validált PCR teszt használata elfogadható. (D)

A szerológiai eljárások mind a mai napig nincsenek standardizálva, kiterjedt használatuk igen sok tévedést okoz. Számos, rosszul beállított, vagy éppen használhatatlan kit volt, és van forgalomban. Az egyes tesztek között meglepően nagy különbségek észlelhetők. (B) [21]

Laboratóriumi diagnózis

A rutin laboratóriumi leletekben általában nincs eltérés. A diagnózist a jellemző klinikai tünetek (pl. EM) és/vagy a kórokozóra adott immunválasz kimutatása igazolja.

Jelen tapasztalataink szerint a patikában kapható Lb önvizsgálatra gyártott gyorsteszt megbízhatósága kétséges. Számos laboratórium vállal a laikusok kezdeményezésére "fizetős" vizsgálatokat. A leletek értékelése komoly szaktudást igényel, így ezek a vizsgálati eredmények többnyire hozzáértés nélkül kerülnek felhasználásra, így a téves következtetés kockázata nagy.

Ajánlás 11

Az ELISPOT LTT (borrelia lymphocyte transformation test) egy európai vezető szakemberekből álló szerzőcsoport a tesztet használhatatlannak minősítette. (B) [20]

Az eljárás a borrelia antigénnel aktivált cytokin-termelőT-sejteket számlálja meg, elvben a T-sejtes immunitást vizsgálja. A gyakorlatban alig születik negatív lelet. Olyan esetekben is rendre pozitív az eredmény, amikor nyilvánvalóan nincs Lb-ról szó. [22]

Ajánlás 12

Az IgM-vizsgálatokban az aspecifikus reakciók kockázata nagy. Emiatt csak 3 hónapnál frissebb klinikai tünetek esetén van értelme az IgM vizsgálat elvégzésének. Évek óta fennálló ízületi gyulladás hátterében kimutatott IgM-pozitivitás IgG-emelkedés nélkül semmiképpen sem fogadható el diagnosztikusnak, reumafaktor-pozitivitás és korábbi expozíció is okozhatja. A legalább 6 hónapja fennálló Lb esetén mindig igen magas IgG-ellenanyagszint mutatható ki. (D)

Immunszerológiai diagnózis

A betegség igazolására világszerte az immunszerológia a leginkább használt eljárás. IgM és IgG típusú antitesteket vizsgálunk. Az antitestválasz általában lassan (3-6 hét alatt) fejlődik ki, és a gyógyulás után is tartósan perzisztálhat. IgM-reakció nem mindig mutatható ki még a korai formákban sem. Önmagában a pozitív IgG reakció nem jelent idült fertőzést, és nem jelent lezajlott fertőzést sem.

Ma kétféle szerológiai technikával találkozunk.

a) ELISA és ennek módosításai: leolvasása objektív, fotométerrel történik, tehát automatizált. Ennek ellenére a különféle gyártmányú tesztek eredményei eltérőek, néha egy kiten belül is megengedhetetlenül nagy szórást tapasztalunk.

b) WB: Az utóbbi két évtizedben kiterjedten alkalmazzák, elsősorban az ELISA-val kapott eredmények megerősítésére. Az eljárás lényege, hogy az egyes borreliafehérjékhez kötődő ellenanyagokat külön-külön vizsgáljuk. Az immunreakció végén színreakció keletkezik, az egyes fehérjékkel szembeni immunválaszt csíkokban (bandekben) elkülönülve látjuk. A színreakció intenzitása arányos az egyes fehérjékkel szemben termelt antitestek mennyiségével. Segítségével - a szérum és a liquor párhuzamos vizsgálatával - az intrathecalis anti-borrelia immunglobulin-termelés egy lépésben meghatározható [18]. Ugyanakkor a WB leolvasása szubjektív, gyakorlatot igényel, és csaknem lehetetlen standardizálni. Természetesen a WB is csak megfelelő beállítás esetén működik jól.

Függetlenül attól, hogy melyik eljárást alkalmazzuk, a borreliafertőzés szerológiailag akkor bizonyítható, ha az ismételten vett szérummintákban kimutatható a kórokozóval szemben termelődött antitestek diagnosztikus értékű emelkedése. Az eljárás értékelése gyakorlatot igényel.

Ajánlás 13

A borrelia WB vizsgálat utolérhetetlen előnye, hogy a kapott eredmény alapján - bizonyos korlátok között -elkülöníthető az aktív és a lezajlott (gyógyult) fertőzés (az előbbiben éles és intenzív, az utóbbiban halványabb, elmosódott bandek láthatók), sőt az infekció időtartama is - megfelelő gyakorlattal - megbecsülhető. (B) [23]

Ajánlás 14

A savópár vizsgálatot - mivel a napi ingadozás a laboratóriumokban igen kifejezett lehet, - párhuzamosan, tehát a korábban vett, fagyasztva tárolt és a frissen vett mintán párhuzamosan kell elvégezni. (C) [8,23]

Ajánlás 15

Ha nem áll rendelkezésre a szerológiához savópár, akkor a diagnózis alátámasztására egy meghatározott szint feletti antitestmennyiség kimutatása is elfogadható, de csak ritkán bizonyító erejű, a tévedés lehetősége nagy. (D)

Ajánlás 16

Az egyes borrelia alfajok (pl. B afzelii, B. garinii stb.) monoclonalis vagy rekombináns antigénjeivel összeállított WB-ok (immunoblotok) növelhetik a teszt szenzitivitását, de ezeket a leletkiadásnál tilos részletezni. (D)

Ajánlás 17

Szerológiai technikától függetlenül, hasznos lenne, ha egységesen 5 kategóriát használnának a laboratóriumok: negatív, határérték, gyengén, közepesen, erősen pozitív. (D)

Ajánlás 18

A leletközlésben nem szabad számszerű értékeket megadni, akár származtatott, akár közvetlen mérési eredményről van szó. (D)

Ajánlás 19

Nem szabad az egyes fehérjékkel szembeni immunválaszt részletezni. (D)

Ajánlás 20

A 41 kD-os (csilló) fehérjével szembeni immunválaszt annak aspecifikus jellege miatt nem szabad értékelni és tilos kiadni. A Lyme szerológiai tesztek szűrővizsgálati alkalmazása több bajt okoz, mint amennyi haszna van. (D)

Még a legjobb minőségű tesztek esetén is, amennyiben a vizsgálat próba szerencse alapon történik, a pozitív eredmény csupán 9%-ban utal valóban Lyme betegségre, a pozitív leletek 91 %-a téves. (A) [24]

Ajánlás 21

WB konfirmáció nélkül a pozitív ELISA vizsgálat eredményét nem szabad kiadnia a laboratóriumnak. (D) Alfajok szerológiai vizsgálata

A Lb-t a Borrelia burgdorferi sensu lato (széles értelemben vett Bb) okozza. Legalább 5 alfaja bizonyítottan képes emberi megbetegedést okozni. A B. afzelii, a B. garinii, a B. spielmanii, B. bavariensis és a Bb. s.s. (sensu stricto). Ezek genetikailag igen, de szerológiailag nem elkülöníthető alfajok. Ennek ellenére megjelentekolyan WB kitek, amelyekben több alfajból származó borrelia antigének is szerepelnek. A keresztreakció közel teljes. Ezt nem tudván a betegek és a kevésbé járatos orvosok a pozitív szerológiai leleteket gyakran tévesen úgy interpretálják, hogy egyszerre több Lyme baktérium okozta fertőzésről van szó. Az egyes alfajok monoclonalis vagy rekombináns antigénjeivel összeállított WB-ok (immunoblotok) növelhetik a teszt szenzitivitását, de ezeket a leletkiadásnál a félreértések elkerülése végett tilos részletezni.

Interpretálás

Ha ismert a teszt specificitása, és nincs erre vonatkozó gyári adat, akkor az egészséges kontrollokon végzett vizsgálatok alapján 100%-os specificitású immunválaszt erősen pozitív, a 98%-osat pozitív, a 95%-osat pedig gyengén pozitív jelöléssel kell kiadni. Amennyiben a vizsgálat számszerű eredményeket ad meg, a fenti kategóriákat az egészséges kontrollokon végzett vizsgálatokkal úgy is ki lehet számítani, hogy a mérési eredmény átlaga + 2SD (szórás) feleljen meg a gyengén pozitív eredménynek, az átlag + 3SD az erősen pozitívnak. Az egyes kórformákban a reakció intenzitásának nagy jelentősége van.

A szerológiai leletek értékelése

Ma már nem használnak hígítási sorokat, így nincsenek "titerek" a Lyme szerológiai vizsgálatok eredményében. Ehelyett egyetlen savóhígítást választanak, és a végbemenő immunreakció eredményeképp keletkező szín intenzitását (extinkcióját) mérik meg. Például az ELISA vizsgálatoknál ez az érték 0,01-tői 3-ig terjedhet, ami önmagában nem jelent semmit. Az érték döntően függ az egyes komponensek - az antigén, a vizsgálandó savó, az enzimmel jelölt anti-humán antitest, valamint a színreakciót adó szubsztrát - koncentrációjától, az inkubációs időktől és a hőmérséklettől, a rendszerben szereplő enzimtől, az egyes komponensek mennyiségétől és minőségétől. Csak másodlagosan függ a vizsgálati mintában szereplő antitesttől, tehát a"pozitivitás" valódi mértékétől. A rendszer egyes tényezőinek változtatásával könnyen elérhető, hogy minden savóminta "pozitív" reakciót adjon, és fordítva, lehet a rendszer teljesen érzéketlen is.

Hangsúlyozni kell, hogy a Lyme tesztek szűrővizsgálati alkalmazása nagy eséllyel téves pozitív eredményekhez vezet: még a legjobb minőségű tesztek esetén is, amennyiben a vizsgálat próba szerencse alapon történik, a pozitív eredmény csupán 9%-ban utal valóban Lyme betegségre, a pozitív leletek 91%-a téves. [24]

A WB vizsgálatokat eléggé körülményesen lehet számszerűsíteni. Érdemes külön megjelölni az extrém fokú szeropozitivitást. Ez a teljes sejtet tartalmazó WB IgG vizsgálatban legalább 10 intenzív band kimutatását jelenti. Az ilyen reakció pozitív prediktiv értéke gyakorlatilag 100%-os. Ilyen reakció várható el ACA-ban, Lyme arthritisben, progressiv borrelia encephalomyelitisben vagy már a legalább 1 éve fennálló borreliafertőzésben.

Ajánlás 22

A kétlépcsős protokoll (először szűrővizsgálatként egy túlérzékeny ELISA, majd a kétes és pozitív lelet esetén WB) egy átfogó vizsgálat szerint nem múlja felül az egyszeri szerológiai eljárást. (B) [25]

A kétlépcsős protokoll

Általánosan elfogadott, hogy az ELISA vizsgálatokat csak szűrővizsgálatként alkalmazzák, és ennek pozitív vagy kétes (határértékű eredménye) esetén WB vizsgálatot végeznek, és csak ennek pozitivitása esetén tekintik pozitívnak a leletet. Ez egyben azt is jelenti, hogy a pozitív ELISA vizsgálat eredményét nem szabad kiadnia a laboratóriumnak. Amennyiben az ELISA pozitív, de a WB negatív, a leletet negatívként kell interpretálni. Amennyiben azonban a (hamis) pozitív ELISA lelet kikerül a laboratóriumból, előbb-utóbb indokolatlan antibiotikum-kezelésekre kerül sor. A WB beállításáról a kapott ELISA eredmények alapján a vizsgálatot végző laboratórium dönt, helytelen a vizsgálatot szakorvosi kéréshez kötni. E feltétel jogszabályi rendezése indokolt.

Az Irányelv lezárásakor jelent meg a CDC (Centers for Disease Control and Prevention) állásfoglalása, miszerint a kétlépcsős protokollban a WB vizsgálatot egy második ELISÁ-val is lehet helyettesíteni. Természetesen csak megfelelően párba állított tesztek esetén lehet sikeres ez az eljárás, ami kétségtelenül olcsóbbá és gyorsabbá tenné a vizsgálatot. [26]

A szerológiai vizsgálatok alkalmazása

Ajánlás 23

Diagnosztikus célból nem szabad szerológiai vizsgálatot végezni klinikailag egyértelmű EM esetén, a kezelés megkezdését, dózisát, tartamát nem befolyásolhatja a szerológiai eredmény. Nincs szeronegatív, évek óta tartó Lb. (B) [8,19]

In vitro borrelia diagnosztika

Tekintve a téma kiemelt fontosságát, az Irányelv XI. fejezetében a 10., 11., 12. számú táblázatában kerülnek összefoglalásra a laboratóriumi vizsgálatokkal kapcsolatos ajánlások. A rutin laboratóriumi leletekben általában nincs eltérés.

Lyme szerológia

A diagnózist a jellemző klinikai tünetek (pl. EM) és/vagy a kórokozóra adott ellenanyagválasz kimutatása igazolja.

Ajánlás 24

A Lb nem diagnosztizálható kérdőívekre adott válaszok alapján. (D)

Ajánlás 25

Direkt mikroszkópos vizsgálat, szövetekből történő kimutatás, nem alkalmas a Lb igazolására/kizárására. (D)

Ajánlás 26

A borrelia limfocita transzformációs (LTT) vagy interferon felszabaduláson alapuló (IGRA, ELISPOT stb.) tesztek specificitása elfogadhatatlanul alacsony, alkalmazásuk kockázatos. (B) [22]

Ajánlás 27

Az IgG ellenanyagválasz hiánya kizárja a Lyme borreliosis késői manifesztációit (még akkor is, ha IgM ellenanyag kimutatható). (C) [8,9,13,14,23]

Ajánlás 28

Ismételt minta szerológiai vizsgálatára azokban az esetekben van szükség, amikor az első minta negatív, és korai fertőzés gyanúja áll fenn, például nem típusos EM, valamint carditis, facialis paresis, illetve akkor, ha reinfekció merül fel. Reinfekcióban a WB mintázat jelentős változását látjuk a két különböző időben levett, de párhuzamosan vizsgált mintában. Egyes antitestek eltűnnek, mások megjelennek. (D)

Ajánlás 29

Összehasonlítás céljára a korábbi fagyasztva tárolt és a friss mintát párhuzamosan, egy vizsgálati sorozaton belül kell vizsgálni. Atípusos és kezeletlen EM esetén 4 hét, inadekvát antibiotikummal kezelt esetben legalább 6 hónap várakozási időt kell tartani a mintavételek között. Kiemelt kockázatú (erdész, vadász, tájfutó, méhész, gombász stb.) szeropozitív, de jellegtelen tüneteket mutató (arthralgia, végtagzsibbadás, fejfájás, stb.) emberek összehasonlító (savópár) vizsgálatához 1 év várakozás kell a 2. vérminta vételéhez. A szeroprogresszió hiánya kizárja a fennálló fertőzést. A két mintavétel között a páciens lehetőleg ne kapjon antibiotikumot. Ha mégis muszáj, akkor a fel nem szívódó (pl. rifaximin) vagy a borreliákra hatástalan (sulfamethoxazol/trimetropin, kinolonok) vagy kevéssé hatásos készítményeket (roxythromycin, Ceftibuten, cefaclor, cefalexin) szabad rendelni. A Lb kezelésére ajánlott antibiotikumok adása meghiúsítja az összehasonlító vizsgálatok értékelhetőségét. (D)

Ajánlás 30.

Az ún. kétlépcsős protokoll szerint az ELISA tesztekben "reaktív" mintákban WB módszerrel vizsgálják a specifikus Lyme ellenanyagválasz jelenlétét. A kétlépcsős protokolltól abban az esetben lehet eltérni, ha a leletező szakorvos, klinikai mikrobiológus nyilatkozik a szerológiai eredmény klinikai relevanciájáról. (D)

Ajánlás 31

Amennyiben csak ELISA típusú teszt eredménye áll rendelkezésre, akkor csak negativitás esetén adható ki a lelet. (D)

Ajánlás 32

Negatív eredmény a vizsgálati indikációk hiányában is kiadható. (D) Ajánlás 33

Hiányos klinikai információ esetén a laboratórium az alábbi megjegyzést küldje a vizsgálatot kérőnek: "Az anamnézis hiányában a borrelia IgM és/vagy IgG vizsgálat elvégzése nem indokolt. Amennyiben postafordultával pótlólag megkapjuk a szükséges adatokat (tünetek és azok kezdete), a vizsgálatot a fagyasztva tárolt mintán elvégezzük." (D)

Ajánlás 34

Ha a WB profil alapján igazolható a Lyme fertőzés által kiváltott ellenanyagválasz, akkor a pozitív tartományon belül szemikvantitatív módon (gyengén pozitív, pozitív, erősen pozitív) kell a leletet kiadni. A többlépcsős leletezés növeli a vizsgálat specificitását, mert acrodermatitis, Lyme arthritis, chr. neuropathia, chr. borrelia encephalomyelitis, bármilyen tünettel társuló, egy éve fennálló fertőzés mindig erősen pozitív IgG reakcióval jár. A multiplex EM csaknem mindig erősen pozitív IgM reakcióval jár. (D)

Ajánlás 35

A szemikvantitatív értékelés a laboratóriumi leletezés része. Kerülendő a közvetlen vagy származtatott számszerű mérési értékek közlése, mert a különböző ELISA tesztek számszerű mérési adatai nem feleltethetők meg kvantitatíven sem ellenanyagszintnek, sem titernek és egymás között (interassay) sem hasonlíthatók össze. (D)

Ajánlás 36

A WB tesztek gyártói "score" számítással segíthetik az ellenanyagválasz intenzitásánaka megítélését. A "score" értékek tárgyilagos interpretálása a laboratórium feladata és kompetenciája, ezeket a számokat indokolatlan közölni a beküldő orvossal. Az anti-p41 (csillóantitest) nem Lyme specifikus, közlése különösen félrevezető és kerülendő. (D)

Ajánlás 37

A Lyme ellenanyagválaszt a rutin diagnosztika alapvetően sensu lato szinten képes meghatározni. A leletben egynél több Lyme borrelia fajra tilos utalni. (D)

Ajánlás 38

Bizonytalan diagnózis vagy nem egyértelmű klinikai kép esetén semmilyen kezelést sem szabad indítani. (D)

Differenciáldiagnózis

A Lb - jellegzetes tüneteinek fennállása esetén - a klinikai kép alapján kórismézhető. Ilyen jellegzetes tünet az EM, a BL, az ACA, a Bannwarth-szindróma és az egy napon túl, de három héten belül kétoldalivá váló facialis paresis. Igen sok esetben azonban a Lb nem jár jellegzetes vagy diagnosztikus értékű tünettel: ilyenek a serosus meningitis, az egyoldali facialis paresis, az arthralgia, a myalgia, a neuropathia és az arthritis. Az EM gyakorlott szakember számára általában könhyen felismerhető, annak ellenére, hogy sokféle bőrbetegség és fertőzés okoz lassan növekvő, gyűrű alakú bőrpírt. Leggyakrabban a microsporiasist (tinea cutis), a granuloma anularét, az erythema nodosumot, a Schamberg purpurát, a szúnyogcsípést, a morpheát, a contact dermatitist és a fix gyógyszerexanthemát kórismézik tévesen borreliafertőzésnek. Amennyiben a javasolt antibiotikumok valamelyikére az erythema nem javul, nagy valószínűséggel hibás volt a diagnózis. Az EM-t gyakran véleményezik allergiás vagy gombás folyamatnak, pókcsípés következményének, a homogén, nagy kiterjedésű formáját pedig erysipelasnak.

A bizonytalan esetekben 3-7 nap várakozás megoldást jelent. Fontosabb a biztos diagnózis, mint a gyors. Bizonytalan diagnózis esetén semmilyen kezelést sem szabad indítani.

Meningitisszel kísért, különösen az egy napon túl, de 3 héten belül kétoldalivá váló facialis paresis esetén a Lb diagnózisa biztosra vehető, a szerológiai eredmény bevárása előtt is meg kell kezdeni a kezelést. Perifériás facialis paresis esetén a meningitis legkisebb gyanújakor már indokolt a gerinccsapolás elvégzése, mert a meningitis kimutatása a borreliafertőzést csaknem teljes bizonyossággal igazolja. A recidiváló facialis paresis viszont sohasem borreliafertőzés következménye. Neuropathia igen sok betegségben fordul elő. A hullámzó lefolyás, és a vándorló, aszimmetrikus lokalizáció Lb mellett szól. Az ENG-n látható axondegeneratio a borrelia-fertőzés mellett, a myelinkárosodás ellene szól. Amennyiben intrathecalis borrelia-antitesttermelés kimutatható, a Nb igazolt.

Lyme arthritis csak a szerológiai vizsgálatok alapján kórismézhető. Lyme arthritisben mindig extrém pozitív antiborrelia-lgG-szintet mérünk. IgM-vizsgálatnak értelme ebben a kórformában nincsen. Gyorsult süllyedéssel, emelkedett CRP-vel járó, lázzal induló, szimmetrikus polyarthritis sohasem borreliafertőzés következménye.

Ha a kullancscsípés a hajas fejbőrön van, occipitalis vagy nyaki nyirokcsomó-duzzanatok keletkezhetnek. Amennyiben nem alakul ki a rickettsia-fertőzésekre jellemző eschar felmerülhet Lb is, ami - occipitalis kullancscsípés esetén - képes hasonló nyirokcsomó - duzzanatokat okozni. Ilyen esetben mindkét kórokozó irányában - négy hét intervallummal vett két vérmintán párhuzamosan - végezhetünk savópár szerológiai vizsgálatot. Valamelyik kórokozóval szemben kimutatott szeroprogresszió eldönti a diagnózist és a teendőket.

Post-Lyme szindróma

A Lb korrekt kezelése ellenére, a betegek 5-10%-a panaszos marad. Ízületi és izomfájdalmak, fáradékonyság, memóriazavar, a kognitív képességek csökkenése, végtagzsibbadás és alvászavar a leggyakoribb panaszok, melyeken az elhúzódó, kombinált antibiotikum-kezelés sem segít [28].

Egyéb kórképek

Szinte nincs olyan tünet, amit ne hoztak volna összefüggésbe borreliafertőzéssel. Hypacusis, Alzheimer-kór, amyotrophiás lateralsclerosis, sclerosis multiplex, epilepsia, opticus neuritis, trigeminus neuralgia, hepatitis, B-sejtes lymphoma, pseudotumor cerebri, különböző psychosisok, keratitis, uveitis több közleményben szerepel. Egyes bőrbetegségek, mint pl. a morphea, a lichen sclerosus et atrophicus, az anetoderma, a hemiatrophia faciei vagy a Shulman-szindróma is sokak szerint borreliafertőzés következménye lehet. Ezek a vélemények azonban tévedéseken alapulnak. Borrelia eredetű uveitis a leírások szerint lovakban gyakori, de emberben nem, vagy csak kivételesen ritkán fordul elő. Conjunctivitist is csak akkor látunk, ha az EM a szem körül alakul ki.

Ajánlás 39

A kezelésre használható antibiotikumok: amoxicillin, Cefuroxim, doxycyclin és ceftriaxon, a fentiekre adott allergiás reakció esetén azithromycin. Semmilyen más kezelésnek nincs helye. A táblázatban megadott adagok másfélszeresét adjuk 90 kg testsúly felett, és kétszeresét 120 kg felett. (D)

Terápia

Az EM típusos tünetét mutató betegeket minden további vizsgálat (beleértve a szerológiát) bevárása nélkül kezelni kell. Amennyiben a klinikai kép nem egyértelmű, nem szabad antibiotikum-kezelést kezdeni. Az indokolatlanul adott antibiotikum komoly károkat okozhat. A kezelésre használható antibiotikumokat (mindössze 4+1 molekuláról van szó) az alábbi táblázatban közöljük. Semmilyen más kezelésnek nincs helye.

13. számú táblázat A Lyme borreliosis egyes formáiban javasolt antibiotikumok [2 és saját forrás]

90 kg testtömeg felett a fenti adagok másfélszeresét, 120 kg felett pedig a kétszeresét adjuk. Az amoxicillin gyorsan hat, ára kedvező, alig van mellékhatása, a kezelés alatt nincsenek étrendi megszorítások, az egyéb gyógyszerekkel nem ad interakciót, farmakokinetikája kedvező, a kezelés tartamában csaknem teljes az egyetértés. Az USA-ban 3x500 mg-ot, sokan Európában 3x1000 mg-ot rendelnek 20 napon át. Az esetek 2%-ában a kezelés 8. napján morbilliform kiütést okoz. Ez ugyan sohasem jár súlyos klinikai következményekkel, de mivel allergiás reakció, a kezelést nem szabad folytatni. Gyors metabolizmusa miatt 8 óránként kell szedni. Az amoxicillin napi kétszeri adagolásával nem lehet tartósan magas baktericid szinteket elérni, emiatt a napi háromszori adagolás a helyes. Az EM kezelésére ajánlható egyéb készítmények hatékonyságában nincs túl nagy különbség. Kivételt képez az azithromycin, ez kevésbé hatékony [29].

A nemzetközi ajánlásokban vezető helyen szerepel a doxycyclin. A kezelés időtartamát illetően nincs egységes álláspont, sokak szerint 10-14 napos kezelés is elegendő [14,30]. Fényérzékenyítő hatása miatt nyáron szedni nagyon kellemetlen. A doxycyclin bakteriosztatikus antibiotikum, lassabban hat, mint az amoxicillin. Adható még Cefuroxim is, azonban ez viszonylag drága, a szirup változatát a gyermekek egy része nem fogadja el.

A clarithromycin hatékonyságáról nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. A minocyclin hazánkban nincs törzskönyvezve, nincs előnye a doxycyclinnel szemben.

A Lb-ban adható készítmények közül a központi idegrendszerbe legjobban a ceftriaxon jut be.

A neuroborreliosis doxycyclin kezelésére vonatkozó vizsgálatok jelenleg nem érikel a megfelelő evidencia szintet (cit in: 34), ezért doxycyclin ebben az esetben csak penicillin- vagy cefalosporin-allergia esetén javasolt.

Nb-ban doxycyclin csak extrém nagy adagban (2x200 mg/die) biztonságos, ezért Nb-bancsakpenicillin-éscefalosporin-allergia esetén indokolt adni. Még ebben az emelt adagban sem minden esetben éri el a gerincfolyadékban a B. burgdorferi s.l. MBC-ját [31, 32]. Állatkísérletben a gerincfolyadékban a szérumszint kevesebb mint 30-ad része érhető el doxycyclin alkalmazása esetén [33].

Korábban jelentek meg ajánlások, melyek szerint a 2x100 mg doxycyclin is elegendő Nb-ban [34, 35]. Jelen irányelv fejlesztői azonban a hivatkozott tanulmányok minőségét és a rendelkezésre álló farmakokinetikai adatokat szem előtt tartva a fenti ajánlás adaptálásának lehetőségét elvetették. Egybehangzó szakértői véleményük szerint Nb-ban doxycyclin adása csak abban az esetben javasolható, ha valamennyi egyéb terápiás lehetőség ellenjavallat. Ebben az esetben magasabb napi dózis alkalmazására van szükség (D).

Cefotaxim nagy adagú vénás penicillin is alkalmas a Nb kezelésére, azonban a napi 3-4-szeri adagolás, a borreliáknak a ceftriaxonhoz képest sok esetben jóval magasabb MBC értéke miatt nincs előnye a ceftriaxonnal szemben.

Orális penicillinek és cephalosporinok adása központi idegrendszeri érintettség esetén értelmetlen. Lyme arthritisben 2x100 mg doxycyclin vagy 1x2 g ceftriaxon választható. Kombinált antibiotikum-kezelés előnyét alátámasztó vizsgálatról szóló megbízható klinikai tanulmány még nem jelent meg. A fluorokinolonok a Lb-ban hatástalanok.

Alapszabály, hogy baktericid és bakteriosztatikus készítmény (pl. ceftriaxon és doxycyclin) kombinációja hatástalanná teheti a kezelést. A kombinált kezelések feleslegesen sok mellékhatással, indokolatlanul nagy anyagi ráfordítással és gyengébb gyógyulási eredményekkel járnak [14].

Alternáló (szünnapokat beiktató) kezelés és antimaláriás szerek adása kifejezetten ellenjavallt.

Probiotikumok adása értelmetlen. A lactobacillusok és a bifidobacteriumok a Borrelia burgdorferinél jóval érzékenyebbek az itt javasolt antibiotikumokra, emiatt párhuzamos kezelés esetén azonnal el is pusztulnak. A fent megadott antibiotikum-kúrák valamelyikére egyáltalán nem reagáló folt nem lehet EM.

A Herxheimer-reakció Lb-ban szinte mindig enyhe tünetekkel jár. Az amoxicillin- és a ceftriaxonkezelés 2-4. napján, illetve a doxycyclin-kezelés 7. napján szokott kezdődni. Az addig meglévő panaszok felerősödhetnek, esetleg újabb tünetek is megjelenhetnek, hőemelkedés, súlyos fáradékonyság léphet fel. Átmenetileg az EM élénkebbé válhat, növekedhet, esetleg szóródhat. Az általános tünetek napokig tarthatnak, a legkésőbb a kezelés végéig meg szoktak szűnni.

Az EM lokális szteroidkezelése jelentősen megnöveli a bőrbiopsziás mintából a borreliatenyésztés sikerét, jelentősen lerövidíti a tenyészidőt. Ennek alapján valószínű, hogy a szteroidkezelés in vivo is segíti a fertőzés generalizálódását. Térdízületi arthritis esetén a reumatológusok gyakorta alkalmaznak intraarticularisan szteroidot. Ez csaknem gyógyíthatatlanná teszi a Lyme arthritist. Ezt a megfigyelést állatkísérletek is alátámasztják [36]. Klinikai adatok arra utalnak, hogy a kezeletlenül hagyott anyai Lb növeli a magzati szövődmények kockázatát: a terhesség korai szakában a kezeletlenül hagyott fertőzés abortuszt, az utolsó trimesterben koraszülést okozhat [37]. A parenteralis ceftriaxonkezelés esetén magzatkárosodással nem kell számolni [37]. Az első trimeszterben adott amoxicillin növeli az ajak- és szájpadhasadékok kockázatát [38]. Bár az amoxicillin kiválasztódik az anyatejbe, nem okoz kárt a szoptatott csecsemőnek.

Ajánlás 40

EM-ban az elsőnek választandó antibiotikum az amoxicillin. (D)

Ajánlás 41

A clavulánsavval kombinált amoxicillin készítmények adása Lb-ban indokolatlan és káros. (D)

Ajánlás 42

Az azithromycin a Lb-ban kevésbé hatékony, csak a másik 4 ajánlott készítményre adott allergiás reakció esetén javasolt. (A) [29]

Ajánlás 43

A fenoximetilpenicillin felezési ideje rövidebb, felszívódása, biológiai hasznosulása rosszabb, mint az amoxicilliné. Használatának csak súlyos veseelégtelenségben van létjogosultsága. (D)

Ajánlás 44

Az erythromycin és a roxythromycin alkalmatlan a Lb gyógyítására. (D)

Ajánlás 45

Nb-ban a doxycyclin csak emelt adagban (2x200 mg/die) jut be a központi idegrendszerbe, és akkor sem minden esetben éri el a gerincfolyadékban a B. burgdorferi s.l. MBC-ját. Emiatt csak cephalosporin-allergia esetén jön szóba az adása. (A) [31,32]

Ajánlás 46

A ceftriaxon minden esetben jóval meghaladja a gerincfolyadékban a Lyme spirochaeta MIC és MBC értékeit. (A) [39,40]

Ajánlás 47

Orális penicillinek és orális cephalosporinok adása központi idegrendszeri érintettség esetén értelmetlen. (D)

Ajánlás 48

Gravidák kezelésére ceftriaxon javasolt. Cephalosporin allergia esetén azithromycin adható. (A) [38]

Ajánlás 49

In vitro körülmények között a fluorokinolon és a doxycyclin, illetve a fluorokinolon és a ceftriaxon együttadása kifejezetten javítja a borreliák túlélési esélyeit. Semmilyen antibiotikum kombináció sem indokolt a Lb kezelésére. (A) [42]

Ajánlás 50

Metronidazol, tinidazol nem alkalmas a Lb kezelésére sem önmagában, sem kombinációban. (A) [14]

Ajánlás 51

A lymecyclint félrevezető elnevezése ellenére még nem vizsgálták a Lb kezelésében, így nem javasolt a Lb gyógyítására. (D)

Ajánlás 52

Semmilyen helyi antibiotikum- dezinfíciens-, szteroid- vagy antihisztamin-kezelésnek nincs helye, sőt ezek kimondottan károsak, mert módosíthatják a klinikai képet, és ezzel rontják a kezelés sikerének megítélhetőségét. (D)

Ajánlás 53

Rosszul beállított diabeteses vagy egyéb immunszupprimált betegek és alkoholisták, valamint gravidák és idősek kezelése specialista feladata. Ezekben az esetekben baktericid hatású antibiotikumokat (nem doxycylint) kell választani. (D)

Ajánlás 54

Nincs a connatalis syphilis Hutchinson triászához hasonló veleszületett borreliosis szindróma. (A) [37]

Ajánlás 55

Borreliafertőzött gravidák parenteralis ceftriaxon-kezelése esetén magzatkárosodással nem kell számolni. (A) [37]

Ajánlás 56

Borreliafertőzött kismamáknak interruptiót javasolni súlyos szakmai hiba. (A) [37]

Ajánlás 57

A páciensből eltávolított kullancsok borreliagenom vizsgálata ellenjavallt, pozitív eredménye esetén sem indokolt antibiotikum kezelés. (C) [22]

Profilaxis

A korábban az USA-ban törzskönyvezett védőoltást kivonták a forgalomból. A rendelkezésre álló adatok alapján a közeljövőben nem várható Lb elleni humán vakcina bevezetése. A kullancscsípést követő profilaktikus antibiotikum-kezelésnek a legtöbb tanulmány szerint nagyobb a kockázata, mint a várható haszna. Elméleti veszélye egyértelmű: a kis adagban, rövid ideig adott antibiotikum nem képes a kórokozó elpusztítására, viszont a tünetek elkenésével a diagnózist megnehezítheti [20].

Ellátási folyamat algoritmusa (ábrák):

Ellátási algoritmus

A betegek első alkalommal általában a családorvossal találkoznak, első szinten az EM korai felismerése és kezelése a családorvosok kompetenciája.

A második szint a klinikai manifesztációknak megfelelő szakellátás - legalább M2 szintű mikrobiológiai laboratóriumi háttérrel -, ahová a beteget nem sürgősségi ellátás esetén a családorvos utalhatja.

Harmadik szinten történik a speciális ellátást/kivizsgálást/differenciáldiagnózist igénylő, betegek ellátása egyetemi klinikai centrumban vagy Lyme-kór ellátására szakosodott centrumokban, ahol a szükséges, M2-M3 szintű mikrobiológiai laboratóriumi háttér hozzáférhető és infektológiai konzíliumra is lehetőség van.

Diagnosztikus algoritmus

EM esetében laboratóriumi vizsgálat nem szükséges.

Egyéb, klinikailag releváns manifesztációkesetén konfirmált szerológiai vizsgálat, neuroborreliosis esetén intrathecalis ellenanyag-szintézis igazolása kötelező.

Terápiás algoritmus

Az Irányelvben rögzített antibiotikumok és indikációk alkalmazása. Ezen belül terhesek és igazolt Nb esetek parenterális ceftriaxon-kezelése szükséges.

VI. JAVASLAT AZ AJÁNLÁSOK ALKALMAZÁSÁHOZ

1. Az alkalmazás feltételei a hazai gyakorlatban

1.1. Ellátók kompetenciája (pl. licence, akkreditáció stb.), kapacitása

Klinikai ellátás:

EM diagnózisának felállítása és kezelése családorvos, bőrgyógyász feladata. Amennyiben bizonytalanok a diagnózisban, infektológus bevonása kötelező.

Egyéb manifesztációk ellátása az irányelv alapján a megfelelő szakellátó (infektológus, bőrgyógyász, neurológus, reumatológus, kardiológus) kompetenciája.

Klinikai mikrobiológiai diagnosztikai vizsgálatok:

EM-t kivéve kötelező. Egyéb klinikai formák (ízületi, kardiális, késői neuroborreliosis, késői bőrmanifesztáció) diagnosztikus vizsgálata bármely, ezen szerológiai vizsgálatra felkészült M2-M3 szintű klinikai mikrobiológiai laboratóriumban elvégezhető.

1.2. Speciális tárgyi feltételek, szervezési kérdések (gátló és elősegítő tényezők, és azok megoldása)

Speciális tárgyi feltételeket az ellátás nem igényel. Feltétel az ellátás helyén az adott szakterületellátási szintjének megfelelő szakmai minimumfeltételek teljesülése. Mivel a Lb leggyakoribb manifesztációja az EM (a betegek akár 95%-a is ezzel a tünettel jelentkezik), így a legtöbb eset a bőrgyógyászokhoz kerül. Elengedhetetlen lenne a bőrgyógyászok ez irányú továbbképzése, hiszen képzésükből hiányzik az antibiotikumok használatáról és a Lb szerodiagnosztikájáról szóló megfelelő szintű oktatás.

A mikrobiológiai laboratóriumi vizsgálatok különös szempontjai: A diagnózist alátámasztó konfirmáló WB vizsgálatok indikálására az érvényes Járóbeteg Szabálykönyv 9/2012. (II. 28.) NEFMI rendelet szerint csak szakellátás jogosult. Ez azt a paradox helyzetet idézi elő, hogy a családorvos a bőrgyógyászhoz küldi az akár neurológiai vagy reumatológiai tünetekkel rendelkező beteget, hogy mód legyen a konfirmáló WB vizsgálat elvégzésére. Nyilvánvaló, hogy a bőrgyógyász kompetenciáját meghaladja ezen betegek diagnosztikája, terápiája, gondozása. Az egyedüli megoldás az lenne, ha csak olyan laboratórium végezhetne borrelia szerológiát, amelyik képes WB vizsgálatok végzésére is, és a laboratórium saját hatáskörben dönthetne a konfirmáló WB vizsgálat végzéséről, és azt a biztosító meg is térítené a számára. Ezzel elkerülhető lenne, hogy az előírásszerűen álpozitív ELISA eredmények, (hiszen ezek csak szűrővizsgálati funkcióval bírnak), kikerüljenek a laboratóriumból, és ezek alapján indokolatlan kezelések induljanak. Csak a negatív ELISA leleteket szabad kiadnia a laboratóriumnak, a pozitív eredményeket csak a WB konfirmáció alapján szabad közölni a beteggel és a kezelőorvossal.

1.3. Az ellátottak egészségügyi tájékozottsága, szociális és kulturális körülményei, egyéni elvárásai

A Lb a média kedvenc témája. A médiának és az internetnek komoly szerepe van a hamis információk terjesztésében. Jórészt ennek köszönhető az ellátottak részéről felmerülő fokozott, sokszor indokolatlan igény a vizsgálatok elvégzésére. A különböző netes forrásokból tájékozódó betegek gyakran erős nyomást gyakorolnak a kezelőorvosra, ragaszkodva a laboratóriumi vizsgálatok elvégzéséhez. Az irányelv olyan hivatkozási alapot nyújthat a számukra, mely segítségül szolgál a felesleges kérések visszautasításához.

1.4. Egyéb feltételek

Nincs

2. Alkalmazást segítő dokumentumok listája

2.1. Betegtájékoztató, oktatási anyagok

a) Mit tegyünk, mit ne tegyünk kullancscsípés esetén? (www.kullancs.hu)

b) A Lyme-kór diagnózisáról és kezeléséről (előadás az ELTE biológus hallgatóinak). (www.kullancs.hu)

c) A Lyme-kór és a krónikus Lyme-kór. Orvostovábbképző Szemle, 2017;24(7-8):47-53. (www.kullancs.hu)

d) Tájékoztató film a kullancsokról és az általuk terjesztett betegségekről. (www.kullancs.hu)

Egyéb hozzáférhető oktatási anyagok:

a) Kérdezz-felelek a kullancsokról http://www.oek.hu/oek.web?nid=927&pid=1

b) Kullancs lakossági tájékoztató (EPINFO 2009) http://www.oek.hu/oekfile.pl?fid=3047

c) Az Országos Epidemiológiai Központ 2. Módszertani levele a kullancsok elleni védekezésről http://www.oek.hu/oekfile.pl?fid=3052

2.2. Tevékenységsorozat elvégzésekor használt ellenőrző kérdőívek, adatlapok

Nincsenek.

2.3. Táblázatok

1. számú táblázat. Az erythema migrans diagnosztikus kritériumai

2. számú táblázat. Borrelia lymphocytoma diagnosztikus kritériumok

3. számú táblázat. Az acrodermatitis chronica atrophicans diagnosztikus kritériumai

4. számú táblázat. A Lyme carditis diagnosztikus kritériumai

5. számú táblázat. A Lyme betegségben kialakult perifériás facialis paresis diagnosztikus kritériumai

6. számú táblázat. A borrelia lymphocytás meningoradiculitis diagnosztikus kritériumai

7. számú táblázat. A chronicus neuroborreliosis diagnosztikus kritériumai

8. számú táblázat. A chronicus Lyme neuropathia diagnosztikus kritériumai

9. számú táblázat. A Lyme arthritis diagnosztikus kritériumai

10. számú táblázat. A Lyme-diagnosztikai laboratóriumi vizsgálatok indikációi és mikrobiológiai hátterük

11. számú táblázat. A Lyme-diagnosztikai laboratóriumi vizsgálatok alkalmazási területei és mikrobiológiai hátterük

12. számú táblázat. A Lyme-diagnosztikai laboratóriumi vizsgálatok eredményközlési szabályai

13. számú táblázat. A Lyme borreliosis egyes formáiban javasolt antibiotikumok

2.4. Algoritmusok

Nincs.

3. A gyakorlati alkalmazás mutatói, audit kritériumok

A Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő adatbázisában Lb (A6920) diagnózissal rendelkezők (fekvő- és járóbetegellátásban, ill. gyógyszerrendeléskor ilyen kóddal rendelkezők) száma. A fenti kódon egy betegre jutó antibiotikumok fajtája, dózisa, a felírt készítmények és kezelések száma jól mutatja, hogy az ellátás követi-e az Irányelvben lefektetett szabályokat.

Az egyes laboratóriumok által végzett borrelia szerológiák száma és fajtája, azok pozitivitási aránya, az egy páciensre eső vizsgálatok száma, gyakorisága ugyancsak kiváló mutatója lehetne az ellátás és a vizsgálatok minőségének.

Az OSZIR járványügyi rendszerébe Lyme-kór diagnózissal bejelentett esetek száma.

Javasolt évente a fenti adatok statisztikai feldolgozása.

A szakmai irányelv betartásának gyakorlati monitorozása szükséges a releváns szakmákat képviselő szakfelügyelő főorvosok közreműködésével [16/2019. (VII. 30.) EMMI rendelet az egészségügyi szolgáltatók szakfelügyeletéről].

VIII. IRÁNYELV FELÜLVIZSGÁLATÁNAK TERVE

Az irányelv felülvizsgálata három év múlva tervezett. Ekkor át kell tekinteni az eddig összegyűlt irodalmi adatokat, különös tekintettel a Lb diagnózisára és kezelésére vonatkozó bizonyítékokra. A felülvizsgálat folyamata, az érvényesség lejárta előtt fél évvel kezdődik el. Az Infektológia Tagozat tagozatvezetője kijelöli a tartalomfejlesztő felelőst, aki meghatározza a fejlesztő munkacsoport tagjait, illetve befogadja a társtagozatok által delegált szakértőket. Az aktuális irányelv kidolgozásában résztvevő, fejlesztő csoporttagok folyamatosan követik a szakirodalomban megjelenő, illetve a hazai ellátó környezetben bekövetkező változásokat. A tudományos bizonyítékokban, valamint az ellátó környezetben bekövetkező jelentős változás esetén a fejlesztő munkacsoport konszenzus alapján dönt a hivatalos változtatás kezdeményezéséről és annak mértékéről.

A felülvizsgálat során elemezni kell a betegforgalomban, diagnosztikus és terápiás gyakorlatban mutatkozó változásokat vagy azok hiányát. Az Irányelv fejlesztői részére biztosítani kell a releváns statisztikai adatokat. Ez azért fontos, mert a Lb diagnosztikájában, terápiájában drámai változás nem várható, azonban a gyakorlat olyan mértékben tér el az elvárásoktól, hogy az elemzésekből levonható következtetések megszabják egy újabb irányelv hangsúlyait.

IX. IRODALOM

1. Magnarelli LA, Anderson JF. Ticks and biting insects infected with the etiologic agent of Lyme disease, Borrelia burgdorferi. J Clin Microbiol 1988;26(8):1482-6.

2. Lakos A, Nagy Gy, Jankovics I, Csík M. A Borrelia burgdorferi (Lyme spirochaeta) első hazai izolálása kullancsokból. Orv Hetil 1991;132(3):129-34.

3. Hornok S, Meli ML, Gönczi E, Halász E, Takács N, Farkas R. Occurrence of ticks and prevalence of Anaplasma phagocytophilum and Borrelia burgdorferi s.l. in three types of urban biotopes: forests, parks and cemeteries. Ticks Tick Borne Dis 2014;5(6):785-9.

4. ÁNTSZ: Éves jelentések. https://www.antsz.hu/felso_menu/temaink/jarvany/Fertozo_betegsegek/Fertozo_evesjelentesk, letöltve 2018. dec. 21.

5. EMMI Kórházhigiénés és Járványügyi Felügyeleti Főosztály (data on file)

6. Lakos A, Igari Z, Solymosi N. Recent lesson from a clinical and seroepidemiological survey: low positive predictive value of Borrelia burgdorferi antibody testing in a high risk population. Adv Med Sci 2012;57(2):356-63.

7. Lakos A. Kullancs által terjesztett fertőzések. MTA doktora pályázat, 2012,10-11. és 106. old. (letölthető: www.kullancs.hu/orvosoknak)

8. Stanek G, Wormser GP, Gray J, Strie F. Lyme borreliosis. Lancet 2012;379(9814):461-73.

9. Stanek G, Strle F. Lyme borreliosis - from tick bite to diagnosis and treatment. FEMS Microbiol Rev 2018;42(3):233-58.

10. Sood SK. Effective retrieval of Lyme disease information on the Web. Clin Infect Dis 2002;35(4):451-64.

11. A Fővárosi Szent László Kórház módszertani levele. A Lyme borreliosis. Orv Hetil. 1991; 132(44):2441-4.

12. Lakos A. A Lyme-betegség (Lb) diagnózisa és kezelése. Háziorvos Továbbképző Szemle 1999;4(3):21-4.

13. Brouqui P, Bacellar F, Baranton G, Birtles RJ, Bjoersdorff A, Blanco JR, et al. Guidelines for the diagnosis of tick-borne bacterial diseases in Europe. Clin Microbiol Infect 2004;10(12):1108-32.

14. Wormser GP, Dattwyler RJ, Shapiro ED, Halperin JJ, Steere AC, Klempner MS, et al. The clinical assessment, treatment, and prevention of Lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2006;43(9):1089-134.

15. Lakos A. Az erythema migrans (EM) klinikai formái, differenciál-diagnosztikája, kezelése. Gyermekorvosi Figyelő 1999;1(1):80-4.

16. Muehlenbachs A, Bollweg BC, Schulz TJ, Forrester JD, DeLeon Carnes M, Molins C, et al. Cardiac Tropism of Borrelia burgdorferi: An Autopsy Study of Sudden Cardiac Death Associated with Lyme Carditis. Am J Pathol 2016;186(5):1195-205.

17. Lakos A. Cerebrospinal findings in Lyme meningitis. J Infection 1992;25(2):1-12.

18. Lakos A, Ferenczi E, Komoly S, Granström M. Different B-cell populations are responsible for the peripheral and intrathecal antibody production in neuroborreliosis. Int Immunol 2005;17(12):1631-7.

19. Koedel U, Fingerle V, Pfister HW. Lyme neuroborreliosis - epidemiology, diagnosis and management. Nat Rev Neurol 2015;11(8):446-56.

20. Huppertz Hl, Bartmann P, Heininger U, Fingerle V, Kinet M, Klein R, et al. Rational diagnostic strategies for Lyme borreliosis in children and adolescents: recommendations by the Committee for Infectious Diseases and Vaccinations of the German Academy for Pediatrics and Adolescent Health. Eur J Pediatr 2012;171 (11):1619-24.

21. Busson L, Reynders M, Van den Wijngaert S, Dahma H, Decolvenaer M, Vasseur L, et al. Evaluation of commercial screening tests and blot assays for the diagnosis of Lyme borreliosis. Diagn Microbiol Infect Dis 2012;73(3):246-51.

22. Dessau RB, Fingerle V, Gray J, Hunfeld KP, Jaulhac B, Kahl 0, et al. The lymphocyte transformation test for the diagnosis of Lyme borreliosis has currently not been shown to be clinically useful. Clin Microbiol Infect 2014;20(10):O786-7.

23. Lakos A, Igari E. Advancement in Borrelia burgdorferi antibody testing: Comparative immunoblot assay (COMPASS) in Lyme disease (Ed: Karami A.) Intech Europe, Rijeka, 2012,55-79.

24. Lakos A, Reiczigel J, Solymosi N. The positive predictive value of Borrelia burgdorferi serology in the light of symptoms of patients sent to an outpatient service for tick-borne diseases. Inflamm Res 2010;59(11):959-64.

25. Leeflang MM, Ang CW, Berkhout J, Bijlmer HA, Van Bortel W, Brandenburg AH, et al. The diagnostic accuracy of serological tests for Lyme borreliosis in Europe: a systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis 2016;16:140.

26. Mead P, Petersen J, Hinckley A. Updated CDC recommendation for serologic diagnosis of Lyme disease. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2019;68(32):703.

27. Lakos A:Tick-borne lymphadenopathy (TIBOLA). Wien Klin Wochenshr 2002;114(13-14):648-54.

28. Berende A, ter Hofstede HJ, Vos FJ, van Middendorp H, Vogelaar ML, Tromp M. Randomized trial of longer-term therapy for symptoms attributed to Lyme disease. N Engl J Med. 2016;374(13):1209-20.

29. Luft BJ, Dattwyler RJ, Johnson RC, Luger SW, Bpsler EM, Rahn DW, et al. Azithromycin compared with amoxicillin in the treatment of erythema migrans. A double-blind, randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1996;124(9):785-91.

30. Kowalski TJ, Tata S, Berth W, Mathiason MA, Agger WA. Antibiotic treatment duration and long-term outcomes of patients with early lyme disease from a lyme disease-hyperendemic area. Clin Infect Dis 2010;50(4):512-20.

31. Karlsson M, Hammers S, Nilsson-Ehle I, Malmborg AS, Wretlind B. Concentrations of doxycycline and penicillin G in sera and cerebrospinal fluid of patients treated for neuroborreliosis. Antimicrob Agents Chemother 1996;40(5):1104-7.

32. Baradaran-Dilmaghani R, Stanek G. In vitro susceptibility of thirty Borrelia strains from various sources against eight antimicrobial chemotherapies. Infection 1996;24(1):60-3.

33. Kleibeuker W, Zhou X, Centlivre M, Legrand N, Page M, Almond N, et al. A sensitive cell-based assay to measure the doxycycline concentration in biological samples. Hum Gene Ther 2009;20(5):524-30.

34. Mygland A, Ljøstad U, Fingerle V, Rupprecht T, Schmutzhard E, Steiner I. European Federation of Neurological Societies. EFNS guidelines on the diagnosis and management of European Lyme neuroborreliosis. Eur J Neurol 2010;17(1):8-16.

35. Halperin JJ, Shapiro ED, Logigian E, Belman AL, Dotevall L, Wormser GP, et al. Practice parameter: treatment of nervous system Lyme disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2007;69(1 ):91-102.

36. Straubinger RK, Straubinger AF, Summers BA, Jacobson RH. Status of Borrelia burgdorferi infection after antibiotic treatment and the effects of corticosteroids: An experimental study. J Infect Dis 2000;181 (3):1069-81.

37. Lakos A, Solymosi N. Maternal Lyme borreliosis and pregnancy outcome. Int J Infect Dis 2010;14(6):494-8.

38. Puhó EH, Szunyogh M, Métneki J, Czeizel AE. Drug treatment during pregnancy and isolated orofacial clefts in Hungary. Cleft Palate Craniofac J 2007;44(2):194-202.

39. Cadoz M, Denis F, Guerma T, Prince-David M, Diop Mar I. Bacteriological, pharmacological and clinical comparison between amoxycillin and ceftriaxone in the treatment of 300 purulent meningitis. Pathol Biol (Paris) 1982;30(6):522-5.

40. Millner MM, Thalhammer GH, Dittrich P, Spork KD, Brunner M, Georgopoulos A. Beta-Iactam antibiotics in the treatment of neuroborreliosis in children: preliminary results. Infection 1996;24(2): 174-7.

41. Bérard A, Sheehy O, Zhao JP, Nordeng H. Use of macrolides during pregnancy and the risk of birth defects: a population-based study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015;24(12):1241-8.

42. Lakos A, Nagy G. Antibiotikum-kombináció hatása a Lyme-kórt okozó Borrelia burgdorferi szaporodására. Orv Hetil 1999;140(27):1529-32.

X. FEJLESZTÉS MÓDSZERE

1. Fejlesztőcsoport megalakulása, a fejlesztési folyamat és a feladatok dokumentálásának módja

A Szakmai Kollégium - Infektológia Tagozatának tagozatvezetője felkérte a vezető infektológiai és mikrobiológiai szakembereket (18 orvost és mikrobiológust), hogy kezdjék meg az irányelvfejlesztést. A fejlesztőcsoport a megalakulást követően meghatározta az egyes elvégzendő feladatokat. Az irányelv kialakítása a tagok egyéni munkáján, és többszöri konzultáción keresztül valósult meg. Az irányelvfejlesztés mozzanatait az Infektológiai Tagozat tagjai közül a tagozatvezetővel és a tagozat egyik tagjával folyamatosan egyeztettük. Az alakuló ülést követően ismertetésre kerültek a Lyme borreliosis diagnosztikájával és terápiájával kapcsolatos (az előző Útmutató megjelenése óta összegyűlt) megoldandó kérdések. Két alkalommal ülésezett a Szakmai Tanács, majd a Mikrobiológiai Munkacsoport. Számos alkalommal elektronikus véleménycsere, konzultáció történt az ülések közötti időszakban. A Mikrobiológiai Munkacsoport tagjai rendszeresen egyeztettek az irányelvfejlesztés kezdeményezőjével.

2. Irodalomkeresés, szelekció

Az irányelv a témában meghatározó jelentőségű nemzetközi (WHO, ECDC) és más külföldi szervezet (CDC) 2018-ban érvényben lévő ajánlásait és a hazai rendelkezéseket vette figyelembe. Az irányelv felülvizsgálatának ugyancsak meghatározó eleme volt a szisztematikus szakirodalom-keresés, szelekció és elemzés, különös tekintettel a 2015 óta megjelent tudományos bizonyítékokra. Az irodalomkeresés a Magyar Orvosi Bibliográfia, a PubMed és a Cochrane adatbázisban fellelhető magyar és angol nyelvű publikációk alapján történt. A keresés az alábbi kereső szavak (és ezek magyar megfelelője), valamint ezek kombinációjának segítségével valósult meg: Lyme-kór, Lyme disease, Borrelia burgdorferi, Lyme borreliosis, neuroborreliosis, chronic Lyme disease. Az irodalomkeresés 2018 októberében zárult le.

3. Felhasznált bizonyítékok erősségének, hiányosságainak leírása (kritikus értékelés, "bizonyíték vagy ajánlás mátrix"), bizonyítékok szintjének meghatározási módja

Az irányelv kialakításakor szerzőik az eddig megjelent módszertani útmutatók mellett a hazai publikált kutatási eredményeket és módszertani útmutatókat vették figyelembe (2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,13,14,15,17,18,20,23,24, 29, 34, 35, 36, 37, 39, 40). A fenti útmutatók és a hazai kutatási eredmények alapvetően egybehangzók, nincsenek közöttük ellentmondásos eredmények. A felsorolt közlemények alapján az egybehangzó információkat vettük figyelembe. Ahol attól eltértünk, a szövegezésben jelöltük. A sok egybehangzó információ alapján nincs szükség a bizonyítékok szintjének meghatározására.

4. Ajánlások kialakításának módszere

A nagyszámú egybehangzó nemzetközi útmutató és a hazai, kiemelkedően nagyszámú beteg adatainak elemzése alapján fogalmaztuk meg az ajánlásokat.

5. Véleményezés módszere

Az irányelv szakmai tartalmának összeállítását követően, a dokumentumtervezetet megküldtük valamennyi társszerzőnek és több személyes konzultációt követően hoztuk meg állásfoglalásunkat, melyet a résztvevők egybehangzóan fogadtak el. A vélemények kialakítása konszenzuson alapult.

6. Független szakértői véleményezés módszere Független szakértői véleményezés nem történt.

XI. MELLÉKLET

1. Alkalmazást segítő dokumentumok

1.1. Betegtájékoztató, oktatási anyagok

a) Lakos András dr.: Mit tegyünk, mit ne tegyünk kullancscsípés esetén? (www.kullancs.hu)

b) A Lyme-kór diagnózisáról és kezeléséről (előadás az ELTE biológus hallgatóinak). (www.kullancs.hu)

c) A Lyme-kór és a krónikus Lyme-kór. Orvostovábbképző Szemle, 2017;24(7-8):47-53. (www.kullancs.hu)

d) Tájékoztató film a kullancsokról és az általuk terjesztett betegségekről. (www.kullancs.hu)

1.2. Tevékenységsorozat elvégzésekor használt ellenőrző kérdőívek, adatlapok

Nincsenek.

1.3. Táblázatok

1. számú táblázat. Az erythema migrans diagnosztikus kritériumai (saját forrás)

2. számú táblázat. Borrelia lymphocytoma diagnosztikus kritériumok (saját forrás)

3. számú táblázat. Az acrodermatitis chronica atrophicans diagnosztikus kritériumai (saját forrás)

4. számú táblázat. A Lyme carditis diagnosztikus kritériumai (saját forrás)

5. számú táblázat. A Lyme betegség perifériás facialis paresisének diagnosztikus kritériumai (saját forrás)

6. számú táblázat. A borrelia lymphocytás meningoradiculitis diagnosztikus kritériumai [19]

7. számú táblázat Chronicus neuroborreliosis diagnosztikus kritériumai [19]

8. számú táblázat. Chronicus Lyme neuropathia diagnosztikus kritériumai (saját forrás)

9. számú táblázat. Lyme arthritis diagnosztikus kritériumai

10. számú táblázat. A Lyme diagnosztikai laboratóriumi vizsgálatok indikációi és mikrobiológiai hátterük [saját forrás]

11. számú táblázat. A Lyme diagnosztikai laboratóriumi vizsgálatok alkalmazási területei és mikrobiológiai hátterük [saját forrás].

12. számú táblázat. A Lyme diagnosztikai laboratóriumi vizsgálatok eredményközlési szabályai

13. számú táblázat A Lyme borreliosis egyes formáiban javasolt antibiotikumok [9 és saját forrás]