62/2004. (VII. 21.) ESZCSM rendelet

az emberi felhasználásra kerülő gyógyszerek törzskönyvezéséről és a forgalomba hozataluk engedélyezéséről szóló 12/2001. (IV. 12.) EüM rendelet módosításáról

Az emberi felhasználásra kerülő gyógyszerekről szóló 1998. évi XXV. törvény 24. §-a (2) bekezdésének a) és b) pontjaiban kapott felhatalmazás alapján a következőket rendelem el:

1. §[1]

2. §[2]

3. §[3]

4. §[4]

5. §[5]

6. §[6]

7. §[7]

8. §[8]

9. §[9]

10. §[10]

11. §[11]

12. §[12]

13. §[13]

14. §

(1)[14]

(2)[15]

(3) E rendelet hatálybalépésével egyidejűleg

a) az emberi felhasználásra kerülő gyógyszerek rendeléséről és kiadásáról szóló 44/2004. (IV. 28.) ESZCSM rendelet (a továbbiakban: Gyrk. rendelet) 3. §-ának (1) bekezdése helyébe a következő rendelkezés lép:

"3. § (1) Az orvos - az (5)-(7) bekezdésben, a 4. §-ban, valamint a 20. §-ban foglaltak kivételével az 1. számú mellékletben kihirdetett törzskönyvbe bejegyzett és forgalomba hozatalra engedélyezett, valamint galenusi és magisztrális gyógyszerkészítményt rendelhet."

b) a Gyrk. rendelet 3. §-a a következő (5)-(7) bekezdéssel egészül ki:

" (5) Orvos olyan gyógyszert, amelyet Magyarországon nem, de az EGT valamely tagállamában törzskönyveztek, csak akkor rendelhet, ha a rendelést megelőzően beszerzi az OGYI nyilatkozatát arról, hogy tudomása szerint:

a) a rendelni kívánt gyógyszer az EGT orvos által megjelölt tagállamában törzskönyvezve van az orvos által megjelölt indikációban, és

b) nem törölték a törzskönyvből vagy gyártási tételét nem vonták ki a forgalomból, valamint forgalmazását nem függesztették fel, továbbá

c) az orvos által rendelkezésre bocsátott adatok alapján -véleménye szerint - a Gytv. 4. §-ának z) pontjában meghatározott különös méltánylást érdemlő betegellátási érdek fennáll.

(6) Az orvos az (5) bekezdés szerinti nyilatkozat megtételét a 3-5. számú melléklet szerinti adatlapon kéri. Az OGYI az adatlap beérkezését követő 8 munkanapon belül - a gyógyszert rendelő orvosnak - nyilatkozik az (5) bekezdésben foglaltakról.

(7) Amennyiben az OGYI olyan nyilatkozatot tesz, mely szerint nem áll fenn az (5) bekezdés a)-b) pontja szerinti rendelési, illetve forgalmazási korlátozás, az orvos az OGYI nyilatkozatát - vényen történő rendelés esetén - a vényhez csatolva a betegnek átadja."

c) a Gyrk. rendelet 3., 4. és 5. számú melléklete helyébe e rendelet 3., 4. és 5. számú melléklete lép.

(4)[16]

Dr. Kökény Mihály s. k.,

egészségügyi, szociális és családügyi miniszter

1. számú melléklet a 62/2004. (VII. 21.) ESZCSM rendelethez

[1. számú melléklet a 12/2001. (IV. 12.) EüM rendelethez]

A forgalomba hozatali engedély iránti kérelem formai és tartalmi követelményei: analitikai, farmako-toxikológiai és klinikai követelmények és eljárások a gyógyszerkészítmények vizsgálatára

TARTALOMJEGYZÉK

1. Rész

1. Fejezet: Adminisztratív adatok

1.1. Tartalomjegyzék

1.2.Engedély iránti kérelem

1.3. Az alkalmazási előirat és a címkeszöveg

1.3.1. Az alkalmazási előirat

1.3.2. Címkeszöveg és az alkalmazási előirat

1.3.3. Modellek és minták

1.3.4. A tagországokban már elfogadott alkalmazási előiratok

1.4. Szakértői jelentések

1.5. A különböző típusú kérelmek különleges követelményei

1.6. A környezetre gyakorolt hatás értékelése

2. Fejezet: Összefoglalások

2.1. Átfogó tartalomjegyzék

2.2. Bevezetés

2.3. Átfogó minőségi összefoglalás

2.4. Nem-klinikai vizsgálatok (toxikológia és hatástani)

2.5. Klinikai vizsgálatok

2.6. Nem-klinikai összefoglalás

2.7. Klinikai összefoglalás

3. Fejezet: Kémiai, gyógyszerészeti és biológiai információ a kémiai, illetve biológiai hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményekről

3.1. Forma és megjelenés

3.2. Tartalom: alapelvek és követelmények

3.2.1. Hatóanyag (ok)

3.2.2. A késztermék

4. Fejezet: Nem-klinikai jelentések

4.1. Forma és megjelenés

4.2. Tartalom: alapelvek és követelmények

4.2.1. Farmakológia

4.2.2. Farmakokinetika

4.2.3. Toxikológia

5. Fejezet: Klinikai dokumentáció

5.1. Forma és megjelenés

5.2. Tartalom: alapelvek és követelmények

5.2.1. A biofarmáciai vizsgálati jelentések

5.2.2. Humán biológiai anyagok felhasználásával készült farmakokinetikai vizsgálati jelentések

5.2.3. A humán farmakokinetikai vizsgálatok jelentései

5.2.4. Humán farmakodinámiai vizsgálati jelentések

5.2.5. Ahatásossági és biztonsági vizsgálatok jelentései

5.2.6. A forgalomba kerülés utáni tapasztalatokról szóló jelentések

5.2.7. Betegkövető lap és egyedi beteg adatlap

2. Rész

1. Megalapozott és elfogadott gyógyászati felhasználás

2. Alapvetően hasonló termékek

3. A különleges helyzetekben szükséges kiegészítő adatok

4. Hasonló biológiai gyógyszerkészítmények

5. Fix kombinációjú gyógyszerkészítmények

6. A kivételes körülmények között benyújtott kérelmek dokumentációja

7. Vegyes forgalomba hozatali engedély iránti kérelmek

3. Rész

1. Biológiai gyógyszerkészítmények

1.1. Plazma eredetű gyógyszerkészítmények

1.2. Vakcinák

2. Radioaktív gyógyszerkészítmények és prekurzorok

2.1. Radioaktív gyógyszerkészítmények

2.2. Jelzés céljára használt radioaktív prekurzorok

3. Homeopátiás gyógyszerkészítmények

4. Növényi eredetű gyógyszerkészítmények

5. Ritka betegségek gyógyszerei (orphan drugs)

4. Rész

1. Génterápiás gyógyszerkészítmények (humán és xenogenikus)

1.1. A génterápiás gyógyszerkészítmények sokfélesége

1.2. A 3. fejezetre vonatkozó különleges követelmények

2. Testi sejt terápiás gyógyszerkészítmények (humán és xenogenikus)

3. A génterápia és a testi sejtes terápia (humán és xenogenikus) 4. és 5. fejezetre vonatkozó különleges követelményei

3.1. 4. fejezet

3.2. 5. fejezet

3.2.1. Humán farmakológiai és hatásossági vizsgálatok

3.2.2. Biztonság

4. A xenotranszplantációs gyógyszerkészítményekkel kapcsolatos különleges nyilatkozat

Bevezetés és általános alapelvek

(1) A 4. § (2) bekezdésének megfelelően benyújtott forgalomba hozatali engedély iránti kérelmet kísérő dokumentumokat és adatokat, a jelen mellékletben megállapított követelményeknek megfelelően kell benyújtani.

(2) Az adatokat és dokumentumokat öt fejezetben kell bemutatni: az 1. fejezet az adminisztratív adatokat tartalmazza, a 2. fejezet a minőségi, nem-klinikai és klinikai összefoglalókat, a 3. fejezet a kémiai, gyógyszerészeti és biológiai információkat, a 4. fejezet a nem-klinikai jelentéseket, az 5. fejezet a klinikai vizsgálati jelentéseket. Ez a szerkezet megfelel a Nemzetközi Egységesítési Konferencia (International Conference on Harmonisation of Tech-nical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH) régiók (Európai Közösség, Amerikai Egyesült Államok, Japán) Közös Műszaki Dokumentáció (Common Technical Document, CTD) formátumának.

(3) Az Európai Közösségek CTD-alakisága alkalmazható valamennyi forgalomba hozatali engedély iránti kérelem esetében, függetlenül a kérelmezett eljárás típusától (azaz központi, kölcsönös elismerés vagy nemzeti) és attól is, hogy a kérelem teljes vagy rövidített. Ugyancsak alkalmazható minden típusú terméknél, beleértve az új kémiai entitásokat (NCE), a radioaktív gyógyászati szereket, a plazma származékokat, vakcinákat, gyógynövény eredetű gyógyszerkészítményeket stb.

(4) A forgalomba hozatali engedély iránti kérelem dossziéjának összeállításánál a kérelmezőknek figyelembe kell venni, az emberi felhasználásra kerülő gyógyszerkészítmények minőségére, biztonságára és hatásosságára vonatkozó tudományos útmutatókat, melyeket az Ügynökség bizottsága elfogadott és az Ügynökség adott ki, továbbá a Bizottság által kiadott egyéb közösségi útmutatókat.

(5) A dosszié minőséggel kapcsolatos részeit illetően (kémiai, gyógyszerészeti és biológiai), az Európai Gyógyszerkönyv minden cikkelye, beleértve az általános cikkelyeket és az általános fejezeteket is, alkalmazható.

(6) A gyártási folyamatnak eleget kell tennie a vonatkozó külön jogszabály követelményeinek, mely meghatározza az emberi felhasználásra szánt gyógyszerkészítmények Helyes Gyártási Gyakorlatának (GMP) alapelveit és útmutatóit.

(7) A kérelemnek minden, a szóban forgó gyógyszerkészítmény értékelésére vonatkozó információt tartalmaznia kell, függetlenül attól, hogy ezek kedvezőek vagy kedvezőtlenek a termékre nézve. Különösen a gyógyszerkészítményre vonatkozó nem teljes vagy elhagyott farmako-to-xikológiai vagy klinikai vizsgálatok és/vagy a kérelem által nem érintett terápiás indikációkra vonatkozó elvégzett vizsgálatokról kell minden információt megadni.

(8) Minden elvégzett klinikai vizsgálatnak meg kell felelnie a vonatkozó külön jogszabály követelményeinek és a Helyes Klinikai Gyakorlatnak (GCP). Az olyan kérelmek, klinikai vizsgálatok elbírálásánál, melyeket az Európai Közösségen kívül végeztek el, de amelyek olyan gyógyszerkészítményekre vonatkoznak, melyeket az Európai Közösségben terveznek alkalmazni, meg kell tervezni, alkalmazni és jelenteni, hogy milyen helyes klinikai gyakorlatot és etikai alapelveket alkalmaztak, az alapelvek alapján meg kell határozni, hogy melyek egyeznek meg a vonatkozó jogszabály előírásaival. Ezeket elfogadott (pl. Helsinki Nyilatkozat) etikai alapelvek szerint kell elvégezni.

(9) A nem-klinikai (farmako-toxikológiai) vizsgálatokat a vonatkozó más jogszabályban rögzített Helyes Laboratóriumi Gyakorlatra (GLP) vonatkozó előírásoknak megfelelően kell elvégezni.

(10) A tagállamoknak biztosítaniuk kell, hogy az állatokon elvégzett vizsgálatok a kísérleti és tudományos célokra felhasznált állatok védelmére vonatkozó jogszabályoknak megfelelnek.

(11) A kockázat/haszon kiértékelésének ellenőrzésére, minden új információt, melyet az eredeti kérelem nem tartalmazott, valamint minden, gyógyszer-mellékhatásra vonatkozó információt az OGYI-hoz be kell nyújtani. Miután a készítmény engedélyezésre került, a dosszié adataiban bekövetkező minden, erre vonatkozó változást be kell az OGYI-hoz jelenteni.

Ez a melléklet négy különböző részre tagolódik:

- Az 1. rész leírja, a kérelem formáját, az alkalmazási előiratot, a címkézést, a betegtájékoztatót, és a szokásos kérelmek alaki követelményeit (1-5. fejezet).

- A 2. rész a "különleges kérelmekre" vonatkozó korlátozásokat írja le, ezek a következők: a megalapozott és elfogadott gyógyászati alkalmazás, alapvetően hasonló gyógyszerkészítmények, fix kombinációk, hasonló biológiai termékek, kivételes körülmények, és vegyes kérelmek (részben saját vizsgálatok, részben irodalmi adatok).

- A 3. rész a biológiai gyógyszerkészítményekre (plazma-alapadatok: Plazma Master File, vakcina-antigén-alapadatok: Vakcina Antigen Master File), radioaktív gyógyszerekre, homeopátiás gyógyszerkészítményekre, növényi eredetű gyógyszerkészítményekre és a ritka betegségek gyógyszerkészítményeire vonatkozó kérelemmel kapcsolatos különleges követelményekkel foglalkozik.

- A 4. rész a "Fejlett terápiás gyógyszerkészítményekkel" foglalkozik, és a génterápiás gyógyszerkészítményekre (humán autológ vagy allogenikus rendszert, vagy xenogenikus rendszert használók) és mind az emberi, mind az állati eredetű sejtterápiás gyógyszerkészítményekre, valamint a xenogenikus transzplantációs gyógyszerkészítményekre vonatkozó sajátos követelményeket írja le.

1. RÉSZ

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY IRÁNTI KÉRELEM EGYSÉGESÍTETT FORMAI ÉS TARTALMI KÖVETELMÉNYEI

1. FEJEZET: ADMINISZTRATÍV ADATOK

1.1. Tartalomjegyzék

A forgalomba hozatali engedély iránti kérelemhez csatolandó, egy, az 1-től az 5-ös fejezetig mindent magában foglaló tartalomjegyzék.

1.2. Engedély iránti kérelem

A kérelem tárgyát képező gyógyszerkészítményt a következő adatok azonosítják:

A készítmény neve, a hatóanyag (ok) neve (i), gyógyszerformája, beadásának (alkalmazásának) módja, hatáserőssége, végső megjelenési formája, beleértve a csomagolást is.

A kérelmezőnek meg kell adnia a saját, a gyártó, illetve a gyártás minden folyamatában résztvevő (k)- ideértve a végtermék és a hatóanyag gyártóját is - helyét és címét, valamint ahol ez szükséges, az importőr nevét és címét is.

A kérelmezőnek meg kell jelölnie a kérelem típusát, továbbá, hogy milyen mintákat nyújtott be, ha vannak ilyenek.

Az adminisztratív adatokhoz mellékelendő a külön jogszabályban, cikkelyben meghatározott gyógyszergyártási engedély, azoknak az országoknak a listájával, amelyek ezt elfogadták, az alkalmazási előiratok másolatát, ahogy azt a tagállamok elfogadták, valamint azoknak az országoknak a listája, ahová a kérelmet benyújtották.

Az engedély iránti kérelem megkönnyítésére az OGYI kiadja az Európai Közösségek által előírt engedélyezési formanyomtatvány magyar fordítását. Amint azt ez a formanyomtatvány felvázolja, a kérelmezőnek be kell nyújtania többek között, a kérelem alanyául szolgáló gyógyszerkészítmény részletes adatait, a kérelem jogi alapját, az indítványozott forgalomba hozatali engedély jogosultját, a gyógyszer gyártóját, információt a "ritka betegségek gyógyszere" státuszú gyógyszerről, tudományos szakvéleményt és gyermekgyógyászati fejlesztési programot.

1.3. Az alkalmazási előirat és a címkeszöveg

1.3.1. Az alkalmazási előirat

A kérelmezőnek javaslatot kell tennie az alkalmazási előirat szövegére, azaz a készítmény jellemző tulajdonságainak összefoglalására, e rendelet 2. számú mellékletének értelmében.

1.3.2. Címkeszöveg és az alkalmazási előirat

Be kell nyújtani a címkére javasolt feliratokat, mind a közvetlen, mind a külső csomagolás tekintetében, valamint a javasolt alkalmazási előirat szövegét. Ennek összhangban kell lennie az emberi felhasználásra kerülő gyógyszerek címkéjére vonatkozó, e rendeletben és a Gytv.-ben szabályozott, valamint az alkalmazási előiratá-ról (2. számú melléklet) megjelölt kötelező elemekkel.

1.3.3. Modellek és minták

A kérelmezőnek kiegészítésül mintát, illetve színes nyomdai tervet kell mellékelnie a készítmény közvetlen és külső csomagolásáról, az azon lévő jelölésekről és az abban elhelyezett betegtájékoztatóról.

1.3.4. A tagországokban már elfogadott alkalmazási előiratok

A kérelem adminisztratív részéhez csatolni kell a készítmény az alkalmazási előirat (ok) másolatait, ahogyan az (oka) t a tagországokban elfogadták, ha van ilyen, valamint azoknak az országoknak a listáját, ahol a kérelmet benyújtották.

1.4. Szakértői jelentések

A 4/A. § szerinti szakértői jelentéseknek részletesen tartalmaznia kell a megfigyeléseket mind a forgalomba hozatali engedélyhez szükséges dokumentumokkal, mind más részletekkel kapcsolatosan különös tekintettel a 3., 4., 5. számú fejezetre (kémiai, gyógyszerészi és biológiai dokumentáció, valamint a nem-klinikai és klinikai vizsgálatokat illetően is). A szakértői jelentésnek ki kell emelnie a készítmény minőségére vonatkozó, valamint az állatokon és embereken végzett vizsgálatok kritikus pontjait és az értékelés szempontjából legfontosabb adatokat.

A fent említett követelményeket kell figyelembe venni az átfogó minőségi összefoglalásnál, valamint a nem-klinikai (állatkísérletes vizsgálatok adatai) és klinikai vizsgálatok eredményeinek összefoglalásánál, aminek a forgalomba hozatali engedély iránti kérelem 2. fejezetében kell elhelyezkednie. Az 1. fejezetnek tartalmaznia kell a szakértő szakképzettségét, szakmai gyakorlatát és továbbképzéseit igazoló okiratokat, melyeket a szakértőnek alá kell írnia. Szakértői jelentést csak megfelelően képzett és tapasztalt személy készíthet. A szakértő és a kérelmező szakmai kapcsolatáról is nyilatkozni kell.

1.5. A különböző típusú kérelmek különleges követelményei

A különböző típusú kérelmek ilyen követelményeit jelen melléklet 2. része tartalmazza.

1.6. A környezetre gyakorolt hatás értékelése

Ha ez kivitelezhető, a forgalomba hozatali engedély iránti kérelemnek tartalmaznia kell egy áttekintést is a készítmény környezetre gyakorolt hatásáról, melyben a gyógyszerkészítmény használatából, illetve a hulladékba kerüléséből származó veszélyeket kell felmérni és javaslatokat tenni a megfelelő figyelmeztető (feliratozási) intézkedésekről. Azok a gyógyszerkészítmények, melyek GMO-t, azaz genetikailag módosított szervezetet tartalmaznak, vagy abból állnak, meg kell feleniük a vonatkozó más jogszabályok előírásainak.

A környezeti hatásokra vonatkozó információkat az 1. fejezet függelékeként kell csatolni.

Az információnak a következő részekből kell állnia:

- bevezetés;

- bármilyen írásos beleegyezés (ek) másolata, amely engedélyezi a genetikailag módosított szervezetek körültekintő környezetbe való kerülését kutatási és fejlesztési célokra;

- azokat az információkat, amelyeket a vonatkozó jogszabályok előírnak, továbbá magában kell, hogy foglalja a felismerési és azonosítási eljárásokat, úgymint a GMO genetikailag módosított szervezet egyedi kódját, valamint minden további információt a GMO-ról vagy a készítményről, ami a környezeti hatás értékelésében fontos lehet;

- környezeti hatás értékelési jelentést, amelyet a vonatkozó jogszabályok alapján készítettek;

- összegzést, mely a fenti információk és a jelentés figyelembevételével készült és megfelelő kockázatkezelési stratégiát tartalmaz az adott GMO-ra és a készítményre nézve, tartalmaz továbbá egy forgalomba hozatal utáni felügyeleti tervet, illetve minden olyan speciális körülményt, melynek meg kell jelennie az alkalmazási előiratban, a címkézésben és a betegtájékoztatóban;

- a megfelelő intézkedéseket a nyilvánosság tájékoztatása céljából.

Csatolandó a szakértő (kibocsátó) aláírása (keltezve), a szakképzettségét, szakmai gyakorlatát és továbbképzését igazoló dokumentumok, valamint fel kell tüntetni a szakértő és a kérelmező szakmai kapcsolatát is.

2. FEJEZET: ÖSSZEFOGLALÁSOK

A fejezet célja, hogy összefoglalja a kémiai, gyógyszerészi és biológiai adatokat, a nem-klinikai és klinikai adatokat, amelyeket a forgalomba hozatali engedély iránti kérelem 3., 4. és 5. fejezetei tartalmaznak.

A kritikus pontokat ki kell emelni és elemezni kell. Az adatokat táblázatos formában kell tartalmaznia. Ezeknek a jelentéseknek kereszthivatkozásokat kell tartalmaznia a táblázatokra, vagy a fő dokumentáció 3. (kémiai, gyógyszerészi és biológiai dokumentáció), 4. (nem-klinikai dokumentáció) és 5. (klinikai dokumentáció) fejezetére.

Az áttekintéseknek és összefoglalóknak az alább bemutatott alapelveket és követelményeket kell kielégíteniük:

2.1. Átfogó tartalomjegyzék

A 2. fejezetnek tartalmaznia kell egy tartalomjegyzéket, amely a 2. fejezettől az 5. fejezetig átfogja a tudományos dokumentációt.

2.2. Bevezetés

Tartalmaznia kell az engedélyezésre benyújtott gyógyszerkészítmény hatástani besorolását, a hatásmódját és a gyógyszerkészítmény javasolt klinikai felhasználását.

2.3. Átfogó minőségi összefoglalás

Az átfogó minőségi összefoglalásnak kell tartalmaznia a kémiai, gyógyszerészi és biológiai adatok áttekintését.

A minőségre vonatkozó kritikus kulcsparamétereket és kérdéseket, valamint az előírásoktól való eltérések indoklását ki kell hangsúlyozni. Ennek a dokumentumnak tartalmilag és formailag követnie kell a kapcsolódó részletes adatokat, melyek a 3. fejezetben szerepelnek.

2.4. Nem-klinikai vizsgálatok (toxikológia és hatástani)

Egységes és kritikai elemzés szükséges a gyógyszerkészítmény nem-klinikai (in vitro és állatkísérletes) vizsgálatainak eredményeiről. A vizsgálati stratégia és az általánosan elfogadott útmutatóktól való eltérés magyarázatát és indoklását is tartalmaznia kell.

A biológiai gyógyszerkészítmények kivételével - minden szennyeződésre és bomlástermékre vonatkozó, ezek potenciális farmakológiai és toxikológiai hatásait is bemutató - elemzést kell csatolni. Ki kell mutatni, ha van bármilyen különbség a kiralitásban, a kémiai formában, vagy a szennyeződési profilban a nem-klinikai vizsgálatok során használt anyag és a forgalomba kerülő hatóanyag között.

Biológiai gyógyszerkészítmények esetén, az összehasonlíthatóság kiértékelése szükséges a nem-klinikai vizsgálatokban, a klinikai vizsgálatokban szereplő anyagok és a forgalomba kerülő hatóanyag között.

Minden új segédanyag alkalmazása esetén egy specifikus biztonsági értékelés szükséges.

Meg kell határozni a gyógyszerkészítménynek azokat a sajátosságait, melyek a nem-klinikai vizsgálatok alapján megállapíthatók, és elemezni kell ezek vonatkozásait a gyógyszerkészítmény biztonságosságával kapcsolatban a későbbi humán klinikai használat tükrében.

2.5. Klinikai vizsgálatok

A klinikai áttekintés feladata, hogy kritikus szemmel elemezze a klinikai összefoglalóban és az 5. fejezetben feltüntetett adatokat. Be kell nyújtani a gyógyszerkészítmény klinikai fejlesztésének elveit, beleértve a kritikus vizsgálat tervezését, a vizsgálatokkal kapcsolatos döntéseket és a vizsgálatok kivitelezését.

Tartalmaznia kell egy rövid áttekintést a klinikai vizsgálatok eredményeiről, magában foglalva fontos korlátozásokat úgy, mint a kockázat/haszon arány kiértékelését a klinikai vizsgálatok alapján. Szükséges annak magyarázata, hogy a hatékonysági és biztonsági adatok hogyan támasztják alá a használandó dózisokat és indikációs területeket, továbbá szükséges egy kiértékelés arról is, hogy a készítmény jellemző tulajdonságainak összefoglalása és más megközelítések hogyan optimalizálják az előnyöket és kezelik a kockázatokat.

Ki kell emelni a hatékonysági és biztonsági kérdések ütközését, melyek a fejlesztés során felmerültek, továbbá az eldöntetlen kérdéseket meg kell magyarázni.

2.6. Nem-klinikai összefoglalás

A farmakológiai, farmakokinetikai, és toxikológiai állatkísérletes, vagy in vitro vizsgálatok eredményeit tényszerűen, írásos és táblázatos formában kell bemutatni a következő sorrendben:

- Bevezetés

- Farmakológiai Írásos Összefoglaló

- Farmakológiai Táblázatos Összefoglaló

- Farmakokinetikai Írásos Összefoglaló

- Farmakokinetikai Táblázatos Összefoglaló

- Toxikológiai Írásos Összefoglaló

- Toxikológiai Táblázatos Összefoglaló

2.7. Klinikai összefoglalás

Szükséges az 5. fejezetben szereplő, a gyógyszerkészítményre vonatkozó klinikai információk részletes és tényszerű összefoglalása. Ennek tartalmaznia kell minden bio-farmáciai, klinikai farmakológiai és klinikai hatékonysági és biztonsági vizsgálat eredményét. Az egyes vizsgálatok összefoglalása is szükséges.

A klinikai információk összefoglalása a következő sorrendben történjen:

- A biofarmáciai és a kapcsolódó analitikai eljárások összefoglalása

- A klinikai farmakológiai vizsgálatok összefoglalása

- A klinikai hatékonyság összefoglalása

- A klinikai biztonság összefoglalása

- Az egyes vizsgálatok összefoglalása

3. FEJEZET: KÉMIAI, GYÓGYSZERÉSZETI ÉS BIOLÓGIAI INFORMÁCIÓ A KÉMIAI, ILLETVE BIOLÓGIAI HATÓANYAGOT TARTALMAZÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEKRŐL

3.1. Forma és megjelenés

A 3. fejezet általános formája a következő:

- Tartalomjegyzék

- Az adatok felépítése

- Hatóanyag Általános információ

- Nómenklatúra

- Szerkezet

- Általános tulajdonságok

- Gyártás

- Gyártó (k)

- A gyártási folyamat és ellenőrzésének leírása

- A kiindulási anyagok ellenőrzése

- A kritikus lépések és köztes termékek ellenőrzése

- A gyártási folyamatok validálása és értékelése

- A gyártási folyamat fejlesztése

- Meghatározás

- A szerkezet és más jellemzők magyarázata

- Szennyezések

- A hatóanyag ellenőrzése

- Meghatározás

- Analitikai eljárások

- Az analitikai eljárások validálása

- A gyártási tételek analízise

- A meghatározási eljárás igazolása

- A referencia-standardok, vagy -anyagok

- A tároló edény és záró rendszere

- Stabilitás

- A stabilitási vizsgálatok összefoglalása és következtetések

- Az elfogadás utáni stabilitási vizsgálatok protokollja és a stabilitásra vonatkozó kötelezettségvállalás

- Stabilitási adatok

- A késztermék

A gyógyszerkészítmény leírása és összetétele Gyógyszerészeti fejlesztés

- A gyógyszerkészítmény összetétele

- Hatóanyag

- Segédanyagok

- A gyógyszerkészítmény

- A gyógyszerforma kifejlesztése

- Rámérések

- Fizikai-kémiai és biológiai tulajdonságok

- A gyártási folyamat fejlesztése

- A tartóedény zárási rendszere

- Mikrobiológiai jellemzők

- Kompatibilitás Gyártás

- Gyártó (k)

- A gyártási tétel előirata

- A gyártási folyamat és ellenőrzésének leírása

- A kritikus lépések és köztes termékek ellenőrzése

- A gyártási folyamatok validálása, illetve kiértékelése

A segédanyagok ellenőrzése

- Meghatározás

- Analitikai eljárások

- Az analitikai eljárások validálása

- A meghatározási eljárás igazolása

- Emberi vagy állati eredetű segédanyagok

- Új segédanyagok

A késztermék ellenőrzése

- Meghatározás (ok)

- Analitikai eljárások

- Analitikai eljárások validálása

- A gyártási tételek analízise

- A szennyeződések meghatározása

- A meghatározási eljárás igazolása Referencia-standardok vagy -anyagok A tároló edény és záró rendszere Stabilitás

- A stabilitási vizsgálatok összefoglalása és következtetések

- A forgalomba hozatal utáni stabilitási vizsgálatok terve és a stabilitásra vonatkozó kötelezettségvállalás

- Stabilitási adatok

- Függelékek

- Berendezések és helyiségek (csak biológiai gyógyszerkészítményeknél)

- Véletlenül bekerülő anyagok biztonsági értékelése

- Segédanyagok

- További információk

- A gyógyszerkészítményre vonatkozó eljárás va-lidálási vázlata

- Orvostechnikai eszközök

- Megfelelőségi tanúsítvány (ok)

- Emberi vagy állati eredetű anyagokat tartalmazó, vagy emberi vagy állati eredetű anyagokból készülő gyógyszerkészítmények (TSE eljárás)

- Irodalmi hivatkozások

3.2. Tartalom: alapelvek és követelmények

(1) A hatóanyagról és a késztermékről benyújtott kémiai, gyógyszerészeti és biológiai adatoknak minden lényeges információt tartalmaznia kell: a fejlesztésről, a gyártási folyamatról, a meghatározásról és a jellemzőkről, a minőségellenőrzési műveletekről és követelményekről, a stabilitásról, valamint leírást kell tartalmazniuk a készítmény külső megjelenéséről és összetételéről.

(2) Az információknak két fő részből kell állnia, egyik a hatóanyaggal foglalkozzon, a másik pedig a készítménnyel (késztermékkel).

(3) Ennek a fejezetnek részletes információt kell továbbá tartalmaznia a hatóanyag gyártása során felhasznált kiindulási és nyersanyagokról, és a késztermék formulálása során felhasznált segédanyagokról.

(4) Minden a hatóanyagra és a késztermékre vonatkozó vizsgálati és gyártási eljárást olyan részletességgel kell leírni, hogy az illetékes hatóság kérésére az ellenőrző vizsgálatok elvégezhetőek legyenek. Minden vizsgálati eljárás meg kell, hogy feleljen a tudomány adott szintjének. Bizonyítani kell a módszerek kívánt célra való alkalmasságát is, az erre vonatkozó vizsgálatokat is be kell nyújtani. Abban az esetben, ha az adott eljárás szerepel az Európai Gyógyszerkönyvben, ezt a leírást helyettesíti a megfelelő részletes hivatkozás az általános fejezet (ek) re, és cikkelye (ek) re.

(5) Minden anyagra, műveletre és gyógyszerformára al-kalmazhatónak kell lennie az Európai Gyógyszerkönyv cikkelyeinek. Más anyagokra vonatkozóan, minden tagállam követelheti nemzeti gyógyszerkönyve előírásainak betartását.

Ha egy anyag olyan eljárással készült, mely szerepel ugyan az Európai Gyógyszerkönyvben, vagy egy tagállam nemzeti gyógyszerkönyvében, de az eljárás során keletkezhetnek olyan szennyeződések, melyekre a fenti gyógyszerkönyvek nem ellenőriztetnek, abban az esetben meg kell határozni ezen szennyeződések maximális toleranciaküszöbét és le kell írni a megfelelő vizsgálati eljárást. Abban az esetben, ha az Európai Gyógyszerkönyv, vagy a tagállamok nemzeti gyógyszerkönyvei cikkelyeiben szereplő meghatározások nem elégségesek az anyag minőségének biztosításához, akkor az OGYI pontosabb meghatározásokat kérhet a forgalomba hozatali engedély jogosultjától. Ebben az esetben az OGYI értesíti a kérdéses gyógyszerkönyv szerkesztőit. A forgalomba hozatali engedély jogosultjának ekkor közölnie kell a kérdéssel kapcsolatos álláspontját és az alkalmazott kiegészítő meghatározásokat az adott gyógyszerkönyv szerkesztőinek. Abban az esetben, ha ez a hiányosság egy, az Európai Gyógyszerkönyvben szereplő analitikai eljárással kapcsolatban merül fel, ezt a leírást ki kell cserélni minden vonatkozó szakaszban a cikkelyekre és általános fejezet (ek) re vonatkozó megfelelő részletes hivatkozással.

(6) Abban az esetben, ha a kiindulási anyag, a nyersanyag, a hatóanyag vagy a segédanyag, sem az Európai Gyógyszerkönyvben, sem a tagországok gyógyszerkönyveiben nem szerepel, egy harmadik ország gyógyszerkönyvének cikkelyével történő egyezés elfogadható. Ilyen esetekben a kérelmezőnek elő kell terjesztenie a cikkely másolatát, csatolva a cikkelyben szereplő analitikai eljárások validálását, és fordítást, ahol ez szükséges.

(7) Ha a hatóanyag, a nyersanyag, a kiindulási anyag, vagy a segédanyagok szerepelnek az Európai Gyógyszerkönyvben, akkor a kérelmező kérheti a megfelelőségi tanúsítványt a Gyógyszerminőségi Európai Igazgatóságtól (EDQM). Amennyiben ezt megkapja, azt e fejezet megfelelő részében kell feltüntetni. Ezek az Európai Gyógyszerkönyv cikkelyeire vonatkozó megfelelőségi tanúsítványok pótolják a fejezet megfelelő részeiben leírt vonatkozó adatokat. A gyártónak írásban kell nyilatkoznia a kérelmező számára arról, hogy a gyártási folyamaton nem változtattak azóta, hogy a megfelelőségi tanúsítványt megszerezték a Gyógyszerminőségi Európai Igazgatóságtól.

(8) A hatóanyag pontos meghatározásához a hatóanyag gyártójának vagy a kérelmezőnek el kell készítenie:

(i) a gyártási folyamat részletes leírását,

(ii) a gyártás közbeni minőségellenőrzés leírását,

(iii) a gyártási folyamat validálását, és a hatóanyag gyártójának külön dokumentumban kell benyújtania az illetékes hatóságokhoz, mint hatóanyagra vonatkozó alapadatokat (Active Substance Master File). Ebben az esetben a hatóanyag gyártójának, a kérelmező rendelkezésére kell bocsátania minden adatot, mely ahhoz szükséges, hogy a kérelmező felelősséget vállalhasson a gyógyszerkészítményért. A gyártónak írásban kell nyilatkoznia a kérelmező felé arról, hogy biztosítja a tételről tételre való állandóságot, és nem változtat a gyártási eljáráson és a meghatározásokon a kérelmező értesítése nélkül. Változtatás esetén, a változtatást alátámasztó adatokat és dokumentumokat el kell juttatni az illetékes hatóságokhoz, valamint a kérelmezőhöz, ha azok a Master File nyilvános részét képezik.

(9) Kérődzőkből származó anyagok esetében az állati szivacsos encephalopathiák terjedésének megelőzésére tett specifikus intézkedéseket a gyártás minden fokán el kell végezni, továbbá a kérelmezőnek igazolnia kell, hogy az anyagok mindenben megfelelnek a Bizottság által kiadott Európai Unió Hivatalos Közlönyében megjelent "Útmutató az állati szivacsos encephalopathiák gyógyszerkészítményeken keresztüli terjedésének minimalizálására" kiadványban foglaltaknak, illetve ezen Útmutató mindenkori frissítéseiben foglaltaknak. A fent nevezett Útmutató-nak való megfelelőség bizonyítására, vagy a Gyógyszerminőségi Európai Igazgatóság által elfogadott, az Európai Gyógyszerkönyv megfelelő cikkelyével való egyezést biztosító megfelelőségi tanúsítvány nyújtandó be, vagy ezt tudományos adatokkal kell igazolni.

(10) Véletlenül bekerülő anyagok esetén be kell nyújtani a véletlenül bekerülő anyagokkal való fertőzés lehetséges kockázatának felmérését, a virális és nem virális esetekre is, a vonatkozó útmutatókban, valamint az Európai Gyógyszerkönyv vonatkozó általános cikkelyeiben és általános fejezeteiben leírtak szerint.

(11) Bármilyen speciális készülék, vagy felszerelés esetén, amelyet a gyártási folyamat bármely pontján és a gyógyszerkészítmény vizsgálata során használtak, a készülék megfelelően részletes leírása benyújtandó.

(12) Ahol alkalmazható, és ha szükséges, be kell nyújtani az orvostechnikai eszközökre kötelező CE jelzést is.

3.2.1. Hatóanyag (ok)

3.2.1.1. A kiindulási és nyersanyagokra vonatkozó információk

a) A hatóanyag nevezéktanára vonatkozó információt biztosítani kell, ennek tartalmaznia kell a javasolt nemzetközi szabad nevet, amennyiben van, az Európai Gyógyszerkönyvi hivatalos nevet és a kémiai nev (ek) et. Be kell nyújtani a szerkezeti képletet, mely tartalmazza a relatív és abszolút sztereokémiai adatokat, a molekulaképletet és a relatív molekulatömeget. Biotechnológiai termékek esetén, amennyiben van, akkor a sematikus aminosav-sorrendet és a relatív molekulatömeget kell megadni. Listát kell továbbá benyújtani, melyen a hatóanyag fizikai-kémiai és más tulajdonságai vannak feltüntetve, biológiai gyógyszerkészítmények esetén a biológiai aktivitás is.

b) Ezen melléklet esetében, kiindulási anyagokon minden olyan anyagot értünk, melyből a hatóanyag készült, vagy amiből kivonták. Biológiai gyógyszerkészítmények esetében, kiindulási anyagokon, minden biológiai eredetű anyagot értünk, mint növényi vagy állati eredetű mikroorganizmusok, szervek, szövetek, emberi vagy állati eredetű sejtek vagy folyadékok (beleértve vér vagy plazma), biotechnológiai sejtszerkezetek (rekombináns vagy nem rekombináns sejtszubsztrátok, a primér sejteket is beleértve). Biológiai gyógyszerkészítménynek nevezünk minden olyan terméket, melynek hatóanyaga biológiai anyag. Biológiai anyag az az anyag, mely biológiai forrásból készült vagy abból vonták ki, és minőségének meghatározásához, a fizikai-kémiai és biológiai módszerek kombinációjára van szükség, csakúgy mint a gyártásához és a gyártás ellenőrzéséhez. A következőket tekintjük biológiai gyógyszerkészítményeknek: immunológiai gyógyszerkészítmények, az emberi vérből és emberi plazmából származó gyógyszerkészítmények, a 2309/93/EGK rendelet melléklete "A"-részében meghatározott gyógyszerkészítmények; és a jelen melléklet 4. részében meghatározott fejlett terápiás gyógyszerkészítmények. Minden egyéb anyagot, melyet a hatóanyag gyártása vagy kivonása során használtak fel, de a hatóanyag nem közvetlenül belőle származik, úgy mint: reagensek, tenyésztő közegek, foetalis borjú szérum, adalékanyagok, kromatográfiához használatos pufferek stb., nyersanyagnak nevezünk.

3.2.1.2. A hatóanyag (ok) gyártási eljárásának leírása

a) A hatóanyag gyártási folyamatának leírása kifejezi a kérelmező kötelezettségét a hatóanyag gyártására. A gyártási folyamat és a gyártás ellenőrzésének megfelelő leírása az Ügynökség által kiadott útmutatók szerint kell, hogy történjen.

b) Minden, a hatóanyag gyártása során felhasznált anyagot fel kell tüntetni, pontosan megjelölve, hogy melyik anyag a gyártási folyamat mely pontján kerül felhasználásra. A felhasznált anyagok minőségére és ellenőrzésére vonatkozó adatokat is csatolni kell. Csatolni kell továbbá azon adatokat is, melyek igazolják, hogy a felhasznált anyagok megfelelnek a felhasználásukra előírt standardoknak. A nyersanyagokat fel kell sorolni és a minőségre és ellenőrzésre vonatkozó adatokat is dokumentálni kell.

Be kell nyújtani a gyártók nevét, címét és felelősségvállalását, a szerződéseseket is beleértve, továbbá az összes javasolt gyártási és ellenőrzési hely adatait is.

c) Biológiai gyógyszerkészítmények esetén a következő kiegészítő követelményeket kell alkalmazni:

- Le kell írni és dokumentálni kell a kiindulási anyagok eredetét és történetét.

- Az állati szivacsos encephalopathiák terjedésének megelőzésére szolgáló mérésekre vonatkozóan, a kérelmezőnek bizonyítania kell, hogy a hatóanyag mindenben megfelel az "Útmutató az állati szivacsos encephalopathiák gyógyszerkészítményeken keresztüli terjedésének minimalizálására" kiadványban, illetve ezen Útmutató mindenkori frissítéseiben foglaltaknak.

- Sejtbankok használata esetén bizonyítani kell, hogy a sejtek tulajdonságai változatlanok maradnak annyi átoltás után is, amire a gyártás folyamán és azután kerül sor.

- Oltócsíra-anyagokat, sejtbankokat, gyűjtött és egyesített szérum vagy plazma készleteket, továbbá minden más biológiai eredetű anyagot, és amikor csak lehetséges azokat az anyagokat melyekből ezek származnak, a velük véletlenül átvihető anyagokat célzó ellenőrző vizsgálatoknak kell alávetni.

Ha a potenciálisan patogén, véletlenszerűen bekerülő és átvihető anyagok jelenléte elkerülhetetlen, az anyagot csak akkor szabad használni, ha a további feldolgozási lépések biztosítják ezek kiküszöbölését, illetve inaktiválását, és ezt bizonyítani (validálni) is kell.

- Amikor csak lehetséges, a vakcinatermelést oltócsíra-alapanyagrendszerre és elfogadott sejtbankokra kell alapozni. Baktériumokból, vagy vírusokból származó vakcinák esetében a fertőző ágens jellemzőit az oltócsírán demonstrálni kell. Élő ágenst tartalmazó vakcinák esetében ezenkívül az oltócsírán be kell mutatni a gyengítő jellemzők stabilitását. Ha ez a bizonyíték nem elégséges, a gyengítő jellemzőket a gyártási eljárásban is részletezni kell.

- Emberi vérből vagy plazmából származó gyógyszerkészítményeknél az eredetet, valamint a kiindulási anyag gyűjtési, szállítási, tárolási kritériumait és eljárásokat kell leírni és dokumentálni, ezen Melléklet 3. részében lefektetett rendelkezések szerint.

Le kell írni a gyártási helyet és felszerelést is.

d) A teszteket és elfogadhatósági kritériumokat minden kritikus lépésnél ellenőrizni kell, valamint a minőségre, a köztitermékek ellenőrzésére, a gyártási folyamat validálá-sára, illetve a kiértékelési tanulmányokra vonatkozó adatokat a megfelelő formában be kell nyújtani.

e) Ha a potenciálisan patogén, véletlenszerűen bekerülő és átvihető anyagok jelenléte elkerülhetetlen, az anyagot csak akkor szabad használni, ha a további feldolgozási lépések biztosítják ezek kiküszöbölését, illetve inaktiválását, és ezt bizonyítani (validálni) is kell, azon részlegben, mely a virális biztonsági kiértékeléssel foglalkozik.

f) A fejlesztés során, a gyártás menetében, vagy a hatóanyag gyártási helyében bekövetkezett változásokat le kell írni és magyarázni.

3.2.1.3. A hatóanyag leírása

Be kell nyújtani azokat az adatokat, melyek kihangsúlyozzák a hatóanyag szerkezetét és jellemző vonásait.

Csatolni kell továbbá a hatóanyag szerkezetének fizikai-kémiai, illetve immunokémiai, illetve biológiai eljárásokkal történő megerősítését, valamint a szennyeződésekre vonatkozó információkat is.

3.2.1.4. A hatóanyag ellenőrzése

A hatóanyag rutin ellenőrzései során használt meghatározásokra vonatkozó részletes információkat, ezen meghatározások igazolását, az analitikai eljárásokat és azok validálását is be kell nyújtani.

Fel kell tüntetni a fejlesztés során legyártott egyedi tételeken elvégzett vizsgálatok eredményeit is.

3.2.1.5. A referencia-standardok vagy -anyagok

A referenciakészítményeket és standardokat azonosítani kell és részletesen le kell írni. Ahol lehet, az Európai Gyógyszerkönyv kémiai és biológiai referencia-anyagát kell használni.

3.2.1.6. A hatóanyag tárolóedénye és zárórendszere Benyújtandó a tárolóedény és a zárórendszer leírása, valamint ezek megfelelőségének vizsgálata.

3.2.1.7. A hatóanyag stabilitásának vizsgálata

a) Összefoglalást kell benyújtani az elvégzett vizsgálatokról, az alkalmazott vizsgálati tervről és a vizsgálatok eredményeiről.

b) A megfelelő formában csatolni kell a stabilitási vizsgálatok részletes eredményeit, beleértve az analitikai eljárásokra vonatkozó információkat és ezen eljárások validá-lását is.

c) Biztosítani kell a forgalomba hozatal engedélyezése utáni időszakra vonatkozó stabilitási tervet és az ilyen stabilitási vizsgálatok végzésére vonatkozó kötelezettségvállalást is.

3.2.2. A késztermék

3.2.2.1. A késztermék és összetételének leírása A késztermék és összetevőinek leírását mellékelni kell. Az információnak tartalmaznia kell a gyógyszerforma leírását, a késztermék alkotóinak összetételét, ezek mennyiségét egység alapon, a következő anyagok összetevőinek funkcióit:

- hatóanyagok;

- a segédanyagok összetevői, bármilyen mennyiségben és minőségben is kerültek felhasználásra, ide tartoznak a színezőanyagok, a tartósítóanyagok, adjuvánsok, stabili-zálóanyagok, sűrítőanyagok, emulgensek, ízesítőanyagok, aromaanyagok stb.;

- a betegek által bevételre, vagy szervezetükbe más módon bevitelre kerülő összetevők, ilyenek például a készítmény külsejét bevonó vagy magukba foglaló anyagok, mint kapszulák, zselatinkapszulák, végbélkapszulák, bevont tabletták, filmtabletták stb.;

- ezen adatokat ki kell egészíteni a készítmény tartályára, és ha szükséges, ennek záróelemére vonatkozó fontosabb információkkal, ideértve azokat - a készítmény beadását segítő - eszközöket is, melyek a készítménnyel együtt kerülnek kiszerelésre.

A gyógyszerkészítmények összetevőinek leírására használt "szokásos terminológiát" kell használni, de nem szabad figyelmen kívül hagyni a következőket sem:

- azon anyagok tekintetében, melyek szerepelnek az Európai Gyógyszerkönyvben, vagy valamelyik tagállam nemzeti gyógyszerkönyvében, az érintett cikkely főcíme a vonatkozó gyógyszerkönyvi hivatkozással;

- egyéb anyagok tekintetében a WHO által javasolt nemzetközi szabad név, melyet más nem védett nevek kísérhetnek, vagy ha ilyen nincs, a pontos tudományos leírás. Olyan anyagok tekintetében, melyeknek nincs sem védett nevük, sem pontos tudományos leírásuk, nyilatkozni kell arról, hogyan és miből készültek, kiegészítve minden egyéb szükséges információval;

- színezékek tekintetében az "E" kódot kell feltüntetni és figyelembe kell venni e rendelet 3. számú mellékletében foglaltakat;

- a gyógyszerkészítmények hatóanyagai mennyiségi adataihoz meg kell adni - a szóban forgó gyógyszerforma szerint - minden hatóanyag tömegét vagy biológiai aktivitását egységekben (egy dózisra vagy egy tömegegységre jutó egységszámban). Meg kell adni a hatóanyagok (akár vegyületeik vagy a származékaik formájában jelenlévő hatóanyagok) "tiszta" (a vegyület vagy származék nem hatásos részét figyelembe nem vevő) össztömegét, valamint - ha ez szükséges vagy fontos - az egyes aktív vegyületek, vagy a teljes molekulákban kifejezett anyagok tömegét.

Ha a gyógyszerkészítmény olyan hatóanyagot tartalmaz, amely bármely tagállamban először szerepel forgalomba hozatali engedély iránti kérelem alanyaként, a só vagy hidrát formájában előforduló hatóanyag mennyiségét rendszeresen a biológiailag aktív hatóanyagcsoport (ok) mennyiségével kell kifejezni. Ezt követően minden ugyanilyen hatóanyagot tartalmazó engedélyezett gyógyszerkészítmény mennyiségi adatait ugyanilyen módon kell kifejezni az összes tagállamban.

Az egységben kifejezett biológiai aktivitást kémiailag nem definiálható anyagokra kell alkalmazni. Ha a biológiai aktivitás Nemzetközi Egységét a WHO megállapította, ezt kell használni. Ha Nemzetközi Egység még nem került megállapításra, a biológiai aktivitás egységét úgy kell megadni, hogy az anyag hatása egyértelműen azonosítható legyen, és lehetőleg az Európai Gyógyszerkönyv egységeit kell használni.

3.2.2.2. Gyógyszerészeti fejlesztés

Ennek a fejezetnek azon fejlesztési eljárások leírását kell tartalmaznia, melyeket abból a célból végeztek el, hogy megállapítsák, hogy az adagolási forma, a készítmény formulálása, a gyártási folyamat, a tárolóedény zárórendszere, a mikrobiológiai jellemzők és a használati utasítások megfelelnek-e a forgalomba hozatali engedély iránti kérelem dossziéjában foglaltaknak.

Az ebben a fejezetben leírt tanulmányok különböznek az előírások szerinti rutin ellenőrző tesztektől. A formulá-lás kritikus paramétereit és a gyártási eljárás azon sajátosságait kell meghatározni és leírni, melyek befolyásolhatják a gyártási tételek állandóságát és a gyógyszerkészítmény minőségét. A kiegészítő alátámasztó adatokat, ahol szükséges, vonatkoztatni kell a forgalomba hozatali engedély iránti kérelem dossziéjának 4. és 5. fejezeteinek megfelelő részeire.

a) A hatóanyag kompatibilitását a segédanyagokkal, valamint a hatóanyagnak azon fontos fizikai-kémiai tulajdonságait, melyek a késztermék minőségét befolyásolják, vagy a különböző hatóanyagok egymással szembeni kompatibilitását kombinált készítmények esetén, dokumentálni kell.

b) A segédanyagok kiválasztását, különös tekintettel a funkciójukra és koncentrációjukra, dokumentálni kell.

c) A késztermék fejlesztésének leírását mellékelni kell, figyelembe véve a tervezett beviteli módot és használatot.

d) A készítményben minden rámérést indokolni kell.

e) Ami a fizikai-kémiai és biológiai tulajdonságokat illeti, minden, a késztermék minőségére nézve fontos paramétert meg kell nevezni és dokumentálni kell.

f) A gyártási folyamat kiválasztását és optimalizálását, valamint a klinikai tesztekre használt tételek és a tervezett késztermék gyártása közti különbségeket is be kell nyújtani.

g) A tárolóedény és a zárórendszer tárolásra, szállításra és használatra való alkalmasságát is dokumentálni kell. Mérlegelni kell a tárolóedény és a gyógyszerkészítmény közötti esetleges interakciókat is.

h) Az adagolási forma mikrobiológiai tulajdonságainak megfelelően dokumentáltnak kell lennie és meg kell felelnie az Európai Gyógyszerkönyv steril és nem steril készítményekre vonatkozó előírásainak.

i) Azért, hogy a feliratozáshoz a megfelelő és alátámasztó információk rendelkezésre álljanak, a helyreállító oldószer (ek) vagy az adagoló szerkezetek kompatibilitását dokumentálni kell.

3.2.2.3. A késztermék gyártási folyamata

a) A forgalomba hozatal engedélyezése iránti kérelemhez csatolni kell a gyártási módszerek leírását oly módon, hogy összefoglalót adjon az elvégzett műveletek jellegéről. A módszerek leírásának legalább a következőket kell tartalmaznia:

- a gyártás különböző lépéseinek, a gyártásközi ellenőrző eljárások valamint az elfogadhatósági kritériumok bemutatását oly módon, hogy megítélhető legyen, hogy a gyógyszerforma előállítása során alkalmazott eljárások vezethettek volna-e az összetevőket károsan befolyásoló változásokhoz;

- folyamatos gyártás esetén teljes részletességgel a végtermék homogenitását biztosító és megelőző jellegű rendszabályokat;

- a gyártási eljárás igazolására (validálására) szolgáló kísérletes tanulmányokat (hol használnak nem szokványos gyártási eljárást, vagy hol kritikus ez a végtermék szempontjából);

- steril készítmények esetében a sterilizálás módszerét, illetve az aszeptikus eljárást részletesen kell ismertetni;

- részletes gyártási képlet.

Be kell nyújtani a gyártók nevét, címét és felelősségvállalását, a szerződéseseket is beleértve, továbbá az összes javasolt gyártási és ellenőrzési hely adatait is.

b) Csatolni kell azon gyártásközi ellenőrző vizsgálatokra vonatkozó adatokat is, melyeket a gyártási folyamat állandóságának fenntartása céljából végeznek el. Ezek a vizsgálatok a gyógyszerkészítménynek a formulával való egyezésének ellenőrzése szempontjából fontosak, abban az esetben, ha kivételesen, a kérelmező a késztermék ellenőrzésére egy olyan analitikai eljárást javasol, mely nem tartalmazza az összes hatóanyag meghatározását (vagy minden olyan segédanyagra, melyre a hatóanyaggal megegyező követelmények vonatkoznak).

Ugyanez vonatkozik arra az esetre, ha a késztermék minőségellenőrzése függ a gyártásközi ellenőrző vizsgálatoktól, különösen, ha a gyógyszerkészítményt nagyban befolyásolja a gyártás módja.

c) Mellékelni kell a gyártás során előforduló kritikus lépések, illetve a gyártás során használt kritikus meghatározási módszerek validálási vizsgálatainak leírását, dokumentációját és eredményeit.

3.2.2.4. A segédanyagok ellenőrzése

a) Minden, a segédanyag (ok) gyártása során felhasznált anyagot egy listában kell feltüntetni, pontosan megjelölve, hogy melyik anyag a gyártási folyamat mely pontján kerül felhasználásra. A felhasznált anyagok minőségére és ellenőrzésére vonatkozó adatokat is csatolni kell. Csatolni kell továbbá azon adatokat is, melyek igazolják, hogy a felhasznált anyagok megfelelnek a felhasználásukra előírt standardoknak.

A színezőanyagoknak minden esetben meg kell felelniük a 3. számú mellékletben foglaltaknak. Minden segédanyag esetében, a meghatározást és annak igazolását is részletezni kell. Az analitikai eljárásokat részletesen le kell írni és megfelelően validálni.

b) Külön figyelmet kell fordítani az emberi vagy állati eredetű segédanyagokra.

Az állati szivacsos encephalopathiák terjedésének megelőzésére szolgáló mérésekre vonatkozóan, a kérelmezőnek bizonyítania kell, hogy a segédanyag mindenben megfelel az "Útmutató az állati szivacsos encephalopathiák gyógyszerkészítményeken keresztüli terjedésének minimalizálására" kiadványban, illetve ezen Útmutató mindenkori frissítéseiben foglaltaknak. Ennek az Útmutatónak való megfelelőséget bizonyítani lehet egyrészt az Európai Gyógyszerkönyv Fertőző Szivacsos Encephalo-pathiákról szóló cikkelyének való megfelelés igazolásával, vagy olyan tudományos adatok bemutatásával melyek igazolják a kritériumoknak való megfelelést.

c) Új segédanyagok esetén a dokumentáció a következőket tartalmazza:

Azon segédanyagok esetében, melyek először kerülnek felhasználásra egy gyógyszerkészítményben, vagy egy új beviteli móddal kerülnek a szervezetbe, a gyártást, a meghatározást, az ellenőrző vizsgálatokat, a biztonsági adatokat alátámasztó keresztreferenciákat, mind a nem-klinikai, mind a klinikai adatokat olyan formában kell benyújtani, mint ahogy az a korábbiakban a hatóanyag leírásánál szerepelt.

Be kell nyújtani egy, a részletes kémiai, biológiai, és gyógyszerészeti információkat tartalmazó dokumentumot. Ezeket az információkat, olyan formában kell benyújtani, ahogy az a 3. fejezetben a hatóanyag leírásánál is szerepel.

Az új segédanyag (ok) ra vonatkozó információkat különálló dokumentumként, az előző bekezdésekben leírtak alapján kell csatolni. Ha a kérelmező nem azonos az új segédanyag gyártójával, a fent említett különálló dokumentumot elérhetővé kell tenni a kérelmező számára, hogy azt az illetékes hatóságoknak bemutassa.

Az új segédanyagra vonatkozó további toxikológiai vizsgálati adatokat, a dosszié 4. fejezetében kell feltüntetni.

A klinikai vizsgálatokat az 5. fejezetnek kell tartalmaznia.

3.2.2.5. A késztermék ellenőrzése

A készítmény ellenőrzése céljából, egy gyártási tételnek minősül a gyógyszerforma minden olyan mennyiségegysége, amely ugyanazon kiindulási anyagmennyiségből készült, ugyanabban a gyártási, illetve sterilizálási folyamatban, vagy - folyamatos gyártás esetén - a gyógyszerformának egy adott időtartamon belül gyártott mennyiségi egysége.

Ha nincs megfelelő indok ettől eltérő határérték alkalmazására, a késztermék hatóanyag-tartalmának maximálisan elfogadható eltérése nem haladhatja meg a +5%-ot a gyártás időpontjában.

Mellékelni kell a részletes ellenőrző vizsgálatokat, (felszabadítás és megengedett tárolási idő) a választás indoklását, az analitikai eljárások és validálásuk részletes leírását.

3.2.2.6. Referencia-standardok vagy -anyagok

Be kell nyújtani a késztermék vizsgálatokhoz használt referencia-standardok vagy -anyagok azonosítását és részletes leírását, amennyiben ez a hatóanyagra vonatkozó fejezetben nem történt volna meg.

3.2.2.7. A késztermék tárolóedénye és zárórendszere Mellékelendő a tárolóedény és a zárórendszer leírása, a köztes csomagolóanyagok azonosítása, jellemzésükkel együtt. A jellemzésnek a leírást és az azonosítást kell tartalmaznia. A nem gyógyszerkönyvi eljárásokat (validálás-sal együtt) is tartalmaznia kell, ahol szükséges.

A nem funkcionális külső csomagolóanyagokról csak egy rövid leírást kell csatolni. A funkcionális külső csomagolóanyagokról kiegészítő információkat is mellékelni kell.

3.2.2.8. A késztermék stabilitása

a) Az elvégzett vizsgálatokat, az ehhez használt vizsgálati tervet és a vizsgálatok eredményeit össze kell foglalni.

b) A stabilitási vizsgálatok részletes eredményeit, az adatok előállításához használt analitikai eljárásokra vonatkozó információkat, az eljárások validálását a megfelelő formátumban kell benyújtani, vakcinák esetében a kumulatív stabilitásra vonatkozó információkat kell feltüntetni, ahol szükséges.

c) A forgalomba hozatal engedélyezése utáni stabilitási vizsgálatok tervét és a stabilitás állandósága iránti kötelezettségvállalást is csatolni kell.

4. FEJEZET: NEM-KLINIKAIJELENTÉSEK

4.1. Forma és megjelenés

A 4. fejezet általános formája a következő:

- Tartalomjegyzék

- Vizsgálati jelentések

- Farmakológia

- Elsődleges farmakodinámia

- Másodlagos farmakodinámia

- Biztonsági farmakológia

- Farmakodinámiai interakciók

- Farmakokinetika

- Analitikai eljárások és validációs jelentések

- Abszorpció

- Disztribúció

- Metabolizmus

- Exkréció

- Farmakokinetikai interakciók (nem klinikai)

- Egyéb farmakokinetikai vizsgálatok

- Toxikológia

- Egyszeri-dózis toxicitása

- Ismételt dózisok toxicitása

- Genotoxicitás

- In vitro

- In vivo (tartalmazza az alátámasztó toxiko-kinetikai értékeléseket)

- Carcinogenitás

- Hosszú távú vizsgálatok

- Rövid vagy középtávú vizsgálatok

- Egyéb vizsgálatok

- Reproduktív és fejlődési toxicitás

- Termékenység és kora embrionális fejlődés

- Embrio-foetális fejlődés

- Prenatális és postnatális fejlődés

- Vizsgálatok, melyekben az utódokat (fiatal állatok) tovább dozírozták, illetve értékelték

- Helyi tolerancia

- Egyéb toxikológiai vizsgálatok

- Antigenitás

- Immunotoxicitás

- Mechanizmusra vonatkozó vizsgálatok

- Függőség

- Metabolitok

- Szennyezések

- Egyéb

- Irodalmi hivatkozások

4.2. Tartalom: alapelvek és követelmények A következő elemekre külön figyelmet kell fordítani: (1) A toxikológiai és farmakológiai vizsgálatoknak bi-zonyítniuk kell a következőket:

a) a gyógyszer esetleges toxicitását, valamint bármely veszélyes vagy nem kívánatos mérgező hatását, mely emberekben a termék megfelelő alkalmazása esetén fölléphet, ezeket a vizsgálatokat a kialakult patológiás állapot szempontjából kell kiértékelni;

b) a gyógyszer hatástani (farmakológiai) tulajdonságait, a javasolt emberi alkalmazásnak mind mennyiségi, mind minőségi összefüggéseiben. Minden eredmény megbízható és általánosan felhasználható kell legyen, matematikai és statisztikai módszereket kell alkalmazni a kísérleti módszerek tervezéséhez és az eredmények kiértékeléséhez.

Kiegészítésül szükséges a klinikusok számára felvilágosítást nyújtani a gyógyszer alkalmazásának terápiás lehetőségeiről és toxikológiai tulajdonságairól.

(2) Biológiai gyógyszerkészítmények, mint az immunológiai és az emberi vérből vagy plazmából származó gyógyszerkészítmények esetében az ebben a fejezetben szereplő követelményeket a termékek szerint értelemszerűen kell alkalmazni (adaptálni), ennélfogva az elvégzett vizsgálati programot a kérelmezőnek indokolnia kell.

A vizsgálati program összeállításakor a következőket kell figyelembe venni:

- minden, olyan vizsgálatot, ahol a készítmény ismételt adása szükséges, úgy kell tervezni, hogy számításba kell venni az ellenanyagok képződését vagy kölcsönhatását ellenanyagokkal;

- a szaporodási folyamatok, az embrió vagy magzat, illetve szülés körüli időre kifejtett toxicitás, mutagenitás, a rákkeltő hatás vizsgálatának szükségességét. Amennyiben nem a hatóanyag, hanem valamely más komponens (segédanyag) ilyen hatása tételezhető fel, ennek a komponensnek a kihagyása és ennek elfogadható igazolása helyettesítheti a vizsgálatot.

(3) Olyan segédanyagot, melyet első ízben alkalmaznak a gyógyszerészet területén, toxikológiai és farmakokineti-kai vizsgálatnak kell alávetni.

(4) Ha a gyógyszerkészítmény tárolása során jelentős fokú bomlás következhet be, meg kell fontolni a bomlástermék toxikológiai vizsgálatát.

4.2.1. Farmakológia

A farmakológiai vizsgálatoknak két jól megkülönböztethető megközelítési módja van:

- Először, a későbbi terápiás használatnak megfelelő hatásokat kell feltárni és leírni. Ahol lehetséges, elismert és validált in vivo és in vitro eljárásokat kell használni. Az új kísérleti technikákat olyan részletességgel kell leírni, hogy azok reprodukálhatóak legyenek. Az eredményeket kvantitatív kifejezésekkel kell leírni, például dózis-hatás görbékkel, idő-hatás görbékkel stb. Ahol csak lehetséges, az adatokat össze kell hasonlítani hasonló terápiás hatású anyag (ok) éval.

- Másodszor, a kérelmezőnek meg kell vizsgálnia az anyag élettani funkciókra kifejtett potenciális nemkívánatos farmakodinámiai hatásait is. Ezeket a vizsgálatokat az anyag tervezett terápiás tartományának megfelelő, illetve afölötti expozícióval kell elvégezni. A kísérleti technikákat, hacsak ezek nem standard eljárások, olyan részletességgel kell leírni, hogy azok reprodukálhatóak legyenek, és a vizsgáló megállapíthassa azok érvényességét. Ki kell vizsgálni a hatóanyag ismételt beadásából származó bárminemű hatásváltozást.

A hatóanyagok együttes adásának vizsgálatát megkönnyíthetik a már ismert hatástani adatok, vagy a tervezett terápiás indikációs területek. Az első esetben a hatástani vizsgálatoknak ki kell mutatniuk azokat a kölcsönhatásokat, melyek értékessé teszik a kombináció terápiás alkalmazását. A második esetben, amikor egy kombináció tudományos indokoltságát klinikai terápiás vizsgálatok sugallják, a vizsgálatoknak ki kell deríteniük, hogy a várt hatás kimutatható-e állatkísérletekben és a párhuzamos (kísérő) hatások jelentőségét is meg kell vizsgálni.

4.2.2. Farmakokinetika

A farmakokinetika a hatóanyagnak és metabolitjainak a szervezeten belüli sorsát vizsgálja, és kiterjed a hatóanyag felszívódásának, megoszlásának, biológiai átalakulásának (biotranszformációjának) és kiválasztásának a vizsgálatára.

Ezeknek a különböző fázisoknak a vizsgálata mind fizikai, kémiai és biológiai módszerekkel, mind az anyag megfelelő farmakodinámiás hatásának követésével is végezhető.

A megoszlásra és eliminációra vonatkozó információk minden olyan esetben szükségesek, amikor ezek az adatok nélkülözhetetlenek az emberi dózis meghatározása céljából, valamint kemoterápiás hatású (antibiotikumok stb.) és olyan anyagok esetében, melyek alkalmazása azok nem farmakodinámiás hatásaival függ össze (pl. számos diag-nosztikum stb.).

Az in vitro vizsgálatokat előnyösebb elvégezni humán szöveteken összehasonlítva állati szövetekkel (pl. fehérjekötés, metabolizmus, gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások).

Minden farmakológiailag hatásos anyaggal el kell végezni a farmakokinetikai vizsgálatokat. Ismert hatóanyagok új kombinációjával - ha ezeket az anyagokat a jelen Irányelv előírásai szerint egyedileg vizsgálták - nem szükséges farmakokinetikai vizsgálatok elvégzése, hacsak a to-xicitási vizsgálatok és terápiás kísérletek ezt nem indokolják.

A farmakokinetikai programot úgy kell megtervezni, hogy az állati és emberi eredetű adatok összehasonlíthatóak és extrapolálhatóak legyenek.

4.2.3. Toxikológia

a) Egyszeri dózis toxicitása (akut toxicitás)

Az akut vizsgálat azon toxikus reakciók minőségi és mennyiségi vizsgálata, melyek a hatóanyag vagy hatóanyagok - az adott készítményben, az ott jelen lévő arányban és fizikai-kémiai állapotban tartalmazott - egyszeri beadása következményeként jelentkeznek.

Az akut toxicitási vizsgálatokat az Ügynökség által kiadott vonatkozó útmutatókkal összhangban kell elvégezni.

b) Ismételt kezeléssel végzett toxicitási vizsgálatok (szubakut vagy krónikus toxicitás)

Az ismételt kezeléssel végzett toxicitási vizsgálatoknak célja a vizsgált hatóanyag, vagy hatóanyag-kombináció élettani, kórtani szervrendszeri hatásainak, ezek dózisfüggésének megismerése.

Általában két vizsgálat elvégzése szükséges: az egyik rövidebb ideig, 2-4 hétig, a másik a klinikai használattól függően hosszabb ideig tart. Célja a potenciális mellékhatások leírása, melyekre a klinikai használat során figyelmet kell fordítani. A vizsgálatok időtartamát az Ügynökség által kiadott vonatkozó útmutatók határozzák meg.

c) Genotoxicitás

A mutagén és clastogén hatások feltárásának célja, hogy feltárjuk azokat a változásokat, melyeket az egyének vagy a sejtek genetikai állományában okozhat az anyag. A mutagén anyagok veszélyesek az egészségre, mivel a velük történő expozíció során fennáll a veszélye az ivarsejtek mutációjának, mely öröklött rendellenességek kialakulásához vezethet, valamint a testi sejtek mutációja is előfordulhat, mely rákos megbetegedések kialakulásához vezethet. Ezek a vizsgálatok kötelezőek minden új vegyületre.

d) Karcinogén hatás

A karcinogén hatás kimutatására szolgáló vizsgálatokat általában a következő esetekben kell elvégezni:

1. olyan anyagok esetében, melyek várható klinikai használata a beteg életének hosszabb időszakára terjed ki, ez lehet folyamatos használat, vagy ismételt, intermittáló kezelés is;

2. olyan anyagok esetén, melyekkel kapcsolatban felmerült a karcinogenitás veszélye, pl. az azonos csoportba tartozó vagy hasonló szerkezetű anyagnál tapasztalt karcinogenitás, vagy a hosszú időtartamú toxicitási vizsgálat során merült fel erre vonatkozó bizonyíték;

3. egyértelműen genotoxikus anyagok esetén karcino-genitási vizsgálatok nem szükségesek, mert eleve trans-species karcinogénnek tekintjük őket, mely magában foglalja, hogy emberre is veszélyt jelentenek. Ha egy ilyen gyógyszerkészítményt embereken hosszabb ideig szándékoznak alkalmazni, akkor egy krónikus vizsgálatra is szükség van, a korai tumorkeltő hatások felderítéséhez.

e) Reproduktív és fejlődési toxicitás

A hím vagy női reprodukciós funkciókra és utódokra kifejtett káros hatásokat megfelelő vizsgálati rendszerekben vizsgálni kell.

Ezeknek a vizsgálati rendszereknek magukban kell foglalni a felnőtt férfi és női reproduktív funkciókra való hatások vizsgálatát, a fejlődés minden fázisában - a fogamzástól a szexuális érettségig - a toxikus és teratogén hatások vizsgálatát, valamint foglalkozniuk kell a látens hatások vizsgálatával is, amikor a női egyedek a gyógyszerkészítményt a terhesség folyamán is kapják.

Ezeknek a vizsgálatoknak az elhagyását megfelelően indokolni kell.

A gyógyszerkészítmény felhasználásától függően további, a fejlődésre vonatkozó vizsgálatok elvégzését is garantálni kell, melyek során a gyógyszerkészítményt az utódok is kapják.

Az embrió vagy magzati toxicitási vizsgálatokat általában két emlős állatfajon kell elvégezni, melyek közül az egyik nem rágcsáló. A szülés körüli időszakra kifejtett toxikus hatások vizsgálatát legalább egy állatfajon kell elvégezni. Ha ismert, hogy a gyógyszer metabolizmusa bizonyos állatfajban hasonló az emberéhez, kívánatos, hogy ezt a fajt vonjuk be a vizsgálatokba. Kívánatosnak látszik továbbá az is, hogy legalább az egyik faj azonos legyen az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatban alkalmazott fajjal.

A vizsgálatok tervezése a tudományos ismereteknek arra az időpontra jellemző színvonalának feleljen meg, amikor a kérelmet benyújtják.

f) Lokális tolerancia

A helyi alkalmazás tűrésének célja annak megállapítása, hogy a gyógyszerkészítmények (mind a hatóanyagok, mind a segédanyagok) tolerálhatók-e a test azon területén, amely a klinikai alkalmazáskor kontaktusba kerülhet a termékkel. A vizsgálatot úgy kell tervezni, hogy megkülönböztethetők legyenek az alkalmazással járó valamely mechanikai, vagy a terméknek csupán fizikai-kémiai hatásai a toxikológiai vagy farmakológiai jellegű hatásoktól.

A helyi tűrőképesség vizsgálatokat a humán használatra kifejlesztett gyógyszerkészítménnyel kell elvégezni, úgy hogy a vivőanyaggal, illetve a segédanyaggal kezelik a kontroll csoportokat. Ahol szükséges, pozitív kontrollt vagy referencia anyagokat kell használni.

A helyi tűrőképesség vizsgálatok tervezése (fajok kiválasztása, időtartam, az alkalmazás módja és gyakorisága) függ a vizsgálandó problémától és a tervezett klinikai alkalmazástól is. A helyi sérülések reverzibilitását is meg kell vizsgálni, ahol ez fontos.

Az állatkísérletek helyettesíthetők validált in vitro tesztekkel, abban az esetben, ha a tesztek eredményei minőségileg összehasonlíthatóak és használhatóak biztonsági kiértékelés céljára.

Bőrön alkalmazott készítmények esetén (pl. dermális, rektális, vaginális gyógyszerformák), az érzékenyítő hatást is vizsgálni kell, legalább egy jelenleg elérhető kísérleti rendszerben (tengerimalac vizsgálat, vagy lokális nyirokcsomó vizsgálat).

5. FEJEZET: KLINIKAI DOKUMENTÁCIÓ

5.1. Forma és megjelenés

Az 5. fejezet általános formája a következő:

- A klinikai vizsgálatok eredményeinek tartalomjegyzéke

- A klinikai vizsgálatok táblázatos feltüntetése

- Klinikai vizsgálati jelentések

- A biofarmáciai vizsgálati jelentések

- A biológiai hasznosulási vizsgálati jelentések

- Az összehasonlító biológiai hasznosulási és a bioekvivalenciai vizsgálati jelentések

- In vitro - in vivo korrelációs jelentések

- A bioanalitikai és analitikai eljárásokról szóló jelentések

- Humán biológiai anyagok felhasználásával készült farmakokinetikai vizsgálati jelentések

- Plazmafehérjekötődési vizsgálatok

- Májmetabolizációs és interakciós vizsgálatok

- Egyéb humán biológiai anyagok felhasználásával végzett vizsgálatok

- A humán farmakokinetikai vizsgálatok jelentései

- Egészséges alanyokon végzett farmakokinetikai és kezdeti elviselhetőségi vizsgálati jelentések

- Betegeken végzett farmakokinetikai és kezdeti elviselhetőségi vizsgálati jelentések

- Intrinsic faktor farmakokinetikai vizsgálatok jelentései

- Extrinsic faktor farmakokinetikai vizsgálatok jelentései

- Populációs farmakokinetikai vizsgálatok jelentései

- Humán farmakodinámiai vizsgálati jelentések

- Egészséges alanyokon végzett farmakodinámiai és farmakokinetikai/farmakodinámiai vizsgálati jelentések

- Betegeken végzett farmakodinámiai és farma-kokinetikai/farmakodinámiai vizsgálati jelentések

- A hatásossági és biztonsági vizsgálatok jelentései

- A kérvényezett indikációval foglalkozó kontrollált klinikai vizsgálatok jelentései

- A kontroll nélkül zajló klinikai vizsgálati jelentések

- Jelentések a több mint egy vizsgálatból származó adatok formális, integrált analíziséről, meta-analíziséről és áthidaló (bridging) analíziséről

- Egyéb vizsgálati jelentések

- A forgalomba kerülés utáni tapasztalatokról szóló jelentések

- Irodalmi hivatkozások

5.2. Tartalom: alapelvek és követelmények

A következő elemekre külön figyelmet kell fordítani:

a) Az emberi felhasználásra kerülő gyógyszerek közösségi kódexéről szóló Európai Parlament és a Tanács 2001/83/EK irányelve (2001. november 6.) 8. cikkelye (3) (i) pontjának és a 10. cikkelye (1) pontjának megfelelően benyújtott klinikai eredmények lehetővé kell, hogy tegyék tudományosan megalapozott, indokolt vélemény kialakítását arról, hogy a vizsgálati készítmény kielégíti-e a forgalomba hozatali engedély kiadásához szükséges követelményeket. Alapvető követelmény, hogy minden klinikai kipróbálás eredményét közölni kell, akár kedvező, akár kedvezőtlen.

b) A klinikai kipróbálást mindig meg kell, hogy előzzék a megfelelő hatástani és toxikológiai vizsgálatok, amelyeket a jelen melléklet 4. fejezetének követelményei alapján végeztek el. A klinikai vizsgálatokat végzőknek először meg kell ismerkedniük a hatástani és toxikológiai vizsgálatokból levont következtetésekkel. Az ilyen vizsgálatot kérelmezőnek erről "vizsgálói kézikönyvet" kell csatolnia, amely a klinikai kipróbálás megkezdése előtt rendelkezésre álló minden fontosabb adatot tartalmaz, beleértve a kémiai, hatástani és biológiai adatokat, toxikológiai, farmakokinetikai és farmakodinámiás vizsgálatok állatokon kapott eredményeit, továbbá a korábbi klinikai kipróbálási fázisok eredményeit, megfelelő adatokkal ellátva, melyek igazolják a tervezett klinikai vizsgálat jellegét, kiterjedését és tartamát. A teljes hatástani és toxikológiai jelentést csak külön kérésre kell bemutatni. Emberi vagy állati eredetű anyagok esetében - a klinikai vizsgálat megkezdése előtt - minden lehetséges intézkedést meg kell hozni a fertőző ágensek átvitelének megelőzésére.

c) A forgalomba hozatali engedély tulajdonosának gondoskodnia kell arról, hogy az adatok tulajdonosai megtartsák a fontos klinikai vizsgálati dokumentumokat (beleértve a betegkövető lapokat is), az alany többi orvosi iratát is:

- legalább 15 évig a vizsgálat véghezvitele vagy megszakítása után;

- vagy legalább 2 évig azután, hogy az Európai Közösségben forgalomba hozatali engedélyt nyert, és nincs függőben vagy tervben forgalomba hozatali engedély iránti kérelem az Európai Közösségben;

- vagy legalább két évig azután, hogy hivatalosan is megszakadt a vizsgált készítmény klinikai fejlesztése.

Az alany orvosi iratait meg kell őrizni a megfelelő jogi szabályozás szerint és a kórház, intézet vagy a magánpraxis által megengedett leghosszabb ideig.

A dokumentumok azonban - erre vonatkozó előírás esetén - hosszabb ideig is megőrizhetőek, s akkor is, ha a megbízó beleegyezését adja. A megbízó felelőssége, hogy informálja a kórházat, az intézetet vagy a praxist, hogy ezeket az adatokat meddig kell megőrizni.

A megbízónak vagy az adatok más tulajdonosának meg kell őrizni minden, a vizsgálatra vonatkozó adatot, amíg az engedélyezési eljárás tart. Ennek a dokumentációnak tartalmaznia kell: a vizsgálati tervet a magyarázattal együtt, a vizsgálat célkitűzéseit, a statisztikai eljárások tervezését és módszertanát a kivitelezés és a levezetés körülményeivel együtt, továbbá a vizsgált készítmény és a használt referencia készítmény vagy placebo leírását, a standard műveleti eljárásokat, minden írásos véleményt a protokollról és az eljárásról, az "vizsgálói kézikönyvet", a vizsgálat minden alanyának betegkövető lapját, a végső jelentést, a minőségbiztosítási helyszíni szemlék jegyzőkönyveit, ha hozzáférhetők. A végső jelentést a megbízónak vagy a későbbi tulajdonosnak 5 évig meg kell őriznie, az utolsó engedélyezési eljárástól számítva.

Továbbá, az Európai Közösségben végzett vizsgálatoknál, a forgalomba hozatali engedély tulajdonosának a dokumentáció archiválásával kapcsolatban minden intézkedést meg kell tennie, melyet a vonatkozó más jogszabály előírásai és a kiegészítő részletes útmutatók előírnak.

Az adatok tulajdonosi jogainak bármilyen változását dokumentálni kell.

Minden adatot és dokumentumot kérésre az illetékes hatóságok rendelkezésére kell bocsátani.

d) Minden egyes, az alábbiakban felsorolt és a klinikai kipróbálás során kapott adatot megfelelő részletességgel kell bemutatni ahhoz, hogy azt tárgyilagosan el lehessen bírálni. Így tehát:

- a vizsgálati tervet és ennek indoklását, a vizsgálat célkitűzéseit, statisztikai tervezését és módszertanát, azokat a körülményeket, melyek között a vizsgálat és annak irányítása végbemegy, végül részletes információt a vizsgálati készítményről;

- a minőségbiztosítási helyszíni szemlék jegyzőkönyveit (ha hozzáférhetők);

- a vizsgálók felsorolását. A vizsgáló személy meg kell, hogy adja nevét, címét, munkahelyét, besorolását, képesítését és klinikai feladatkörét, a klinikai kipróbálás helyét, a vizsgálatba bevont minden egyes személyről gyűjtött összes információt, beleértve minden, a vizsgálatba bevont személy betegkövető lapját is;

- a vizsgálat vezetője vagy - több intézményben egyidejűleg folyó (multicentrikus) klinikai vizsgálat esetében - valamennyi vizsgálatvezető, vagy ezek munkájának összehangolásáért felelős (legfőbb) vizsgálatvezető által aláírt végső zárójelentést.

e) A klinikai kipróbálás fentiekben részletezett adatait a kérelemhez csatoltan el kell juttatni az illetékes hatóságokhoz. Az illetékes hatóságok beleegyezésével a kérelmező kihagyhatja ezen információk egy részét, de kérésre azonnal be kell mutatnia a teljes dokumentációt.

A kísérletes bizonyítékok birtokában a vizsgálónak ki kell fejteni véleményét a vizsgálati készítmény relatív ár-talmatlanságáról a normális alkalmazási körülmények között, az összeférhetőségéről (kompatibilitásáról), a hatásosságáról és minden olyan hasznos információról, melyek a javallatokkal, ellenjavallatokkal, az adagolás, a kezelés átlagos tartamával, végül a kezelés alatti szükséges elővigyázatossággal és a túladagolás tüneteivel kapcsolatosak. Egy több vizsgálóhelyen egyidejűleg végzett (multicentrikus) klinikai vizsgálat eredményeinek jelentésekor a vizsgálatok legfőbb irányítója következtetéseiben véleményt kell, hogy adjon a vizsgálati készítmény ártalmatlanságáról és hatásosságáról a vizsgálatba bevont minden intézmény nevében.

f) A klinikai megfigyeléseket vizsgálatonként az alábbi szempontok szerint kell összefoglalni:

(1) a kezelt betegek száma és neme;

(2) a betegek csoportjainak kiválasztása és kor szerinti megoszlása valamint az összehasonlító tesztek;

(3) a vizsgálatból, annak befejezése előtt kivont betegek száma és kivonásuk oka;

(4) ha kontrollált vizsgálatokat végeztek a fenti körülmények között, annak bemutatása, hogy a kontrollcsoport

- nem kapott kezelést,

- placebo kezelést kapott,

- egy másik, már ismert hatású gyógyszert kapott,

- nem-gyógyszeres terápiás kezelésben részesült;

(5) megfigyelt mellékhatások gyakorisága;

(6) részletesebb információ azokról a betegekről, akik fokozottabb kockázatnak vannak kitéve, például idősebb emberek, gyermekek, terhes vagy menstruáló asszonyok, vagy akiknek a fiziológiai vagy kóros állapota különös figyelmet igényel;

(7) a kiértékelés szempontjai, a hatásosság kritériumai, és az eredmények e két paraméter szemszögéből megítélve;

(8) az eredmények statisztikai értékelése, ha ezt a vizsgálati elrendezés és a kiértékelendő változó faktorok megkívánják.

g) A vizsgálatok vezetőj ének közölnie kell megfigyeléseit a következő kérdésekben:

(1) a hozzászokás, szenvedély, leszokási nehézségek bármilyen jele,

(2) bármely kölcsönhatás az együtt adott más gyógyszerekkel,

(3) azok a feltételek, melyek alapján egyes betegeket kizártak a vizsgálatokból,

(4) bármilyen haláleset, mely a kipróbálási periódusban, vagy az azt követő kezelésmentes megfigyelési időszakban fordult elő.

h) Gyógyszeranyagok új kombinációjára vonatkozó adatok azonosak kell, hogy legyenek az új vizsgálati készítményekre előírtakkal, és bizonyítaniuk kell a kombináció ártalmatlanságát és hatásosságát.

i) Valamely adat teljes, vagy részleges elhagyását meg kell indokolni. Ha váratlan eredmény jelentkezik a klinikai vizsgálat során, további nem-klinikai, toxikológiai és ha-tástani vizsgálatokat kell végezni, és azokat ki kell értékelni.

j) Ha a gyógyszerkészítmény hosszú ideig történő alkalmazását tervezik, adatokkal kell szolgálni a hatás ismételt adagolásra bekövetkező esetleges módosulásáról, valamint a hosszú időn keresztül adandó adagolás kialakításáról.

5.2.1. A biofarmáciai vizsgálati jelentések Be kell nyújtani a biológiai hasznosulási vizsgálati jelentéseket, az összehasonlító biohasznosulási, a biológiai egyenértékűségi jelentéseket, a in vitro - in vivo korrelációs vizsgálatok eredményeit, valamint a bioanalitikai és analitikai eljárások leírását is.

Ezen felül el kell végezni a biológiai hasznosulás kiértékelését is, ahol szükséges bizonyítani a gyógyszerkészítmények biohasznosulását.

5.2.2 Humán biológiai anyagok felhasználásával készült farmakokinetikai vizsgálati jelentések

Ezen melléklet humán biológiai anyagnak tekint minden fehérjét, sejtet, szövetet és ezekből származó anyagot, mely emberi eredetű és a gyógyszeranyag farmakokinetikai tulajdonságainak felmérésére in vitro vagy ex vivo felhasználtak.

Ennek megfelelően a plazmafehérje-kötési vizsgálatok, a májmetabolizációs és hatóanyag interakciós vizsgálatok valamint minden egyéb humán biológiai anyaggal elvégzett vizsgálat eredményeit be kell nyújtani.

5.2.3. A humán farmakokinetikai vizsgálatok jelentései

a) A következő farmakokinetikai jellemzőket kell leírni:

- Felszívódás (sebessége és mértéke)

- Megoszlás

- Metabolizáció

- Kiválasztás

Le kell írni a klinikailag jelentős megfigyeléseket, beleértve a kinetikai adatok felhasználását az adagolás megállapításában, különös tekintettel a nagyobb kockázatnak kitett betegekre, továbbá a különbségeket az ember és a pre-klinikai vizsgálatokban felhasznált állatfajok között.

A standard többmintás farmakokinetikai vizsgálatokon felül, a klinikai vizsgálatok során, a ritkább mintavételre alapozott populációs farmakokinetikai vizsgálatok kérdéseket vetnek fel az extrinsic és intrinsic faktorok szerepéről a dózis és a farmakokinetikai válasz összefüggéseinek változékonyságával kapcsolatban. Be kell nyújtani az egészséges alanyokon és betegeken végzett farmakokinetikai és kezdeti elviselhetőségi vizsgálati jelentéseket, az extrinsic és intrinsic faktorok hatásait értékelő jelentéseket, valamint a populációs farmakokinetikai jelentéseket.

b) Ha egy gyógyszerkészítményt rendszeresen más gyógyszerkészítményekkel együtt kívánnak alkalmazni, adatokat kell benyújtani arról, hogy az együttes alkalmazás vizsgálata megtörtént-e, és a hatások esetleges módosulását megállapították-e.

A hatóanyag és más gyógyszerkészítmények vagy anyagok közötti farmakokinetikai interakciókat ki kell vizsgálni.

5.2.4. Humán farmakodinámiai vizsgálati jelentések

a) A hatásossággal kapcsolatos farmakodinámiás vizsgálatoknak a következőket kell kimutatni:

- a dózis-hatás összefüggést és ennek időfüggését,

- a kiválasztott dózis és a beadás körülményeinek indoklása,

- ha lehetséges, a hatásmód.

A hatásossággal kapcsolatban nem álló farmakodinámiás hatásokat le kell írni.

Emberen farmakodinámiás hatások kimutatása önmagában nem elégséges bármilyen feltételezhető terápiás hatásra vonatkozó következtetések bizonyítására.

b) Ha egy gyógyszerkészítményt rendszeresen más gyógyszerkészítményekkel együtt kívánnak alkalmazni, adatokat kell benyújtani arról, hogy az együttes alkalmazás vizsgálata megtörtént-e, s a hatások esetleges módosulását megállapították-e.

A hatóanyag és más gyógyszerkészítmények vagy anyagok közötti farmakodinámiás interakciókat ki kell vizsgálni.

5.2.5. A hatásossági és biztonsági vizsgálatok jelentései

5.2.5.1. A kérvényezett indikációval foglalkozó kontrollált klinikai vizsgálatok jelentései

A klinikai vizsgálat lehetőleg kontrollált és randomizált legyen, továbbá a klinikai vizsgálatokat placeboval és egy bizonyított terápiás értékű, elfogadott gyógyszerkészítménnyel összehasonlítva is el kell végezni. Minden ettől eltérő vizsgálat tervezését indokolni kell. A kontrollcsoportba került betegek kezelése függ betegségük természetétől, illetőleg etikai megfontolásoktól is, ez azt jelenti, hogy lehet, hogy helyesebb bizonyos esetekben egy új gyógyszerkészítmény hatásosságát összehasonlítani egy már alkalmazott, ismert hatású gyógyszerrel, mint placebóval (hatóanyagot nem tartalmazó készítménnyel).

(1) Amennyire csak lehetséges, különösen azoknál a vizsgálatoknál, amikor a vizsgálati készítmény hatása objektív módon nem mérhető le, törekedni kell az aszimmetriák elkerülésére, randomizációval és "vak" kísérleti elrendezéssel.

(2) A klinikai kipróbálás tervezetének tartalmaznia kell az alkalmazásra kerülő statisztikai módszerek alapos leírását, a vizsgálatba bevont személyek számát és indokoltságát, beleértve a vizsgálat erősségének mutatóit, a statisztikai megbízhatóság tervezett mértékét és a statisztikai egység meghatározását. A hibák elkerülésére hozott intézkedéseket, különösen a randomizáció módszereit dokumentálni kell. Nagyszámú beteg bevonása a klinikai kipróbálásba nem helyettesítheti a megfelelően vezetett és ellenőrzött vizsgálatot.

Át kell tekinteni a biztonsági adatokat, figyelembe kell venni a Bizottság által kiadott útmutatókat, különös figyelmet kell fordítani azokra az eseményekre, melyek a dózis változtatásához, vagy kiegészítő gyógyszerelés szükségességéhez vezettek, figyelembe kell venni továbbá a súlyos mellékhatásokat, azokat az eseményeket, melyek a gyógyszer megvonásához vezettek, illetve a halálozásokat. Meg kell határozni a fokozott rizikójú beteg (ek) et vagy betegcsoportokat, külön figyelmet kell fordítani a sebezhető betegekre, akik kis számban lehetnek jelen a vizsgálatban, pl. gyerekek, terhes nők, gyenge öregek, jelentős metabolizációs vagy exkréciós abnormalitással rendelkező emberek stb. Le kell írni a biztonsági értékelések vonatkozását a gyógyszerkészítmény lehetséges felhasználására is.

5.2.5.2. A kontroll nélkül zajló klinikai vizsgálatokról, valamint a több mint egy vizsgálatból származó adatok analíziséről szóló és egyéb vizsgálati jelentések

Ezeket a jelentéseket is csatolni kell.

5.2.6. A forgalomba kerülés utáni tapasztalatokról szóló jelentések

Ha a gyógyszerkészítmény már engedélyezésre került egy harmadik országban, az érintett gyógyszerkészítménnyel kapcsolatos mellékhatásokról információt kell nyújtani, valamint az azonos hatóanyago (ka) t tartalmazó gyógyszerkészítményekről is, lehetőleg a kezelés mértékéhez viszonyítva.

5.2.7. Betegkövető lap és egyedi beteg adatlap Az Ügynökség által kiadott vonatkozó útmutató szerint, a betegkövető lapokat és az egyedi beteg adatlapokat a klinikai vizsgálati jelentésekkel megegyező rendben kell feltüntetni és benyújtani és a tanulmány tartalomjegyzékébe is fel kell venni.

2. RÉSZ

KÜLÖNLEGES FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY IRÁNTI KÉRELMEK ÉS KÖVETELMÉNYEIK

Néhány gyógyszerkészítmény olyan különleges tulajdonságokkal rendelkezik, hogy a forgalomba hozatali engedély iránti kérelemre vonatkozó, jelen melléklet 1. részében lefektetett követelményeket hozzájuk kell illeszteni. Ezeknek a különleges helyzeteknek a figyelembevételével, a kérelmezőnek egy, a készítménynek megfelelő felépítésű dossziét kell benyújtania.

1. Megalapozott és elfogadott gyógyászati felhasználás

Azokra a gyógyszerkészítményekre, melyek "megalapozott és elfogadott gyógyászati felhasználású"-nak minősülnek az 5. § (1) bekezdés b) pontjának megfelelően, és elismert hatásosságúak, valamint elfogadható biztonságúak, a következő különleges szabályokat kell alkalmazni.

A kérelmezőnek be kell nyújtania a jelen melléklet 1. részének 1., 2. és 3. fejezetében leírt adatokat.

A 4. és 5. fejezetben egy részletes tudományos irodalomjegyzéket kell benyújtani a nem-klinikai és klinikai jellemzők leírására.

A következő különleges szabályokat kell alkalmazni a megalapozott és elfogadott gyógyászati felhasználás alátámasztására:

a) Azok a tényezők, melyeket figyelembe kell venni a gyógyszerkészítmények összetevőinek megalapozott és elfogadott gyógyászati felhasználásának megállapításakor:

- azt az időtartamot, amióta a hatóanyagot használják;

- az anyag használatának mennyiségi szempontjait;

- az anyag használata iránti tudományos érdeklődés mértékét (a megjelent tudományos irodalom alapján);

- a tudományos értékelések egybehangzóságát.

Ezért különböző időszakok szükségesek ahhoz, hogy a különböző anyagokkal kapcsolatban a megalapozott és elfogadott gyógyászati felhasználás megállapítható legyen. Azonban bármilyen esetben, egy gyógyszerkészítmény összetevőjével kapcsolatban a megalapozott és elfogadott gyógyászati felhasználás megállapításához szükséges idő nem lehet kevesebb, mint egy évtized, az anyag a Közösségben történő gyógyszerkészítményként való első rendszeres és dokumentált felhasználása óta.

b) A kérelmező által beadott dokumentációnak ki kell térnie a biztonsági és hatásossági értékelések minden pontjára, és tartalmaznia vagy utalnia kell a vonatkozó irodalom áttekintésére. Figyelembe kell vennie a piacra kerülés előtti és utáni vizsgálatokat, valamint az epidemiológiai, különösen az összehasonlító epidemiológiai vizsgálatok tapasztalataival foglalkozó publikált tudományos irodalmat. Mind a kedvező, mind a kedvezőtlen eredményeket csatolni kell. A "megalapozott és elfogadott gyógyászati felhasználás"-sal kapcsolatos előírásokra vonatkozóan különösen fontos tisztázni, hogy az "irodalmi hivatkozások" más tényforrásokkal (piacra kerülés utáni vizsgálatok, epidemiológiai vizsgálatok stb.) is bizonyíthatja egy termék hatásosságát és biztonságosságát és nem csak a klinikai vizsgálatokból származó adatokkal, amennyiben egy kérelemben ezen információforrások felhasználását kielégítően megmagyarázzák és indokolják.

c) Különös figyelmet kell fordítani azokra az esetekre, ha valamilyen információ hiányzik, ilyenkor indokolni kell, hogy miért fogadhatóak el mégis a biztonsági és hatásossági adatok annak ellenére, hogy néhány vizsgálat hiányzik.

d) A nem-klinikai és klinikai áttekintéseknek meg kell magyarázni minden olyan adat helytállóságát, amelyek a forgalomba hozatalra szánt terméktől különböző termékre vonatkoznak. Döntést kell hozni arról, hogy a vizsgált termék azonosnak tekinthető-e a készítménnyel, és hogy milyen forgalomba hozatali kérelem került benyújtásra a fennálló különbségek ellenére.

e) A forgalomba kerülés utáni tapasztalatok más azonos összetevőket tartalmazó termékekkel kapcsolatban különleges fontosságúak, a kérelmezőknek külön hangsúlyt kell fektetni erre a kérdésre.

2. Alapvetően hasonló termékek

a) Az 5. § (1) bekezdés a) pontja szerint beadott kérelmeknek tartalmazniuk kell a melléklet 1,2. és 3. fejezetében meghatározott adatokat, és be kell nyújtania az eredeti forgalomba hozatali engedély tulajdonosának beleegyezését, hogy kereszthivatkozással élhet az ő 4. és 5. fejezetének tartalmát illetően.

b) Az 5. § (1) b) pont (alapvetően hasonló termékek, azaz generikumok) pontja alapján beadott kérelmeknek tartalmazniuk kell amelléklet 1., 2. és 3. fejezetében meghatározott adatokat, valamint csatolnia kell azokat az adatokat, melyek igazolják a biológiai hasznosulást és a biológiai egyenértékűséget az eredeti gyógyszerkészítménnyel, feltéve, hogy az utóbbi nem egy biológiai gyógyszerkészítmény (lásd 2. rész, 4. pont Hasonló biológiai gyógyszerkészítmények).

Ezen termékek esetében a nem-klinikai/klinikai áttekintéseknek/összefoglalóknak a következő elemekre kell különösen koncentrálniuk:

- Az alapvető hasonlóság igénylésének alapjaira.

- A hatóanyag és késztermék gyártási tételeiben előforduló szennyeződések összefoglalására (és ahol szükséges a tárolás során bekövetkező bomlásból származó anyagokra is).

- A bioegyenértékűségi vizsgálatok kiértékelésére, vagy az indoklásra, hogy ezek a vizsgálatok miért nem kerültek kivitelezésre széleskörűen elfogadott útmutató alapján.

- Az anyagra és az adott kérelemre vonatkozó publikált irodalom korszerűsítésére. Elfogadható a lektorált ("peer review") folyóiratokban megjelent cikkek jegyzéke erre a célra.

- Minden olyan állítást az alkalmazási előiratban, amely nem ismert, vagy nem következik a gyógyszerkészítmény tulajdonságaiból, illetve a terápiás csoportjából, meg kell tárgyalni a nem-klinikai/klinikai áttekintésekben/összefoglalókban és igazolni kell a publikált irodalommal, illetve kiegészítő vizsgálatokkal.

- Ha a kérelmező az alapvető hasonlóságra hivatkozik, akkor kiegészítő adatokat kell benyújtania, melyekben igazolja egy engedélyezett hatóanyag különböző sóinak, észtereinek vagy származékainak biztonsági és hatásossági egyenértékűségét.

3. A különleges helyzetekben szükséges kiegészítő adatok

Ha egy alapvetően hasonló gyógyszerkészítmény hatóanyaga ugyanazt a terápiás részt tartalmazza, mint az eredetileg engedélyezett termék csak egy másik sóhoz/észter komplexhez/származékhoz csatoltan, bizonyítani kell, hogy a készítmény farmakokinetikájában, farmakodiná-miájában, illetve toxicitásában nincs különbség, mely változást eredményezne a biztonsági/hatásossági profilban. Ha ez nem teljesül, akkor ezt a kapcsolatot új hatóanyagnak kell tekinteni.

Ha a gyógyszerkészítményt más terápiás célra akarják felhasználni, vagy más gyógyszerformában van jelen, vagy más úton kerül a szervezetbe, vagy más dózisokban, vagy más gyógyszeradagolásban, abban az esetben a megfelelő toxikológiai és farmakológiai vizsgálatokat, illetve klinikai vizsgálatokat el kell végezni.

4. Hasonló biológiai gyógyszerkészítmények

Az 5. § (1) a) pontjának előírásai nem elegendőek biológiai gyógyszerkészítmények esetén. Ha az alapvetően hasonló gyógyszerkészítmények (generikumok) esetén benyújtandó információk nem elegendőek két biológiai gyógyszerkészítmény hasonló természetének megállapítására, akkor kiegészítő adatokat, különösen a toxikológiai és klinikai profilra vonatkozókat kell benyújtani.

Ha egy, a jelen melléklet 1. rész 3.2. bekezdésében definiált biológiai gyógyszerkészítmény hivatkozik egy, a Közösségben már engedélyezett eredeti gyógyszerkészítményre, és a független kérelmező az adatvédelmi időszak lejárta után adta be a forgalomba hozatali engedély iránti kérelmet, akkor a következő megközelítést kell alkalmazni.

- Nemcsak az 1,2. és 3. fejezetre (gyógyszerészi, kémiai és biológiai adatok) vonatkozó információkat kell benyújtani, hanem a bioegyenértékűségi és biológiai haszno-sulási adatokat is. A kiegészítő adatok típusát és mennyiségét (azaz a toxikológiai és az egyéb nem-klinikai és klinikai adatok), esetenként kell meghatározni, a vonatkozó tudományos útmutatók alapján.

- A biológiai gyógyszerkészítmények sokfélesége miatt, az illetékes hatóságnak meg kell követelnie a 4. és 5. fejezetben leírt vizsgálatokat, figyelembe véve az egyes gyógyszerkészítmények sajátos jellemzőit.

Az alkalmazandó általános alapelvek a szóban forgó biológiai gyógyszerkészítmény sajátos jellemzőinek figyelembevételére vonatkozóan, az Ügynökség által kiadott útmutatóban lefektetésre kerültek. Abban az esetben, ha az eredeti gyógyszerkészítmény több indikációval is rendelkezik, a hasonlónak bejelentett gyógyszerkészítmény hatásosságát és biztonságát indokolni kell, vagy ha szükséges minden egyes tervezett indikációra külön bizonyítani.

5. Fix kombinációjú gyógyszerkészítmények

Az 5. § (1) b) pontja alapján beadott kérelmeknek fix kombinációjú gyógyszerkészítményként, egy új, legalább két, még nem engedélyezett hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményre kell vonatkoznia.

Ezeknél a kérelmeknél a fix kombinációjú készítményt illetően teljes dossziét (1-5. fejezet) kell benyújtani. Ahol lehetséges a gyártási helyekre és a véletlenül bekerülő anyagokra vonatkozó információkat, valamint a biztonsági értékelést be kell nyújtani.

6. A kivételes körülmények között benyújtott kérelmek dokumentációja

Ahogy arról a 18. § cikkely rendelkezik, ha a kérelmező bizonyítani tudja, hogy normális körülmények között nem tud minden részletre kiterjedő adatokkal szolgálni a hatásosságról és a biztonságról, mert:

- a kérdéses termék tervezett indikációi olyan ritkán fordulnak elő, hogy a kérelmezőtől nem várható el, hogy mindenre kiterjedő adatokkal szolgáljon, vagy

- a tudomány jelen állapota szerint nem lehet kielégítő információval szolgálni, vagy

- ellentétes lenne az általánosan elfogadott orvosi etikai alapelvekkel ilyen információ gyűjtése,

a forgalomba hozatali engedély kiadható, bizonyos sajátos kötelezettségekkel.

Ezek a kötelezettségek a következőket tartalmazzák:

- a kérelmezőnek el kell végeznie egy meghatározott vizsgálati programot az illetékes hatóság által megállapított időn belül, és be kell nyújtania azokat az eredményeket, melyek a kockázat/haszon profil újraértékelésének alapját képezhetik;

- a kérdéses gyógyszerkészítmény csak orvosi rendelésre legyen elérhető, és bizonyos esetekben csak szigorú orvosi felügyelet mellett legyen beadható, lehetőleg egy kórházban, és radioaktív gyógyszerkészítmények esetében csak egy arra jogosult személy által;

- a betegtájékoztatónak és minden orvosi információnak fel kell hívni az orvosok figyelmét a tényre, hogy a szóban forgó készítményre vonatkozó adatok még bizonyos szempontból elégtelenek.

7. Vegyes forgalomba hozatali engedély iránti kérelmek

A vegyes forgalomba hozatali engedély iránti kérelmek esetén a forgalomba hozatali engedély iránti kérelem dossziéjában a 4. fejezet, illetve az 5. fejezet, a kérelmező által elvégzett nem-klinikai, illetve klinikai korlátozott vizsgálati jelentések és irodalmi hivatkozások kombinációjából épül fel. Minden más fejezetet jelen melléklet 1. részében leírtak szerint kell benyújtani. Az illetékes hatóság a kérelmező által benyújtott tervezett formát esetenként bírálja el.

3. RÉSZ

KÜLÖNLEGES GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK

Ezen rész a különleges gyógyszerkészítmények természetének megfelelő speciális követelményeket írja le.

1. BIOLÓGIAI GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK

1.1. Plazma eredetű gyógyszerkészítmények Az emberi vérből vagy plazmából készült gyógyszerkészítmények esetében, a 3. fejezet "A kiindulási és nyersanyagokra vonatkozó információk" című bekezdésében említettek az emberi vérből vagy plazmából származó kiindulási anyagokra nem vonatkoznak, azokat a plazma alapadatok (Plasma Master File) helyettesítik, melyet jelen rész előírásai szerint kell elkészíteni. a) Alapelvek

- A plazma alapadatoknak különálló dokumentumnak kell lennie, melyet a forgalomba hozatali engedély iránti kérelem dossziéjától külön kell benyújtani. Ez minden fontos információt tartalmaz a teljes emberi plazmáról, melyet kiindulási vagy nyersanyagként használtak fel a köztes frakciók, segédanyagok és a hatóanyag összetevőjeként, és amely anyagok a 2. § (1) r) szerinti gyógyszerkészítményben kerülnek felhasználásra.

- Minden az emberi plazmát frakcionáló/feldolgozó centrumnak vagy létesítménynek, a plazma alapadatokban előírt részletes információkat össze kell gyűjteni és folyamatosan frissíteni.

- A plazma alapadatokat az OGYI-hoz kell benyújtania a kérelmezőnek vagy a forgalomba hozatali engedély jogosultjának. Abban az esetben, ha a kérelmező vagy a forgalomba hozatali engedély tulajdonosa nem egyezik meg a plazma alapadatok birtokosával, akkor a plazma alapadatok birtokosának azt a kérelmező vagy a forgalomba hozatali engedély tulajdonosának rendelkezésére kell bocsátani, hogy az benyújtható legyen. Minden esetben a kérelmező vagy a forgalomba hozatali engedély jogosultja felelős a gyógyszerkészítményért.

- Amennyiben az Ügynökség döntése szükséges a kérdésben, az OGYI-nak ezt meg kell várnia a kérelem elfogadása, vagy elutasítása előtt.

- Minden forgalomba hozatali engedély iránti kérelem dossziéjának, melyben emberi plazma eredetű komponens van, hivatkoznia kell a plazma alapadatokra, mely a kiindulási vagy nyersanyagként felhasznált plazmára vonatkozik.

b) Tartalom

A kiindulási vagy nyersanyagként felhasznált emberi plazmára vonatkozó plazma alapadatoknak a következő információkat kell tartalmaznia:

(1) A plazma eredete

(i) Információ azokról a centrumokról vagy létesítményekről, amelyekben a vér/plazma gyűjtését végzik, beleértve az ellenőrzést és jóváhagyást, valamint a vérrel terjedő fertőzésekről szóló epidemiológiai adatokat.

(ii) Információ azokról a centrumokról vagy létesítményekről, amelyekben a donációk ellenőrzését és a plazmák egyesítését végzik, beleértve az ellenőrzési és jóváhagyási státuszt is.

(iii) A vér/plazma donorok kiválasztásának és kizárásának kritériumait.

(iv) Annak a helyi rendszernek a leírását, mely lehetővé teszi, hogy minden donáció nyomon követhető legyen a vér/plazma begyűjtésétől kezdve egészen a késztermékig és viszont.

(2) A plazma minősége és biztonsága

(i) Az Európai Gyógyszerkönyv cikkelyeinek való megfelelőség.

(ii) A vér/plazma donációk és gyűjtők fertőző ágensekre való ellenőrzése, a vizsgálati eljárásokra vonatkozó információk, és plazma gyűjtők esetében a használt ellenőrzés validációs adatai.

(iii) A vér és plazma gyűjtésére használt zsákok technikai adatai, beleértve a felhasznált antikoagulációs oldatokra vonatkozó adatokat is.

(iv) A plazma tárolásának és szállításának körülményei.

(v) Bármilyen leltári tárolásra, illetve a karantén időszakára vonatkozó eljárások.

(vi) A plazma gyűjtők leírása.

(3) Szükség van olyan helyi megállapodásra, egyrészt a plazma eredetű gyógyszerkészítmény gyártója, illetve a plazma frakcionálója/feldolgozója között, másrészt a vér/plazma gyűjtője és az ellenőrző centrumok vagy létesítmények között, melyben meghatározzák együttműködésük körülményeit és a kölcsönösen megállapított jellemzőket.

(4) Továbbá a plazma alapadatoknak tartalmaznia kell egy listát azokról a gyógyszerkészítményekről, melyekre a "plazma alapadatok" érvényes, akár rendelkezik a gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedéllyel, akár engedélyezési eljárás alatt áll, beleértve klinikai vizsgálati kérelmeket is.

c) Kiértékelés és hitelesítés

- A még nem engedélyezett gyógyszerkészítmények esetében, a forgalomba hozatali engedélyt kérelmezőnek egy teljes dossziét kell benyújtania az illetékes hatóságnak, amihez tartoznia kell a különálló plazma alapadatoknak, ha az még nem létezik.

- A plazma alapadatokat évente kell frissíteni és újra elfogadtatni.

- Az OGYI-nak figyelembe kell vennie a szóban forgó gyógyszerkészítmény (ek) plazma alapadatainak az Ügynökség általi hitelesítését, újrahitelesítését, vagy változtatását.

- Jelen pont második bekezdésének (kiértékelés és hitelesítés) korlátozásai szerint, abban az esetben, ha a plazma alapadatok olyan vér/plazma eredetű gyógyszerkészítményre vonatkozik, mely csak Magyarországon áll forgalomba hozatali engedélyezési eljárás alatt, akkor a fent említett plazma alapadatok tudományos és technikai értékelését az OGYI-nak kell elvégeznie.

1.2. Vakcinák

Emberi használatra szánt vakcinák esetében, a 3. fejezetben a "Hatóanyag (ok) " című bekezdésben említettek nem alkalmazhatóak, hanem a vakcina-antigén-alapadatok rendszer használatára alapozott következő előírások vonatkoznak.

Vakcinák esetében, kivéve a humán influenza vakcina, a forgalomba hozatali engedély iránti kérelem dossziéjának vakcina-antigén-alapadatokat kell tartalmaznia minden egyes vakcina antigénre vonatkozóan, melyet a vakcina hatóanyagként tartalmaz.

a) Alapelvek

- A vakcina-antigén-alapadatok (Vaccine Antigen Master File) különálló dokumentum, melyet a forgalomba hozatali engedély iránti kérelem dossziéjától külön kell benyújtani, és amely tartalmaz minden fontos biológiai, gyógyszerészeti és kémiai információt azokról a hatóanyagokról, melyek a gyógyszerkészítmény részét képezik. A különálló rész lehet közös egy, vagy több monovalens, illetve kombinált vakcina esetén, ha a forgalomba hozatali engedély kérelmezője vagy birtokosa ugyanaz.

- Egy vakcina egy vagy több különböző vakcina antigént is tartalmazhat. Egy vakcinán belül annyiféle hatóanyag van, ahányféle vakcina antigén.

- Egy kombinált vakcina legalább két különböző vakcina antigént tartalmaz, egy vagy több fertőző betegség megelőzése céljából.

- A monovalens vakcina egy olyan vakcina, mely egy vakcina antigént tartalmaz, egy fertőző betegség megelőzése céljából.

b) Tartalom

A vakcina-antigén-alapadatoknak e melléklet 1. részében vázoltak alapján, a 3. fejezet Hatóanyag című bekezdéséből a Minőségi adatokra vonatkozó részből származó információkat kell tartalmaznia.

Hatóanyag

1. Általános információk, beleértve az Európai Gyógyszerkönyv vonatkozó cikkelyeinek való megfelelőséget is.

2. A hatóanyag gyártásáról szóló információk: ennek a fejezetnek kell foglalkoznia a gyártási folyamattal, a kiindulási és nyersanyagokra vonatkozó információkkal, a TSE-re (Transmissible Spongiform Encephalopathia) vonatkozó specifikus intézkedésekkel, a véletlenül átvihető anyagokra vonatkozó biztonsági értékelésekkel, a helyiségekkel és felszerelésekkel.

3. A hatóanyag jellemzése.

4. A hatóanyag minőségi ellenőrzése.

5. Referencia standardok és anyagok.

6. A hatóanyag tárolóedénye és zárórendszere.

7. A hatóanyag stabilitása. c) Kiértékelés és hitelesítés

- Új vakcinák esetében, melyek új vakcina antigént tartalmaznak, a kérelmezőnek egy teljes forgalomba hozatali engedély iránti kérelmi dossziét kell benyújtania, mely tartalmazza az új vakcinában lévő összes vakcina antigén vakcina-antigén-alapadatait, kivéve azon vakcina antigéneket melyek már rendelkeznek ilyen alapadatokkal. Az Ügynökség az összes vakcina-antigén-alapadat tudományos és technikai értékelését elvégzi. Pozitív értékelés esetén egy bizonyítvány kerül kibocsátásra, mely igazolja, hogy a vakcina-antigén-alapadatok megfelelnek a Közösség jogszabályainak, ezt az értékelési jelentés követi. A kiállított igazolás érvényes az egész Közösségben.

- Az első bekezdés előírásait kell alkalmazni minden olyan vakcinára, mely vakcina antigének új kombinációjából áll, függetlenül attól, hogy a vakcinában lévő antigének közül egy, vagy több, már része más, a Közösségben engedélyezett vakcinának.

- Jelen pont első, második és harmadik bekezdésének (kiértékelés és hitelesítés) előírásai szerint, abban az esetben, ha egy vakcina-antigén-alapadat összeállítás olyan vakcinára vonatkozik, mely Magyarországon nem közösségi forgalomba hozatali engedélyezési eljárás alatt áll, és ha a vakcina olyan antigéneket tartalmaz, melyeket nem értékeltek a Közösség eljárása szerint, akkor a vakcina-antigén-alapadatok és későbbi változásainak tudományos és technikai értékelését az OGYI végzi el az OEK bevonásával.

- Egy további lépésként az előírások első, második, harmadik és negyedik bekezdésével kapcsolatban, az OGYI-nak figyelembe kell vennie a szóban forgó gyógyszerkészítmény (ek) vakcina-antigén-alapadatainak hitelesítését, újrahitelesítését vagy változtatását.

2. RADIOAKTÍV GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK ÉS PREKURZOROK

2.1. Radioaktív gyógyszerkészítmények

Ezen fejezet értelmében, a 8. § alapján beadott kérvények esetén teljes dossziét kell benyújtani, melynek a következő sajátos részleteket kell tartalmaznia:

3. fejezet

a) A radioizotópos jelzésre csupán beadás előtt (tehát nem gyártáskor) kerülő készlettel kapcsolatban a hatóanyagon az összetevők azon részét értjük, amely hordozza, vagy megköti az izotópot. Radioaktív készletek esetében a készítési mód leírása során adatokat kell bemutatni a készlet gyártásáról és a radioizotópot tartalmazó gyógyszer készítésére javasolt végső eljárásról is. Az izotópra vonatkozó szükséges leírást is be kell nyújtani, lehetőleg az Európai Gyógyszerkönyv általános és részletes fejezeteivel összhangban. Továbbá le kell írni minden, az izotópos jelzéshez felhasznált anyagot. Az izotóppal jelzett anyag szerkezetét is ismertetni kell. Radioizotópok esetében tárgyalni kell a végbemenő nukleáris reakciót. Az izotópgenerátorokban mind az eredeti (anya-), mind az ebből képződő radioizotóp összetevőnek számít.

b) Meg kell adni a radioizotóp jellegét, az izotóp azonosságát, várható szennyezőit, a hordozót, az alkalmazást és a fajlagos aktivitást.

c) A besugárzás célanyagai is kiindulási anyagnak számítanak.

d) Le kell írni a kémiai és radiokémiai tisztaságra vonatkozó megfontolásokat és azt, hogy ez mennyiben befolyásolja a biológiai megoszlást.

e) A radioizotópos tisztaságot, a radiokémiai tisztaságot és a fajlagos aktivitást meg kell adni.

f) Az izotópgenerátorok esetében mind a kiindulási, mind a keletkező radioizotóp vizsgálatait meg kell adni. A generátor-eluátumokra vonatkozóan a kiindulási radioizo-tópnak és a generátor egyéb komponenseinek vizsgálatára vonatkozó részletes adatokat szintén le kell írni.

g) Az a követelmény, hogy a hatóanyagok mennyiségét - a hatást valójában hordozó alkotórészek mennyiségével -jellemezzük, csak radioaktív készletek esetén alkalmazható. A radioizotópok radioaktivitását adott időpontra vonatkozó Becquerel-ben, és - ha szükséges - az időzónára való hivatkozással, időben kell kifejezni. A sugárzás fajtáját is jelezni kell.

h) Készletek esetében a végtermék minőségi követelményeinek tartalmaznia kell a termékjelzés utáni teljesítőképességére (hatékonyságára) vonatkozó vizsgálatokat. Le kell írni a radioaktív izotóppal jelzett termék radiokémiai és radioizotópos tisztaságára vonatkozó megfelelő ellenőrző módszereket. Minden anyagot, amely szükséges az izotóppal történő jelzéshez, azonosítani és vizsgálni kell.

i) Izotóppal jelzett gyógyszerek esetében a stabilitásra vonatkozóan információt kell adni az izotópgenerátorokról, a készletekről és a radioaktív izotóppal jelzett termékekről. Ha a kiszerelés úgy történt, hogy egy ampulla/üveg több adagot tartalmaz, az alkalmazás tartama alatti stabilitást dokumentálni kell.

4. fejezet

Izotóppal jelzett gyógyszerek esetében elfogadható közelítés, hogy a toxicitás a sugárdózisból ered. Diagnosztikumok esetében ez az izotóppal jelzett gyógyszer alkalmazásának a következménye, míg terápiás célból történő alkalmazáskor ez maga a kívánt hatás. Ezért az izotóppal jelzett gyógyszerek ártalmatlanságának és hatásosságának értékelésekor mind a gyógyszerkészítményre, mind a sugárzásra (dozimetriai) vonatkozó szempontokat figyelembe kell venni. A szervek és szövetek sugárzásnak való kitételét dokumentálni kell. A becsült elnyelt sugárdózis mennyiségét részleteiben bemutatott, a gyógyszerbeviteli módra vonatkozó, nemzetközileg elfogadott módszerrel kell kiszámítani.

5. fejezet

A klinikai vizsgálatok eredményeit, ahol lehet, be kell nyújtani, máskülönben a klinikai áttekintésekben kell igazolni.

2.2. Jelzés céljára használt radioaktív prekurzorok Abban a különleges esetben, ha a radioaktív prekurzort kizárólag jelzési célra akarják felhasználni, az első számú cél, hogy adatokat szolgáltassanak arról, mik a várható következményei, ha a jelzés hatékonysága alacsony, vagy ha az izotóppal jelzett konjugátum in vivo disszociál, azaz milyen hatásai lesznek a szabad radioizotópnak a páciens szervezetére nézve. Továbbá ki kell térni a foglalkozási veszélyekre vonatkozó információkra is, mint a kórházi személyzet és a környezet sugárzásexpozíciója.

Különösen a következő információkat kell benyújtani, ha ez lehetséges:

3. fejezet

Ahol lehetséges, a 3. fejezet rendelkezéseit kell alkalmazni a radioaktív prekurzorok regisztrációja során, ahogy fent [a) -i) bekezdések] leírásra került.

4. fejezet

Az egyszeri és krónikus toxicitási vizsgálatokra vonatkozóan, a vizsgálatokat a külön jogszabályban meghatározott helyes laboratóriumi gyakorlat követelményeinek megfelelően kell elvégezni, vagy másképpen igazolni.

Ebben az egyedi esetben a radioizotópra vonatkozó mu-tagenitási vizsgálatok nem tekinthetők hasznosaknak.

A "hideg" nuklid kémiai toxicitása és természete is kerüljön bemutatásra.

5. fejezet

Azok a klinikai információk, melyek a prekurzor önmagában való használatára vonatkoznak, nem tekinthetők lényegesnek abban az esetben, ha a radioaktív prekurzort csak jelzési célokra tervezik felhasználni.

Be kell mutatni azonban azokat az információkat, melyek a prekurzor klinikai hasznosságát bizonyítják, ha hozzákapcsolódik a szállító ("carrier") molekulához.

3. HOMEOPÁTIÁS GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK

Ez a szakasz felsorolja azokat a különleges rendelkezéseket a 3. és 4. fejezet alkalmazásával kapcsolatban, melyeket a homeopátiás gyógyszerkészítményeknél kell alkalmazni.

3. fejezet

A 3. fejezet rendelkezései alkalmazandók a 7. § (1) szerint benyújtott dokumentumokra, a homeopátiás gyógyszerkészítmények egyszerűsített eljárására, valamint a 7. § (2) pontja által szabályozott egyéb homeopátiás gyógyszerkészítmények engedélyezésével kapcsolatos dokumentumokra, a következő módosításokkal.

a) Terminológia

A forgalomba hozatali engedély iránti kérelem dossziéjában leírt hasonszenvi őstinktúra törzsoldat latin nevének összhangban kell lennie az Európai Gyógyszerkönyv latin címeivel, vagy ennek hiányában egy tagállam hivatalos gyógyszerkönyvével. Ahol fontos, a minden tagállamban használt hagyományos neve (ke) t is fel kell tüntetni.

b) A kiindulási anyagok ellenőrzése

A kiindulási anyagokra vonatkozó adatokat és dokumentumokat, - azaz minden felhasznált anyagra a nyersanyagoktól kezdve, a köztitermékeken át a végső hígításig, mely belekerül a késztermékbe, melyeket a kérelemhez csatoltak, - ki kell egészíteni a hasonszenvi őstinktúrára vonatkozó adatokkal.

Az általános minőségi követelményeket kell alkalmazni minden kiindulási és nyersanyagra csakúgy, mint a gyártási folyamat köztes lépéseire, egészen a végső hígításig, mely belekerül a késztermékbe. Ha lehetséges, meg kell vizsgálni, hogy toxikus komponensek jelen vannak-e, és hogy a végső hígításban a minőség nem ellenőrizhető a magas hígítási fok miatt. A gyártási folyamat minden lépését a kiindulási anyagoktól a késztermékbe kerülő végső hígításig részletesen le kell írni.

Abban az esetben, ha hígításokat is alkalmaztak, akkor a hígítási lépéseket az Európai Gyógyszerkönyv, vagy ennek hiányában egy tagállam hivatalos nemzeti gyógyszerkönyve, homeopátiás gyártási módszerekre vonatkozó cikkelyei szerint kell elvégezni.

c) A készterméken végzett ellenőrző vizsgálatok

Az általános minőségi követelmények vonatkoznak a homeopátiás késztermékekre is, bármilyen kivételt a kérelmezőnek megfelelően igazolnia kell.

Minden toxikológiailag fontos alkotórész azonosítását és vizsgálatát el kell végezni. Ha igazolható, hogy minden toxikológiailag fontos alkotórész azonosítása és vizsgálata nem végezhető el pl. a késztermékben előforduló nagy hígítás miatt, akkor a minőséget a gyártási és hígítási eljárás teljes validálásával kell igazolni.

d) Stabilitási vizsgálatok

Igazolni kell a késztermék stabilitását. A hasonszenvi őstinktúrák stabilitási adatai általában átvihetőek a belőlük készült dilúciókra/triturációkra. Ha a hatóanyagra vonatkozóan sem azonosítás, sem vizsgálat nem végezhető el a hígítási fok miatt, akkor a gyógyszerforma stabilitási adatait kell figyelembe venni.

4. fejezet

A 4. fejezet előírásait kell alkalmazni a homeopátiás gyógyszerkészítmények egyszerűsített eljárása során a 7. § (1) értelmében, a következő feltételekkel:

Minden hiányzó információt indokolni kell, például indokolni kell, hogy néhány vizsgálat hiánya ellenére miért állapítható meg mégis a megfelelő biztonsági szint.

4. NÖVÉNYI EREDETŰ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK

A növényi eredetű gyógyszerkészítmények kérelmeinél teljes dossziét kell benyújtani a következő sajátos részletekkel együtt.

3. fejezet

Növényi eredetű gyógyszerkészítmények engedélyezésénél a 3. fejezet előírásai alkalmazandók, beleértve az Európai Gyógyszerkönyv cikkelyeinek való megfelelést is. Figyelembe kell venni a tudomány aktuális állását a kérelem benyújtásának idejében.

Növényi eredetű gyógyszerkészítmények esetén a következő sajátos szempontokat kell figyelembe venni:

(1) Növényi drogok és növényi eredetű gyógyszerek

A jelen mellékletben szereplő "növényi anyagok és készítmények" kifejezéseket azonosnak kell tekinteni az Európai Gyógyszerkönyvben szereplő "növényi drogok és növényi drog eredetű készítmények" kifejezésekkel.

A növényi készítmény nómenklatúrája: be kell nyújtani a növény binomiális tudományos nevét [nemzetség (genus), faj (species), változat (variety), szerző], a kemotípusát (ahol lehetséges), a növény részeit, a növényi készítmény meghatározását, a növényi anyag arányát a növényi készítményben, a kivonáshoz használt oldószer (eke) t, az egyéb neveket (más gyógyszerkönyvek által használt szinonimákat) és a laboratóriumi kódot.

A növényi anyag és növényi készítmény szerkezetének dokumentálásához be kell nyújtani, ahol lehetséges, a fizikai formát, az ismert terápiás hatással rendelkező alkotórészek leírását, vagy jellemzőit (molekulaképlet, relatív molekulatömeg, szerkezeti képlet, ideértve a relatív és abszolút sztereokémiát), valamint a többi összetevőre vonatkozó adatokat.

A növényi anyag gyártójának dokumentálásához be kell nyújtani a nevet, címet, minden szállító felelősségvállalását, a szerződéseseket is beleértve, minden, a növényi anyag gyűjtésében, gyártásában és ellenőrzésében részt vevő tervezett helyet.

A növényi készítmény gyártójának dokumentálásához be kell nyújtani a nevet, címet, minden szállító felelősségvállalását, a szerződéseseket is beleértve, minden a növényi készítmény gyártásában és ellenőrzésében részt vevő tervezett helyet.

A növényi anyag gyártási folyamatát és a gyártási folyamat ellenőrzését illetően kielégítően le kell írni a növénytermesztés és begyűjtés körülményeit, beleértve a gyógyászati ültetvény földrajzi helyét, a termesztés, begyűjtés, szárítás és tárolás körülményeit.

A növényi készítmény gyártási folyamatát és a gyártási folyamat ellenőrzését illetően kielégítően le kell írni a növényi készítmény gyártási folyamatát, beleértve a feldolgozás, az oldószerek és reagensek, a tisztítási stádiumok és a standardizáció leírását is.

A gyártási folyamat fejlesztésével kapcsolatban, ahol lehetséges a növényi anyag (ok) és a növényi készítmény (ek) fejlesztéséről egy rövid összefoglalót kell benyújtani, figyelembe véve a tervezett beviteli módot és felhasználást. Ahol lehetséges, a növényi anyag (ok) és növényi készítmény (ek) fitokémiai összetételét összehasonlító eredményeket, amiket felhasználtak a bibliográfiai adatok alátámasztására, meg kell tárgyalni, továbbá a kérelmezésre benyújtott növényi gyógyszerkészítményben hatóanyagként szereplő növényi anyagokra és növényi készítményekre is ki kell térni.

A növényi anyag szerkezetének és egyéb jellemzőinek tisztázását illetően be kell nyújtani a botanikai, makroszkópos, mikroszkópos és fitokémiai jellemzőkre, valamint a biológiai aktivitásra vonatkozó információkat, ha szükséges.

A növényi készítmény szerkezetének és egyéb jellemzőinek tisztázását illetően be kell nyújtani a fito- és fiziko-kémiai jellemzőkre, valamint a biológiai aktivitásra vonatkozó információkat, ha szükséges.

Be kell nyújtani a növényi anyag és a növényi készítményjellemzőinek részletes leírását is, ahol lehetséges.

A növényi anyag és a növényi készítmény vizsgálatára használt analitikai eljárások leírását is mellékelni kell, ahol ez lehetséges.

Az analitikai eljárások validálását illetően be kell nyújtani az analitikai validálási információkat, beleértve a növényi anyag (ok) és a növényi készítmény (ek) vizsgálatára használt analitikai eljárások kísérleti adatait is, ahol lehetséges.

A gyártási tételek analízisére vonatkozóan, be kell nyújtani a gyártási tételek leírását, a növényi anyag (ok) és növényi készítmény (ek) gyártási tételeinek ellenőrzési eredményeit, beleértve a gyógyszerkönyvi anyagokat is, ahol lehetséges.

A növényi anyag és a növényi készítmény jellemzésének igazolását is csatolni kell, ha ez kivitelezhető.

A növényi anyag és a növényi készítmény ellenőrzésére használt referencia-standardokra vagy -anyagokra vonatkozó információkat is be kell nyújtani, ahol lehetséges.

Abban az esetben, ha a növényi anyag vagy a növényi készítmény gyógyszerkönyvi cikkellyel rendelkezik, akkor a kérelmező kérhet egy megfelelőségi tanúsítványt a Gyógyszerminőségi Európai Igazgatóságtól.

(2) Növényi eredetű gyógyszerkészítmények

A gyógyszerforma fejlesztését illetően, ahol lehetséges, a növényi eredetű gyógyszerkészítmény (ek) fejlesztéséről egy rövid összefoglalót kell benyújtani, figyelembe véve a tervezett beviteli módot és felhasználást. Meg kell tárgyalni a termékek fitokémiai összetételét összehasonlító eredményeket, amiket felhasználtak a bibliográfiai adatok alátámasztására, továbbá a kérelmezésre benyújtott növényi eredetű gyógyszerkészítmény jellemzőit is.

5. RITKA BETEGSÉGEK GYÓGYSZEREI (ORPHAN DRUGS)

- Ritka betegségek gyógyszerei esetében a 2. rész 6. fejezet általános előírásai (kivételes körülmények) alkalmazhatóak. A kérelmezőnek bizonyítania kell a nem-klinikai és klinikai összefoglalásokban, hogy miért nem lehetséges a teljes dokumentáció benyújtása, illetve igazolnia kell a szóban forgó gyógyszerkészítményt illetően a haszon/kockázat arányt.

- Ha egy kérelmező egy ritka betegség gyógyszerének engedélyezése során hivatkozik az 5. § (2) bekezdésére és jelen melléklet 2. részének 1. fejezetére (megalapozott és elfogadott gyógyászati felhasználás), a hivatkozott anyag rendszeres és dokumentált használata vonatkozhat - mint korlátozási mód - ezen anyag használatára.

4. RÉSZ

FEJLETT TERÁPIÁS GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK

A fejlett terápiás gyógyszerkészítmények olyan készítmények, melyek gyártási folyamata különböző génátvitellel előállított biomolekulákon alapul, illetve biológiailag módosított sejtek, hatóanyagként vagy hatóanyag részeként való felhasználására koncentrál.

E gyógyszerkészítmények esetében, a forgalomba hozatal iránti kérelem dossziéjának meg kell felelnie a jelen melléklet 1. részében leírt formai követelményeknek.

Alkalmazni kell az 1-5. fejezetben leírtakat. A genetikailag módosított szervezeteknek a környezetbe való körültekintő kibocsátását illetően figyelmet kell fordítani a genetikailag módosított szervezetnek a befogadóban való fennmaradására, a lehetséges replikációra, vagy változásra a környezetbe való kibocsátás esetén. A környezetre gyakorolt hatásokra vonatkozó információkat a melléklet 1. fejezetében kell feltüntetni.

1. GÉNTERÁPIÁS GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK (HUMÁN ÉS XENOGENIKUS)

Jelen melléklet esetében génterápiás gyógyszerkészítményen olyan készítményt értünk, melyet olyan gyártási folyamatok sorozataként állítottak elő, melyet egy profi-laktikus, diagnosztikus, vagy terápiás gén (azaz egy darab nukleinsav) emberi vagy állati sejtbe történő átvitelének és későbbi in vivo expressziójának célzatával állítottak elő, ex vivo vagy in vivo módszerekkel. A génátvitelhez szükség van egy expressziós rendszerre, ami egy szállítórendszerben tárolódik, ezt a szállító rendszert vektornak nevezzük, ami lehet virális vagy nem-virális eredetű. A vektort emberi vagy állati sejt is tartalmazhatja.

1. 1. A génterápiás gyógyszerkészítmények sokfélesége a) Allogenikus vagy xenogenikus sejt alapú génterápiás gyógyszerkészítmények

A vektor előre elkészített és a gazdasejtbe való átvitel előtt tárolják.

A sejteket korábban kinyerték és korlátozott életképességű sejtbankként feldolgozzák (gyűjtéssel vagy primér sejtek beszerzéséből alapítva).

A vektor által genetikailag módosított sejtek jelentik a hatóanyagot.

A késztermék előállításához még további lépéseket is el lehet végezni. Ilyen gyógyszerkészítményeket adott számú páciensnek adnak be.

b) Autológ humán sejtek felhasználásával készült génterápiás készítmények

A hatóanyag előre elkészített vektorok csoportja, melyet az autológ sejtekbe való átvitel előtt tárolnak.

A késztermék előállításához még további lépéseket is el lehet végezni.

Ezeket a termékeket olyan sejtekből preparálják, melyeket egy páciensből nyertek. A sejteket ezután genetikailag módosítják, egy előre elkészített preparált vektor felhasználásával, mely a megfelelő gént tartalmazza, amit előre elkészítettek és ami a hatóanyagot képezi. A készítményt visszainjekciózzák a betegbe, ez definíció szerint egy betegetjelent. Az egész gyártási folyamat a sejtek pácienstől való begyűjtésétől a visszainjekciózásig egy beavatkozásnak tekintendő.

c) Inszertált génállományú (profilaktikus, diagnosztikus vagy terápiás) frissen készített vektorok bevitele

A hatóanyag egy csoport előre elkészített vektor.

A késztermék előállításához még további lépéseket is el lehet végezni. Ilyen gyógyszerkészítményeket különböző pácienseknek adnak be.

A genetikai anyag átvitele az előre elkészített vektor páciensbe történő direkt beinjekciózásával történik.

1.2. A 3. fejezetre vonatkozó különleges követelmények A génterápiás gyógyszerkészítmények közé tartoznak:

- nyers nukleinsav;

- komplex nukleinsav vagy nem-virális vektorok;

- virális vektorok;

- genetikailag módosított sejtek.

Mint más gyógyszerkészítménynél, itt is felismerhető a gyártási folyamat három fő eleme, azaz:

- kiindulási anyagok: azok az anyagok, melyekből a hatóanyag készül, úgy, mint a kérdéses gén, az expressziós plazmidok, a sejtbankok és vírustörzsek, vagy nem-virális vektorok;

- hatóanyagok: rekombináns vektor, vírus, nyers vagy komplex plazmidok, vírustermelő sejtek, in vitro genetikailag módosított sejtek;

- késztermék: a közvetlen tartóba formulált hatóanyag, a tervezett orvosi felhasználásra. A génterápiás készítmény típusától függően, a beviteli mód és a felhasználási körülmények szükségessé tehetik a páciens sejtjeinek ex vivo kezelését.

Különös figyelmet kell fordítani a következő elemekre: a) A génterápiás gyógyszerkészítmény jellemzőire vonatkozó információkat be kell nyújtani, beleértve a célsejtpopulációban történő expresszálódását is. Csatolni kell a forrásra, szerkezetre, a kódoló génszekvencia meghatározására és igazolására, valamint az integritására és stabilitására vonatkozó információkat is. A terápiás génen kívül be kell nyújtani a többi gén komplett szekvenciáját, a szabályozó elemeket és a klónozó vektort (vector backbone) is.

b) A gén átvitelére és szállítására használt vektor jellemzésére szolgáló információkat is be kell nyújtani. Ennek tartalmaznia kell a fiziko-kémiai, illetve a biológiai/immunológiai jellemzést.

Azon gyógyszerkészítmények esetében, melyeknél mikroorganizmust (baktérium vagy vírus) használtak, hogy megkönnyítsék a génátvitelt (biológiai génátvitel), be kell nyújtani a szülői törzs pathogenezisére és a különböző szövetek, illetve sejttípusok iránti tropizmusára vonatkozó adatokat csakúgy, mint a kölcsönhatás sejtciklus függésére vonatkozó információkat.

Azoknál a gyógyszerkészítményeknél, melyeknél nem biológiai eszközöket használtak a génátvitel megkönnyítésére, az összetevők fiziko-kémiai tulajdonságait egyenként és kombinációban is csatolni kell.

c) A sejtbankokra és az alapkészletek (seed lot) létrehozására és jellemzésére vonatkozó alapelveket kell alkalmazni a génátvitellel készült gyógyszerkészítményeknél is.

d) A rekombináns vektort tartalmazó sejtek forrását is meg kell adni.

Dokumentálni kell az emberi forrás jellemzőit, mint kor, nem, a mikrobiológiai és virológiai vizsgálatok eredményei, a kizárási kritériumok és a származási ország.

Állati sejtek esetében, a következő elemekre vonatkozó részletes információkat kell benyújtani:

- az állatok származása;

- állattenyésztés és gondozás;

- transzgenikus állatok (előállítási eljárások, a transz-genikus sejtek leírása, az inszertált gén típusa);

- a forrás/donor állaton elvégzett vizsgálatok a fertőzések megelőzésére és ellenőrzésére;

- vizsgálat a fertőző ágensekre;

- berendezések;

- a kiindulási és nyersanyagok ellenőrzése.

A sejt begyűjtésére vonatkozó módszertani információkat, beleértve a helyet, a szövet típusát, az operálási eljárást, szállítást, tárolást, követhetőséget csakúgy, mint a begyűjtési folyamat során elvégzett vizsgálatokat, dokumentálni kell.

e) A virológiai biztonsági értékelések csakúgy, mint a termékek követhetősége a donortól a késztermékig, a benyújtandó dokumentáció fontos részét képezik. Pl. ki kell zárni replikációra képes vírusok jelenlétét a replikációra nem képes virális vektor törzsekben.

2. SEJTTERÁPIÁS GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK (HUMÁN ÉS XENOGENIKUS)

Jelen melléklet értelmében sejtterápiás gyógyszerkészítményeken azt értjük, amikor embereken autológ (a pácienstől saját magától származó), allogenikus (egy másik embertől származó), vagy xenogenikus (állatból származó) élő testi sejteket használnak, ezen testi sejtek biológiai jellemzőit lényegesen megváltoztatták, hogy terápiás, diagnosztikus vagy preventív hatást érjenek el metaboli-kus, farmakológiai vagy immunológiai úton. Ez a beavatkozás magában foglalja autológ sejtpopulációk ex vivo expanzióját, vagy aktivációját (pl. adoptív immunote-rápia), allogenikus vagy xenogenikus sejtek ex vivo vagy in vivo orvosi eszközökkel történő használatát [pl. mikro-kapszulák, biodegradábilis vagy nem biodegradábilis természetes sejtkörnyezetek (intrinsic matrix scaffolds) ].

A sejtterápiás gyógyszerkészítményekkel kapcsolatos sajátos követelmények a 3. fejezetre vonatkozóan a következők.

A testi sejt terápiás gyógyszerkészítmények tartalmaznak:

- Kvalitatív vagy kvantitatív szempontból, immunoló-giailag, metabolikusan, vagy más funkciós tulajdonságukban megváltoztatott sejtek;

- osztályozott, kiválogatott, megváltoztatott sejtek, melyek később egy gyártási folyamaton mentek keresztül, a késztermék előállítása céljából;

- manipulált sejtek, melyeket nem celluláris komponensekkel kombináltak (pl. biológiai és inert mátrixok vagy orvosi eszközök), melyek a fő kívánt hatást váltják ki a késztermékben;

- autológ sejt származékok, melyek sajátos tenyésztési körülmények között expresszálódtak;

- genetikailag vagy más módon módosított sejtek, melyeket azért módosítottak, hogy olyan funkcionális homológ vagy nem homológ tulajdonsággal rendelkezzenek, mellyel korábban nem rendelkeztek.

Az egész gyártási folyamatot a sejteknek a betegtől való begyűjtésétől (autológ esetben) kezdve, a sejtek páciensbe történő újrainjekciózásáig, egy beavatkozásnak tekintjük.

Mint más gyógyszerkészítménynél, itt is felismerhető a gyártási folyamat három fő eleme:

- kiindulási anyagok: azok az anyagok, amelyekből a hatóanyagot gyártották, azaz szervek, szövetek, testnedvek vagy sejtek;

- hatóanyagok: manipulált sejtek, sejtlizátumok, proli-feráló sejtek és inert mátrixokkal és orvosi eszközökkel együtt használt sejtek;

- késztermékek: a tervezett orvosi felhasználásra kész, a végső, közvetlen tartályba formulált hatóanyag.

a) A hatóanyag (ok) ra vonatkozó általános információk A sejtterápiás gyógyszerkészítmények hatóanyagai olyan sejtekből állnak, melyek egy in vitro feldolgozási eljárás következményeként az eredeti biológiai és élettani funkciójuktól eltérő profilaktikus, diagnosztikus és terápiás tulajdonságokkal rendelkeznek.

Ez a bekezdés írja le a szóban forgó sejteket és kultúrákat. Dokumentálni kell a szöveteket, szerveket és biológiai folyadékokat, melyekből a sejtek származnak, dokumentálni kell továbbá a donáció autológ, allogenikus vagy xenogenikus természetét, valamint a minta földrajzi származását is. Részletezni kell a sejtek begyűjtését, a további feldolgozás előtti mintavételt és tárolást. Allogenikus sejtek esetén, különös figyelmet kell fordítani a folyamat legelső lépésére, a donorok kiválasztására. Be kell nyújtani az elvégzett beavatkozás típusáról és a hatóanyagként használt sejt élettani funkciójáról szóló jelentést.

b) A hatóanyag kiindulási anyagaira vonatkozó információk

1. Humán testi sejtek

A humán testi sejt terápiás gyógyszerkészítmények, meghatározott számú (csoport) életképes sejtből állnak, melyeket egy gyártási folyamat során szereztek, ez a gyártási folyamat, vagy emberből nyert szövetek vagy szervek szintjén kezdődött, vagy egy jól meghatározott sejtbank szintjén, ahol a sejtbank alapját folytonos sejtvonalak alkotják. Ezen bekezdés értelmében hatóanyagon emberi sejtek oltócsíra csoportját értjük, készterméken pedig a tervezett orvosi felhasználásra megformált emberi oltócsírák csoportját.

A kiindulási anyagokat és a gyártási folyamat minden lépését teljesen dokumentálni kell, különösen a virológiai biztonsági szempontokat.

(1) Szervek, szövetek, testnedvek és emberi eredetű sejtek

Az emberi forrás jellemzőit, mint kor, nem, mikrobiológiai állapot, kizárási kritériumok és a származási ország, dokumentálni kell.

A mintavétel leírását, beleértve a helyet, a típust, az ope-rálási eljárást, a gyűjtést, a szállítást, a tárolást és követhetőséget csakúgy, mint a mintavétel során elvégzett vizsgálatokat is dokumentálni kell.

(2) Sejtbank rendszerek

Az 1. részben leírt vonatkozó követelményeket kell alkalmazni a sejtbank rendszerek előállítása és minőségi ellenőrzése során is. Ez lényegében az allogenikus és xenogenikus sejtekre vonatkozik.

(3) Segédanyagok és segéd orvosi eszközök Információt kell nyújtani minden nyersanyag használatával kapcsolatban (pl. cytokinek, növekedési faktorok, tenyésztő közeg), vagy a segédanyagokkal és orvosi eszközökkel kapcsolatban (pl. sejtválogató eszközök, biokom-patibilis polimerek, mátrix, rostok, gyöngyök) a biokom-patibilitás és funkció szempontjából, valamint a fertőző ágensek kockázatának szempontjából.

2. Állati testi sejtek (xenogenikus)

A következő elemekre vonatkozó részletes információkat kell benyújtani:

- Az állatok származása

- Állattenyésztés és gondozás

- A genetikailag módosított állatokra vonatkozó információk (az előállítási eljárások, a transzgenikus sejtek jellemzése, az inszertált vagy kivágott (knockout) gén természete)

- A forrás/donor állaton elvégzett vizsgálatok a fertőzések megelőzésére és ellenőrzésére

- A fertőző ágensekre elvégzett vizsgálatok, beleértve a vertikálisan átvitt mikroorganizmusokat (az endogén retro vírusok is)

- Berendezések

- Sejtbank rendszerek

- A kiindulási és nyersanyagok ellenőrzése

a) A hatóanyag (ok) és a késztermék gyártási folyamatára vonatkozó információk

A gyártási folyamat különböző lépéseit, mint a szövet/szerv elkülönítése, a keresett sejtpopuláció kiválasztása, az in vitro sejtkultúra, akár fizikai-kémiai ágensekkel akár génátvitellel történő sejt transzformáció körülményeit dokumentálni kell.

b) A hatóanyagok jellemzése

Minden, a tervezett orvosi felhasználás szemszögéből a kérdéses sejtpopulációra vonatkozó jellemzőt, úgy mint a sejtek azonosítását (mely fajból származik, citogenetikai sávozás, morfológiai analízis), tisztaságát (véletlenül bekerülő és átvihető mikrobiális ágensek és sejtes szennyeződések), hatékonyságát (meghatározott biológiai aktivitás) és megfelelőségét (karyológia és tumorogenitási vizsgálatok) be kell nyújtani.

c) A késztermék gyógyszerészeti fejlesztése

A használt specifikus beviteli mód mellett (intravénás infúzió, helyi injekció, transzplantációs sebészet), információt kell adni a használt lehetséges orvosi eszközökről is, (biokompatibilis polimerek, mátrix, rostok, gyöngyök) a biokompatibilitás és tartósság szemszögéből.

d) Követhetőség

Egy részletes folyamatábrát kell benyújtani, ami biztosítja a termékek nyomonkövethetőségét a donortól a késztermékig.

3. A GÉNTERÁPIA ÉS A SEJTTERÁPIA (HUMÁN ÉS XENOGENIKUS) 4. ÉS 5. FEJEZETRE VONATKOZÓ KÜLÖNLEGES KÖVETELMÉNYEI

3.1. 4. fejezet

Egyértelmű, hogy a génterápiás és testi sejt terápiás gyógyszerkészítmények esetén a 4. fejezetben leírt hagyományos követelmények a gyógyszerkészítmények nem-klinikai vizsgálatára vonatkozóan nem mindig megfelelőek, a kérdéses termékek strukturális és biológiai egyedisége és sokfélesége miatt, értve ezen a magas faj-specificitást, az alanyok specificitását, az immunológiai korlátokat és a pleiotróp válaszok különbözőségét.

Azokat az érveket, melyek alátámasztják a nem-klinikai fejlesztés és a fajok és modellek kiválasztásánál használt kritériumokat, a 2. fejezetben kell leírni.

Szükséges lehet meghatározni és kifejleszteni új állat-modelleket, hogy segítsék a sajátos felfedezések kivetítését a funkcionális végpontokon, és az embereken használt készítmények toxicitásának kivetítését az in vivo aktivitásra. Be kell nyújtani ezen állatmodellek használatának tudományos indoklását, hogy hogyan támasztják alá a biztonsági adatokat és hogyan bizonyítják a hatásosságot.

3.2. 5. fejezet

A fejlett terápiás gyógyszerkészítmények hatásosságát az 5. fejezetben leírtak szerint kell igazolni. Néhány termék és terápiás javallat esetében azonban nem lehetséges a hagyományos klinikai vizsgálatok elvégzése. Az aktuális útmutatóktól való minden eltérést a 2. fejezetben indokolni kell.

A fejlett terápiás gyógyszerkészítmények klinikai fejlesztésének lehetnek sajátos vonásai a hatóanyagok komplex és labilis természete miatt. További megfontolásokat igényel a sejtek életképességével, proliferációjával, migrációjával és differenciációjával (testi sejt terápia esetén) kapcsolatos kérdések miatt, továbbá a termékek felhasználásának speciális klinikai körülményei miatt, valamint a génexpresszión keresztül való speciális hatásmód (testi sejt terápia esetén) miatt.

A fejlett terápiás készítmények forgalomba hozatali engedély iránti kérelménél, a kérelemben külön ki kell emelni ezen termékek fertőző ágensekkel való lehetséges szennyezettségéből fakadó veszélyeket. Külön hangsúlyt kell fektetni egyrészt a fejlesztés korai stádiumára, beleértve sejt terápiás készítmények esetén a donorok kiválasztását, valamint az egész terápiás beavatkozásra, másrészt pedig a termék megfelelő kezelésére és bevitelére.

Továbbá a kérelem 5.fejezetének tartalmaznia kell a re-cipiensben lévő élő sejtek funkciójára és fejlődésére vonatkozó vizsgálatokat és ellenőrzéseket, hogy megelőzzék a fertőző ágensek recipiensbe történő bevitelét, és hogy minimalizáljanak minden lehetséges népegészségügyi kockázatot.

3.2.1. Humán farmakológiai és hatásossági vizsgálatok

A humán farmakológiai vizsgálatoknak információt kell nyújtania a várható hatásmódról, a várható hatásosságról az igazolt végpontok alapján, a biodisztribúcióról, a megfelelő dózisról, az adagolás rendjéről, a beviteli módokról, vagy a hatásossági vizsgálatok elvégzéséhez kívánatos használati módokról.

A hagyományos farmakokinetikai vizsgálatok nem minden esetben megfelelőek néhány fejlett terápiás gyógyszerkészítmény esetében. Néha az egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok nem elvégezhetőek, és a dózis és a kinetika megállapítása nehéz a klinikai vizsgálatokban. Szükséges azonban tanulmányozni a termék disztribúcióját és in vivo viselkedését, beleértve a sejtproliferá-ciót és a hosszú távú funkciót csakúgy, mint a géntermék méretét és disztribúcióját valamint a kívánatos génex-presszió időtartamát. A megfelelő teszteket kell elvégezni, és ha szükséges teszteket kell kifejleszteni a sejttermék, vagy az emberi szervezetben a kívánt gént expresszáló sejt nyomon követésére és a bevitt, vagy átvitt sejtek funkciójának ellenőrzésére.

A fejlett terápiás készítmény biztonsági és hatékonysági értékelésének tartalmaznia kell a terápiás eljárás, mint egység körültekintő leírását és értékelését, beleértve a speciális beviteli módokat, (mint a sejtek átvitelét ex vivo, az in vitro manipulációkat, vagy a beavatkozási technikák használatát) és a lehetséges kísérő terápiákat (belértve az immunoszuppresszív, antivirális és citotoxikus kezeléseket).

Az egész eljárást klinikai vizsgálatoknak kell alávetni, és le kell írni a terméktájékoztatóban.

3.2.2. Biztonság

A gyógyszerkészítményre vagy az expresszált proteinekre adott immunválaszokból fakadó biztonsági kérdések szempontjából az immunkilökődést, az immunszupp-ressziót és az immunizolátor készülékek üzemzavarát is tekintetbe kell venni.

Bizonyos fejlett génterápiás és testi sejt terápiás gyógyszerkészítmények (pl. xenogenikus sejt terápia és bizonyos génátviteli termékek) tartalmazhatnak replikációra képes részeket, illetve fertőző ágenseket. A pácienst folyamatosan vizsgálni kell esetleges fertőzések kialakulása miatt és (vagy ezek patológiás következményeire az engedélyezés előtti és utáni fázisokban; ezt a felügyeletet ki kell terjeszteni a pácienssel szoros kapcsolatban állókra is, beleértve az egészségügyi ellátásban résztvevőket is.

Az átvihető ágensekkel való fertőzés veszélye nem küszöbölhető ki teljesen bizonyos testi sejt terápiás és bizonyos génátviteli gyógyszerkészítményeknél. A kockázat minimalizálható a 3. fejezetben leírt megfelelő intézkedésekkel.

A gyártási folyamat során alkalmazott intézkedéseket ki kell egészíteni kísérő vizsgálati eljárásokkal, minőségellenőrzési eljárásokkal, és a megfelelő felügyeleti eljárásokkal, melyeket az 5. fejezetben kell leírni.

Bizonyos testi sejt terápiás gyógyszerkészítmények használatát átmenetileg vagy véglegesen korlátozni kell olyan intézményekre, melyek dokumentált szakértelemmel és felszereléssel rendelkeznek ahhoz, hogy biztosítsák a páciensek biztonságának nyomon követését. Hasonló megközelítés szükséges lehet néhány génterápiás készítmény esetében is, melyeknél fennáll a veszélye, hogy replikációra képes fertőző ágenseket hordoznak magukban.

A hosszú távú megfigyelési szempontoknál tekintetbe kell venni a késői komplikációk kifejlődését is, és ahol fontos, a beadványban ezt jelezni is kell.

Ahol szükséges, a kérelmezőnek be kell nyújtania egy részletes kockázatkezelési tervet, mely vonatkozik a páciens klinikai és laboratóriumi adataira, a felmerülő epidemiológiai adatokra és ha szükséges a donorból és reci-piensből származó szövetminták archívumára is. Egy ilyen rendszernek az a feladata, hogy biztosítsa a gyógyszerkészítmény nyomon követhetőségét és mellékhatásgyanús jelek esetén a gyors válaszlépéseket.

4. A XENOTRANSZPLANTÁCIÓS GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEKKEL KAPCSOLATOS KÜLÖNLEGES NYILATKOZAT

E melléklet értelmében, xenotranszplantációnak minősül minden olyan eljárás, mely során állatokból származó élő szövetek vagy szervek, vagy olyan emberi testnedvek, sejtek, szövetek vagy szervek, melyek ex vivo kapcsolatba kerültek élő állati sejtekkel, szövetekkel vagy szervekkel, emberi recipiensbe történő transzplantációja, implantációja vagy infúziója megy végbe.

Ebből a szempontból a következő elemekre vonatkozó részletes információkat kell benyújtani a sajátos útmutatók alapján:

- Az állatok származása

- Állattenyésztés és gondozás

- A genetikailag módosított állatokra vonatkozó információk (az előállítási eljárások, a transzgenikus sejtek jellemzése, az inszertált vagy kivágott (knockout) gén természete)

- A forrás/donor állaton elvégzett vizsgálatok a fertőzések megelőzésére és ellenőrzésére

- A fertőző ágensekre elvégzett vizsgálatok

- Berendezések

- A kiindulási és nyersanyagok ellenőrzése

- Nyomon követhetőség

2. számú melléklet a 62/2004. (VII. 21.) ESZCSM rendelethez

[3. számú melléklet a 12/2001. (IV. 12.) EüM rendelethez]

A gyógyszerkészítmények színezésére felhasználható anyagok

Megjegyzés: Az e mellékletben felsorolt színezékekből készült alumíniumlakkok használata engedélyezett.

3. számú melléklet a 62/2004. (VII. 21.) ESZCSM rendelethez

[3. számú melléklet a 44/2004. (IV. 28.) ESZCSM rendelethez]

4. számú melléklet a 62/2004. (VII. 21.) ESZCSM rendelethez

[4. számú melléklet a 44/2004. (IV. 28.) ESZCSM rendelethez]

5. számú melléklet a 62/2004. (VII. 21.) ESZCSM rendelethez

[5. számú melléklet a 44/2004. (IV. 28.) ESZCSM rendelethez]