86/2004. (IV. 20.) Korm. rendelet

az emberi felhasználásra kerülő gyógyszerek gyártásának személyi és tárgyi feltételeiről szóló 37/2000. (III. 23.) Korm. rendelet módosításáról

A Kormány az emberi felhasználásra kerülő gyógyszerekről szóló 1998. évi XXV. törvény 24. §-a (1) bekezdésének a) pontjában kapott felhatalmazás alapján az alábbiakat rendeli el:

1. §

Az emberi felhasználásra kerülő gyógyszerek gyártásának személyi és tárgyi feltételeiről szóló 37/2000. (III. 23.) Korm. rendelet (a továbbiakban: R.) 2. § (4) bekezdése helyébe a következő rendelkezés lép:

"(4) Az OGYI a kérelemről - a kézhezvételtől számított 90 napon belül - a Magyar Kereskedelmi Engedélyezési Hivatal szakhatósági hozzájárulásának beszerzését követően dönt."

2. §

Az R. 6. § (4) bekezdése helyébe a következő rendelkezés lép:

"(4) A helyszíni gyártásellenőrzésről az OGYI jegyzőkönyvet vesz fel, melynek egy példányát a gyártási engedély jogosultjának, valamint a Magyar Kereskedelmi Engedélyezési Hivatalnak is megküldi."

3. §

Az R. 1. számú melléklete e rendelet melléklete szerint módosul.

4. §

(1) Ez a rendelet a Magyar Köztársaságnak az Európai Unióhoz történő csatlakozásáról szóló nemzetközi szerződést kihirdető törvény hatálybalépésének napján lép hatályba azzal, hogy a hatálybalépést megelőzően kiadott engedélyekkel rendelkezőknek az e rendeletben foglaltaknak a rendelet hatálybalépését követő hat hónapon belül kell eleget tenniük.

(2) E rendelet - szabályozási tárgykörében - a Magyar Köztársaság és az Európai Közösségek és azok tagállamai között társulás létesítéséről szóló, Brüsszelben, 1991. december 16-án aláírt Európai Megállapodás tárgykörében, a megállapodást kihirdető 1994. évi I. törvény 3. §-ával összhangban összeegyeztethető szabályozást tartalmaz az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek és az emberi felhasználásra szánt vizsgálati gyógyszerek helyes gyártási gyakorlatára vonatkozó alapelvek és iránymutatások megállapításáról szóló, a Bizottság 2003/94/EK irányelvével.

Dr. Medgyessy Péter s. k.,

miniszterelnök

Melléklet a 86/2004. (IV. 20.) Korm. rendelethez

[1. számú melléklet a 37/2000. (III. 23.) Korm. rendelethez]

1. Az R. 1. számú melléklete 10. fejezetének 1. pontja helyébe az alábbi rendelkezés lép:

"1. Steril gyógyszerkészítmények gyártása

Alapelvek

A steril készítmények gyártására speciális követelmények érvényesek annak érdekében, hogy a mikrobiológiai, illetve a részecske-, és pirogénszennyeződés veszélye minimális legyen. Sok múlik az érintett személyzet begyakorlottságán, képzettségén és hozzáállásán. A minőségbiztosítás fontossága különösen nagy és az ilyen típusú gyártásnak szigorúan követnie kell a gondosan megalapozott és validált készítési módszereket és eljárásmódokat. A sterilitással vagy más minőségi szempontokkal kapcsolatban nem szabad kizárólagosan valamilyen végső sterilizáló eljárásban vagy a késztermék-ellenőrzésben megbízni.

Megjegyzés:Ez a szabály a levegő, a felületek stb. mikrobiológiai és részecsketisztaságára nézve nem ad részletes meghatározási módszereket. Utalásokat tartalmaz más összeállításokra, mint például az EN/ISO szabványok.

Általános szempontok

1. A steril készítményeket olyan tiszta helyiségekben kell gyártani, amelyekbe a személyzet és/vagy a berendezések és anyagok zsilipeken keresztül jutnak be. A tiszta tereket a megfelelő tisztasági fokozatokat kielégítő állapotban kell tartani, és megfelelő hatékonyságú szűrőkön keresztül kell levegővel ellátni.

2. A szerelékek és a készítmény előkészítésének, illetve töltésének a különféle műveleteit a tiszta téren belül, elkülönített helyeken kell elvégezni. A gyártási műveletek két kategóriába sorolhatók: az elsőbe azok tartoznak, amelyeket a gyártás végén sterileznek, a másodikba azok, amelyeket néhány vagy minden fázisban aszeptikusan állítanak elő.

3. A steril készítmények gyártására szolgáló helyiségeket a környezettől megkívánt jellemzők szerint osztályozzák. Minden gyártási művelet megkövetel egy bizonyos környezeti tisztasági fokozatot ahhoz, hogy a kezelt anyagok vagy a termék részecske-, illetve mikrobiológiai szennyeződésének a kockázata minimális legyen. A munkafolyamat alatti feltételek teljesüléséhez ezeket a tereket úgy kell megtervezni, hogy "nyugalmi" állapotban is elérjenek bizonyos előírt levegőtisztasági fokozatokat. "Nyugalmi" az állapot, amikor a berendezés teljes, a gépek üzemelnek, de a kezelőszemélyzet nincs jelen. "Munkavégzés alatti" az állapot, amikor az előírt személyzet a berendezésekkel meghatározott módon dolgozik. A munkafolyamatot és a nyugalmi állapotot minden tiszta helyiségre, vagy azok berendezéseire meg kell határozni.

A steril gyógyszerkészítmények gyártásánál négy tisztasági fokozat különböztethető meg:

Az "A" fokozat: az a terület, ahol a művelet végzése közben legnagyobb a kockázat (például töltési terület, edényzárás, nyitott ampullák és fiolák, aszeptikus csatlakozások létesítése) . Általában lamináris légáramlású munkahelyek biztosítanak ilyen állapotokat. A lamináris levegőrendszerek a munkahelynél 0,36-0,54 m/s (ez irányérték) homogén légsebességet biztosítsanak a termékre nyitott műveletek végzésénél.

A lamináris levegőellátás karbantartását bizonyítani és validálni kell.

Egyirányú levegőáramlást és alacsonyabb légsebességet kell alkalmazni a zárt izolátorokban és "kesztyűboxokban" (glove boxes) .

A "B" fokozat: aszeptikus előkészítés és töltés esetén az "A" fokozatú zónához ez a környezeti háttér besorolása.

A "C" és "D" fokozat: a steril termékek kevésbé kritikus gyártási fázisainak elvégzésére rendelt tiszta helyiségek.

A lebegő szemcsékre az alábbi táblázat adja meg a fokozatokhoz tartozó határértékeket:

Megjegyzés:

a) A részecskemérés azon alapszik, hogy a levegő részecskék száma a munkafolyamat során változik-e, a kiindulási mennyiséghez viszonyítva. Olyan mérőrendszert kell kialakítani, amely a részecskék számát folyamatosan monitorozza az "A" és "B" fokozatban.

A rutinvizsgálatnál a minta mennyisége 1 m3-nél nem lehet kevesebb az "A", "B" és "C" fokozatnál.

b) A táblázatban megjelölt nyugalmi állapotot a következő módon lehet biztosítani: a munkafolyamat befejezése és 15-20 perces tisztítási, takarítási idő (ajánlott időtartam) után, személyzet nélkül.

Az A fokozatban megjelölt "munkavégzés alatti állapot"-ot közvetlenül a terméket körülvevő területen kell fenntartani, ahol a termék vagy nyitott edényzet ki van téve a környező hatásoknak. A töltési folyamatnál a töltés helyén részecskék vagy cseppecskék keletkeznek magából a termékből, ezért elfogadható, hogy ez a terület a részecskékre vonatkozó előírásoknak nem felel meg.

c) A "B", "C" és "D" levegőtisztasági fokozatok eltérése érdekében a légcserék számát a helyiség méretével, a teremben lévő berendezésekkel és személyzettel összefüggésben kell meghatározni. A levegőrendszert az "A", "B", "C" és "D" fokozatokban megfelelő szűrőkkel (például HEPA-szűrők) kell ellátni.

d) Az irányelvben a "nyugalmi állapotban" és a munkavégzés alatti állapotban megengedett legmagasabb részecskeszám hozzávetőlegesen megfelel az EN/ISO 14644-1 követelményrendszerének 0,5 µm részecskeméretre vonatkozóan.

e) A megjelölt területeknek teljesen mentesnek kell lenniük az 5 µm, vagy annál nagyobb részecskéktől. A statisztikai megjelölés 1 részecske/m3 határértéket mutat, ami gyakorlatilag részecskementességet jelent. A tiszta helyiség kvalifikálásával kell bizonyítani, hogy a fenti területek részecskementesek.

f) A vonatkozó követelmény és határérték a végzett műveletek természetétől függ.

Egyéb jellemzők, mint a hőmérséklet és nedvességtartalom a terméktől és a végrehajtott műveletek természetétől függnek. Ezek a paraméterek nem befolyásolhatják a tisztasági követelményrendszer érvényesülését.

Az alábbi táblázatban példák vannak a különböző tisztasági fokozatokban elvégzendő műveletekre (lásd a 11. és 12. pontokat is) .

A táblázatban "nyugalmi" állapotra megadott részecskeszám feltételeket kezelők jelenléte nélkül kell elérni, egy rövid, 15-20 perces (irányérték) "takarítási" periódus (Clean Up) után, a műveletek befejezését követően. Az "A" fokozatra a táblázatban megadott részecskeszám-állapotokat a termék közvetlen környezetében kell fenntartani mindaddig, amíg a termék vagy a nyitott tartály a környezet hatásának ki van téve. Elfogadott, hogy töltés közben a töltési pontnál nem lehet mindig bizonyítani a részecskeszám követelmények megfelelőségét, tekintettel arra, hogy magából a termékből keletkezhetnek részecskék vagy cseppek.

4. A különböző fokozatok működés közbeni részecskeszám ellenőrzése érdekében a különböző fokozatú tiszta helyiségeket ellenőrizni kell.

5. Ahol aszeptikus műveleteket végeznek, ott gyakori ellenőrzés szükséges például szedimentációs lemezekkel (settle plate), volumetrikus levegő-, illetve felületi mintavétellel, (azaz mintavevő tamponokkal és kontaktlemezekkel) . A működés közben alkalmazott mintavételi módszerek a helyiség védelmét nem ronthatják. Az ellenőrzések eredményeit a késztermék felszabadításnál a gyártási lapok áttekintésekor figyelembe kell venni. A felületeket és a személyzetet a kritikus műveletek után ellenőrizni kell.

A gyártási műveleteken kívül további mikrobiológiai ellenőrzésre is szükség van, például a rendszerek validálására a tisztítási és a fertőtlenítési munkák elvégzése után.

A működés közbeni tiszta terek mikrobiológiai ellenőrzéséhez ajánlott határértékek:

Megjegyzés:

a) Ezek átlagértékek.

b) Egyes szedimentációs lemezek 4 óránál kevesebb expozíciós időt is kaphatnak.

6. A részecske-, és mikrobiológiai ellenőrzéshez megfelelő riasztási és beavatkozási határértékeket kell megállapítani. Ha ezeket a határértékeket túllépték, szabványműveleti utasítások szerint kell a javításokat elvégezni.

Izolátor-technológia

7. Izolátortechnológiát abban az esetben alkalmaznak, amikor a közvetlen emberi beavatkozást csökkenteni akarják a gyártás folyamán. Ennek eredményeképpen jelentősen kisebb lesz az aszeptikusan gyártott termékek környezettől származó mikrobiológiai szennyeződésének valószínűsége. Az izolátor-, és átadó-berendezéseknek számos változata létezik. Az izolátort és a háttérkörnyezetet úgy kell megtervezni, hogy a kívánt levegőminőség a megfelelő fokozatok számára megvalósítható legyen. Az izolátorokat különféle anyagokból készítik, amelyek többé-kevésbé hajlamosak a kilyukadásra vagy a szivárgásra. Az átadó-berendezések skálája az egyajtóstól a kétajtós kivitelen keresztül a teljesen tömített, sterilezőt is magában foglaló kivitelig terjed.

Az anyagok bevitele az egységbe, illetve a kivétele onnan a legjelentősebb szennyezésforrások egyike. Az izolátoron belüli terület általában az a hely, ahol a nagykockázatú munka folyik, bár megemlíthető, hogy a lamináris légellátás nem mindig tartható fenn az egész munkaterületen úgy, ahogy azt tervezték. A háttérkörnyezet számára szükséges levegőtisztaság besorolása az izolátor kialakításától és alkalmazásától függ. A levegőtisztaságnak ellenőrzöttnek és aszeptikus feldolgozáshoz legalább "D" fokozatúnak kell lennie.

8. Az izolátorokat csak megfelelő validálás után lehet alkalmazni. A validálásnál az izolátor-technológia minden kritikus tényezőjét számításba kell venni, például a belső és az izolátoron kívüli (háttér) levegő minőségét, az izolátor fertőtlenítését, az anyagbeviteli folyamatot és az izolátor integritását.

9. Az ellenőrzést rutinszerűen kell végezni, és ennek tartalmaznia kell az izolátor és a kesztyű/ujj rendszer szivárgási tesztjét.

Formázó/töltő/záró technológia

10. A formázó/töltő/záró egységek, célberendezések azok, amelyekben egyetlen folyamatos művelet során termoplasztikus granulából terméktartályt formáznak, azt töltik, majd lezárják, mindezt egyetlen automata géppel. Az aszeptikus gyártásban használt ilyen gépeket, amelyeket hatásos "A" fokozatú légzuhannyal szereltek fel, legalább "C" fokozatú környezetben lehet felállítani, biztosítva "A'7"B" fokozatú öltözet használatát. Végsterilezésre kerülő termékek gyártása esetén az ilyen gépeket legalább "D" fokozatú környezetben kell felállítani.

A speciális technológia miatt legalább az alábbiaknak kell különleges figyelmet szentelni: berendezés kialakítása és kvalifikálása, validálása és a helyben tisztítás (CIP - Cleaning-In-Place), illetve a helyben sterilizálás (SIP - Sterilisation-In-Place) reprodukálhatósága, a háttérkörnyezet, amelybe a berendezést telepítették, a kezelő(k) betanítása és ruházata, valamint a berendezés kritikus zónájába történő beavatkozások, ideértve bármiféle aszeptikus szerelést, amely a töltést közvetlenül megelőzi.

Végsterilezett termékek

11. A szerelékek és a legtöbb termék előkészítését a részecske- és mikrobiológiai szennyezés veszélyének csökkentése érdekében (a szűrés és a sterilezés szempontjának megfelelő) legalább "D" fokozatú környezetben kell végezni. Ahol a mikrobiológiai szennyeződés veszélye rendkívül nagy (például azért, mert a termék a baktériumok növekedését serkenti, vagy a sterilezés előtt hosszabb ideig kell tárolni, vagy szükségszerűen nem zárt tartályokban történik a feldolgozás), legalább "C" fokozatú környezetben kell az előkészítést végezni. A végsterilezett terméket legalább "C" fokozatú környezetben kell tölteni.

Ahol a környezetből származó mikrobiológiai szennyeződés veszélye különösen nagy (például mert a töltési művelet lassú, vagy a terméktartályok szájnyílása nagy, vagy néhány másodpernél hosszabb ideig vannak nyitva a lezárásig), a töltést "A" fokozatú helyiségben kell végezni, legalább "C" fokozatú háttérrel. Kenőcsök, krémek, szuszpenziók és emulziók végsterilezés előtti előkészítését és letöltését általában "C" fokozatú környezetben kell lefolytatni.

Aszeptikus előkészítés

12. A szerelékeket mosás után legalább "D" fokozatú környezetben kell előkészíteni. Steril kiinduló anyagokat és szerelékeket - hacsak a folyamat későbbi fázisában nem kerülnek sterilezésre, vagy mikroorganizmusokat visszatartó szűrésre - "A" fokozatú környezetbe, "B" fokozatú háttérrel kell kezelni.

A folyamat során sterilre szűrendő oldatokat "C" fokozatú környezetben kell előkészíteni; ha nem szűrik, akkor az anyagok és termékek előkészítését "A" fokozatú környezetben, "B" fokozatú háttérrel kell végezni.

Aszeptikusan készített termékek kezeléséhez és letöltéséhez "A" fokozatú környezet és "B" fokozatú háttér szükséges.

A részlegesen lezárt terméktartályokat (ilyeneket használnak a fagyasztvaszárításnál) teljes lezárás előtt vagy "A" fokozatú környezetben, "B" fokozatú háttérrel, vagy zárt szállítótálcákon, "B" fokozatú környezetben kell szállítani.

Steril kenőcsök, krémek, szuszpenziók és emulziók előkészítését és letöltését "A" fokozatú környezetben, "B" fokozatú háttérrel kell végezni, ha a terméket a környezet hatásától nem védik és letöltés után nem szűrik.

Személyzet

13. A tiszta térben csak a minimálisan szükséges személyzet lehet jelen, ez különösen fontos az aszeptikus gyártási folyamat során. Amennyire lehetséges, a hatósági inspekciókat és az ellenőrzéseket a tiszta tereken kívül kell lefolytatni.

14. Az ilyen területeken alkalmazott személyzet minden tagja (ideértve a tisztítással és a karbantartással foglalkozókat is) kapjon rendszeres oktatást a steril termékek megfelelő gyártásánál fontos rendszabályokról. Ez az oktatás foglalja magába a higiéniai előírásokat és a mikrobiológia elemeit. Ha szükségessé válik ilyen oktatásban nem részesült külső személyzet (például épület, vagy berendezés szerelők) beléptetése, akkor különös figyelmet kell fordítani az irányításukra és felügyeletükre.

15. A személyzet azon tagjai, akiket állati szövetek vagy az éppen folyó gyártási folyamatban használttól eltérő mikroorganizmus-kultúrák feldolgozásánál alkalmaznak, nem léphetnek be a steriltermék területekre csak akkor, ha a szigorú és pontosan meghatározott belépési eljárást végrehajtották.

16. A személyzet magas fokú higiénéje és tisztasága alapvető fontosságú. A steril készítmények gyártásában érintett személyzetet ki kell oktatni arra, hogy minden olyan körülményt jelentsen, ami az általánost meghaladó, vagy attól eltérő típusú szennyezés kibocsátását okozhatja. Kívánatos az ilyen körülményekre irányuló vizsgálatok rendszeres lefolytatása. Megbízott szakembernek kell döntenie azokról az intézkedésekről, amelyeket a túlzott mikrobiológiai kockázatot jelentő személyekkel kapcsolatban kell hozni.

17. Ruhát váltani és mosakodni előírás szerint kell, hogy megakadályozzák a tiszta téri öltözet szennyeződését és a szennyezés bejuttatását a tiszta terekbe.

18. Tiszta terekben karóra, arcfesték és ékszer nem viselhető.

19. A ruházat kialakítása és minősége feleljen meg a folyamatnak és a munkaterület tisztasági osztályának. A ruházatot úgy kell viselni, hogy a szennyeződéstől védje a terméket.

Az egyes tisztasági fokozatokhoz szükséges ruházat leírása az alábbiakban következik:

"D" fokozat: a hajat és - ahol indokolt - a szakállat el kell takarni. Általános védőruházatot és megfelelő cipőt, vagy cipővédőt kell viselni. Megfelelő intézkedésekkel meg kell akadályozni a tiszta téren kívüli szennyezés bejutását.

"C" fokozat: a hajat és - ahol indokolt - a szakállat és a bajuszt is el kell takarni. Egy-, vagy kétrészes, nadrágos, csuklónál szorosan záródó és magas nyakú ruhát, megfelelő cipőt vagy cipővédőt kell hordani. A védőruházat gyakorlatilag nem bocsáthat ki magából szálacskákat vagy apró részecskéket.

"A/B" fokozat: a haj és - ahol indokolt - a szakáll és a bajusz sem lóghat ki a kámzsa alól, amit az öltözet nyakrészébe kell begyűrni; arcmaszkot kell hordani a cseppecskék kijutását megakadályozandó. Megfelelően sterilezett, de be nem púderezett gumi-, vagy műanyag kesztyűt és sterilezett, vagy fertőtlenített lábbelit kell viselni. A nadrág szárait a lábbelibe, a ruhaujjat a kesztyűbe kell beletűrni. A védőruházat gyakorlatilag nem bocsáthat ki magából szálakat vagy apró szemcséket, és az emberi testről származó részecskéket sem szabad áteresztenie.

20. Az utcai ruházat nem vihető be a "B" és "C" fokozatú terekbe vezető öltözőhelyiségekbe. Az "A/B" fokozatú terekben minden dolgozó számára tiszta, steril (sterilezett vagy megfelelően fertőtlenített) védőruhát kell biztosítani minden egyes munkamenethez. A kesztyűket a műveletek közben rendszeresen fertőtleníteni kell. A maszkokat és a kesztyűket legalább műszakonként cserélni kell.

21. A tiszta téri ruházatot úgy kell tisztítani és kezelni, hogy ne tapadjanak rá olyan szennyeződések, amelyeket később kibocsáthat. A tisztítási és kezelési műveleteket írásos eljárásmódokat követve kell végezni. Kívánatos, hogy az ilyen ruhákhoz külön mosoda legyen. A ruhák nem megfelelő kezelése rongálja a szálakat és megnövelheti a részecske-kibocsátás veszélyét.

Helyiségek

22. A tiszta terekben minden szabad felületnek simának, áthatolhatatlannak és folytonosnak kell lennie, hogy a részecskék és mikroorganizmusok megkötése és kibocsátása minimális legyen, és károsodás nélkül bírniuk kell a takarítószerek és a fertőtlenítők ismétlődő alkalmazását.

23. A porlerakódás csökkentése és a tisztítás megkönnyítése érdekében nem lehetnek tisztíthatatlan zugok és a lehető legkevesebb legyen a kiugró párkány, polc, faliszekrény és berendezés. Az ajtókat úgy kell megtervezni, hogy ne legyenek tisztíthatatlan zugok, ezért tolóajtók nem kívánatosak.

24. Az álmennyezeteket úgy kell szigetelni, hogy a fölöttük lévő térből a szennyeződés bejutását megakadályozzák.

25. A csöveket, vezetékeket és más ellátó rendszereket úgy kell telepíteni, hogy ne alakuljanak ki zugok, tömítet-len nyílások és nehezen tisztítható felületek.

26. Aszeptikus gyártásra szolgáló "A/B" fokozatú terekben tilos mosogató- és csatornalefolyót alkalmazni. Az egyéb terekben a gép vagy a mosogató és a csatornalefolyók között légelzárókat és szifonokat kell beépíteni.

Alacsonyabb fokozatú tiszta terekben a padlóösszefolyóknál a visszaáramlást bűzelzárókkal vagy vízzárakkal kell megakadályozni.

27. Az öltöző helyiségeket légzsilipként alakítsák ki és úgy is használják, hogy biztosítva legyen az átöltözés különböző fázisainak fizikai elkülönítése és így minimálisra csökkenjen a védőruházat részecskeszennyeződése. Az öltözőket szűrt levegővel kell hatásosan átöblíteni. Az öltöző utolsó része nyugalmi állapotban ugyanolyan fokozatú legyen, mint az a tér, amibe vezet. Néha kívánatos a tiszta terekbe való belépésnél és kilépésnél elkülönített átöltö-zőket használni. Kézmosókat általában csak az átöltözési folyamat első fázisához kell biztosítani.

28. A légzsilip mindkét ajtaját nem szabad egyszerre kinyitni. Reteszelő rendszert vagy vizuális és/vagy hangjelző rendszert kell működtetni a két ajtó egyidejű nyitásának megakadályozás érdekében.

29. Szűrtlevegős szellőztetéssel túlnyomást és a környező alacsonyabb fokozatú terek felé irányuló légáramlást kell fenntartani a működés minden lehetséges állapotában, valamint biztosítani kell a tér hatékony átöblítését. Különböző fokozatú szomszédos helyiségek között 10-15 pascal nyomáskülönbség legyen (irányértékek) . Különös figyelmet kell fordítani a kritikus terület védelmére, azaz arra a közvetlen környezetre, aminek a termék és a termékkel érintkező letisztított szerelékek ki vannak téve. A levegőszolgáltatásra és a nyomáskülönbségekre vonatkozó különféle ajánlások szükség esetén módosíthatók ott, ahol bizonyos patogén, nagyon mérgező, radioaktív, élő vírusokat vagy baktériumokat tartalmazó anyagokkal, termékekkel kell dolgozni. A létesítmények szennyezésmentesítése és a tiszta térből távozó levegő kezelése bizonyos műveletek esetén szükségessé válhat.

30. Bizonyítani kell, hogy a légáramlási viszonyok nem jelentenek szennyezési veszélyt, például gondot kell arra fordítani, hogy a légáram biztosan ne szállítson részecskéket a részecskekibocsátó személytől, művelettől vagy géptől a veszélyeztetett termék zónájába.

31. Gondoskodni kell jelzőrendszerről, amely jelzi a légellátás hibáját. A nyomáskülönbség-érzékelőket azok között a terek között kell felszerelni, ahol fontosak ezek a különbségek. Ezeket a nyomáskülönbségeket rendszeresen fel kell jegyezni, vagy más módon dokumentálni kell.

Berendezések

32. "A" vagy "B" fokozatú tér és alacsonyabb légtisztaságú feldolgozó terület közötti nyíláson szállítószalag csak akkor mehet át, ha a szalagot folyamatosan sterilezik (például egy sterilező alagútban) .

33. Amennyire csak lehetséges, a berendezéseket, a szerelékeket és mindazt, ami a berendezések ellátására szolgál, úgy kell megtervezni és telepíteni, hogy a gépkezelés, a karbantartás és a javítások a tiszta téren kívül legyenek elvégezhetők. Ha sterilezés szükséges, akkor azt lehetőleg az újra-összeszerelés befejezése után kell elvégezni.

34. Ha a berendezés karbantartását a tiszta helyiségben végezték, a helyiséget, ahol lehetséges a műveletek újraindítása előtt ki kell tisztítani, fertőtleníteni és/vagy sterilezni, amennyiben a javítás idején a tisztasági és/vagy csíramentességi követelményeket nem tudták megőrizni.

35. A vízkezelő berendezéseket és elosztó rendszereket úgy kell megtervezni, felszerelni és karbantartani, hogy a megfelelő minőségű vizet megbízhatóan szolgáltassák. A rendszereket nem szabad tervezett kapacitásukon túl üzemeltetni. Az injekciókhoz használt vizet olyan eljárással kell előállítani, tárolni és elvezetni, ami megakadályozza a baktériumok szaporodását (például 70 ˚C feletti hőfokon, állandóan keringetve) .

36. Minden berendezés, - ideértve a sterilezők, a légellátó és szűrő rendszerek, a levegő-, és gázszűrők, a vízkezelő, előállító, tároló és elosztó rendszereket - validálása kötelező, karbantartásukat tervszerűen kell elvégezni. Ezeket a berendezéseket a karbantartást követően csak jóváhagyás után lehet újra használatba venni.

Higiénia

37. A tiszta terek higiéniája különösen fontos. Ezeket a tereket írásos utasítás szerint, gondosan kell kitakarítani. Ahol fertőtlenítőszereket használnak, ott több típust kell alkalmazni. A rezisztens törzsek kifejlődésének nyomonkövetésére rendszeres ellenőrzést (monitorozást) kell végezni.

38. A fertőtlenítő-, és mosószerek mikrobiológiai szennyeződését ellenőrizni kell. Oldataikat csak előzetesen kitisztított tartályokban és csak meghatározott ideig lehet tárolni, kivéve, ha sterilezésre kerülnek. Az "A" és "B" fokozatú terekben alkalmazott fertőtlenítő- és mosószerek a felhasználás előtt sterilek legyenek.

39. A tiszta terek gázzal történő fertőtlenítése hasznos lehet a hozzáférhetetlen helyek mikrobiológiai szennyeződésének csökkentésére.

Műveletek

40. Minden műveleti lépésnél, ideértve a sterilezés előtti lépéseket is, óvintézkedéseket kell tenni a szennyezés minimumra csökkentése érdekében.

41. Mikrobiológiai eredetű készítményeket nem szabad más gyógyszertermékek feldolgozására használt gyártóterekben készíteni, illetve letölteni; azonban az elölt organizmusokból vagy baktérium-kivonatokból származó vakcinák inaktiválás után letölthetők ugyanazokban a helyiségekben, ahol egyéb gyógyszerkészítményt töltenek.

42. Az aszeptikus folyamatok validálása magában foglalja a folyamat táptalajjal végzett szimulálását is (media fill) . A táptalaj kiválasztásának szempontja a termék gyógyszerformája, a táptalaj szelektivitása, tisztasága, koncentrációja és a sterilizálásra való alkalmassága legyen.

A folyamat szimulációs tesztnek a lehető legszorosabban kell követnie a rutinszerű aszeptikus gyártási folyamatot és tartalmaznia kell a kritikus gyártási lépések mindegyikét. Ezen kívül számításba kell venni az ismert gyártás közbeni beavatkozásokat és a "legrosszabb eset" előfordulását. A folyamat szimulációs vizsgálatokat úgy kell végezni, mint a gyártást megelőző validálást. Műszakonként három egymást követő sikeres szimulációs tesztet kell végezni. Ezt meg kell ismételni meghatározott időközönként, illetve ha bármely jelentős változtatást hajtottak végre az ellátórendszerben, a berendezésekben, a folyamatban, vagy a műszakok számában.

Normális körülmények között a folyamat szimulációs vizsgálatot évente kétszer kell elvégezni műszakra és folyamatra nézve.

A táptalaj letöltéshez használt gyógyszeres tartályok száma elegendő kell legyen a megalapozott kiértékeléshez. Kis gyártási tétel esetén a táptalaj letöltéshez használt gyógyszeres tartályok száma ne legyen kevesebb mint a gyártás során alkalmazottak száma. A cél az, hogy növekedés ne legyen, de elfogadható, ha a szennyeződés mértéke 95%-os megbízhatósági szinten 0,1%-nál kisebb. Minden szennyeződést ki kell vizsgálni.

43. Vigyázni kell arra, hogy a validálások ne veszélyeztessék a folyamatokat.

44. A víznyelőket, a vízkezelő berendezéseket és a kezelt vizet kémiai és mikrobiológiai szennyeződésre és - ahol ez helyénvaló - endotoxinra rendszeresen ellenőrizni kell. Az ellenőrzési eredmények és az esetleges intézkedések jegyzőkönyveit meg kell őrizni.

45. A tiszta helyiségekben - különösen ott, ahol aszeptikus műveleteket végeznek - a tevékenységet szigorúan szabályozni kell. A személyzet mozgása ellenőrzött és módszeres legyen azért, hogy a túl élénk tevékenységgel járó túlzott részecske- és mikroorganizmus-kibocsátást megakadályozzák. A levegő hőmérséklete és a páratartalma a (kötelezően) viselt védőruházat miatt nem lehet kellemetlenül magas.

46. A kiindulási anyagok mikrobiológiai szennyezettsége minimális kell legyen. A specifikációknak tartalmazniuk kell a mikrobiológiai minőségre vonatkozó követelményeket, ha ezt a felmérés (monitorozás) szükségesnek látja.

47. Tiszta helyiségekben minél kevesebb edényzet és szálkibocsátó anyag legyen.

48. Ahol ez lehetséges, intézkedéseket kell hozni a késztermék részecske-szennyeződésének megakadályozására.

49. A végső tisztítási folyamat után a szerelékeket, a gyógyszeres tartályokat és a berendezéseket úgy kell kezelni, hogy azok újra ne szennyeződjenek.

50. A szerelékek, a tartályok, a berendezések mosása, szárítása és sterilezése, valamint a felhasználása közötti időt a legrövidebbre kell meghatározni, és a raktározási feltételektől függően időhatárokat kell megszabni.

51. Az oldatkészítés elkezdése és az oldatok sterilezése, illetve mikroorganizmusokat visszatartó szűrése közötti idő a lehető legrövidebb legyen. Minden egyes termékre meg kell határozni egy megengedhető maximális időtartamot, amely figyelembe veszi a termék összetételét és a tárolás előírt módját.

52. A sterilezés előtt a mikrobiológiai szennyezettséget ellenőrizni kell. A sterilezést közvetlenül megelőző szennyezettségi szintre vonatkozó szigorú határértéket kell meghatározni, amely az alkalmazott eljárástól függ. Ahol szükséges, ott a pirogénmentességet ellenőrizni kell. Minden oldatot, különösen a nagy volumenű infúziós folyadékokat lehetőleg közvetlenül a letöltés előtt, mikroorganizmusokat visszatartó szűrőn kell szűrni.

53. Aszeptikus munkavégzésre szolgáló tiszta helyiségben lévő szerelékeket, gyógyszeres tartályokat, berendezéseket, illetve bármiféle egyéb szükséges tárgyat sterilezni kell, illetve a falba résmentesen beépített, kétajtós sterilizátoron át, vagy a szennyezések bekerülésének megakadályozására ezzel egyenértékű eljárással kell bejuttatni a helyiségbe. A nem-éghető gázokat mikroorganizmusokat visszatartó szűrőn kell bejuttatni.

54. Minden új eljárásmód hatásosságát validálni kell. A validálást a megfelelő adatok alapján meghatározott időközönként, illetve a folyamatban vagy a berendezésekben végrehajtott bármiféle jelentősebb változtatást követően igazolni kell.

Sterilizálás

55. Minden sterilizálási folyamatot validálni kell. Különösen fontos ez akkor, ha az alkalmazott sterilizálási módszer nincs leírva a hatályos Magyar, vagy az Európai Gyógyszerkönyvben, vagy ha olyan terméknél alkalmazzák, amely nem egyszerű vizes vagy olajos oldat. Ahol lehet, a hőste-riliziálás legyen a választott módszer. A sterilizálási művelet minden esetben feleljen meg annak, amelyet a gyártási és forgalomba hozatali engedélyben elfogadtak.

56. Mielőtt egy sterilizáló eljárást elfogadnak, fizikai mérésekkel és - ahol lehet - mikrobiológiai vizsgálatokkal igazolni kell azt, hogy az eljárás a termékhez megfelelő és a sterilizálandó rakomány kialakításától függetlenül a rakomány minden részében biztosítja a kívánt sterilizálási körülményeket. A folyamat validáltságát tervezett időközönként, de legalább évenként, valamint minden komolyabb változtatást követően igazolni kell. A vonatkozó feljegyzéseket meg kell őrizni.

57. A hatékony sterilizálás érdekében az anyag teljes mennyiségét az előírt kezelésnek kell alávetni, és a folyamatot úgy kell kialakítani, hogy biztosítsa a követelmények teljesülését.

58. Minden sterilizálási folyamatnál meg kell határozni a validált rakománymintákat.

59. A sterilizálás ellenőrzésére csak kiegészítő módszerként szabad biológiai indikátorokat alkalmazni. Ezeket a gyártók utasításai szerint kell ellenőrizni.

Biológiai indikátorok használatánál szigorú intézkedésekkel kell megakadályozni, hogy belőlük mikrobiológiai szennyeződés származzon.

60. Félre nem érthető módon kell megkülönböztetni a már sterilizált és a nem sterilizált termékeket. Minden kosarat, tálcát vagy más eszközt, amibe terméket vagy szerelékeket tesznek, egyértelműen címkézni kell, feltüntetve az anyag nevét, gyártási számát és azt, hogy sterilizálták-e, vagy sem. Az olyan indikátorok, mint például az autokláv csík, adott esetben használhatók, de ezek nem jelzik megbízhatóan azt, hogy a tétel ténylegesen steril-e, vagy sem.

61. Az egyes sterilizálási ciklusok adatait hozzáférhető módon kell megőrizni. Ezeket a gyártási tétel felszabadításához szükséges adatok részének kell tekinteni.

Hősterilizálás

62. Minden hősterilizálási ciklusról készüljön megfelelő léptékű idő/hőmérséklet diagram, vagy más alkalmas műszerrel helyes és pontos dokumentum. Az ellenőrzéshez és/vagy regisztráláshoz használt hőmérő szondák helyzetét validálás során kell meghatározni, és a szondákat lehetőleg ugyanazokra a helyekre rakott független szondákkal is ellenőrizni kell.

63. Kémiai és biológiai indikátorok is használhatók, de ezek nem helyettesíthetik a fizikai méréseket.

64. Elegendő időt kell hagyni arra, hogy a teljes rakomány elérje a kívánt hőfokot, mielőtt a sterilizálási idő mérése megkezdődik. Ezt a felmelegedési időt minden kezelendő rakománytípusnál meg kell határozni.

65. Intézkedni kell arról, hogy a sterilizált rakománya hősterilizálási ciklus magas hőfokú fázisát követő hűtés során ne szennyeződjön. A termékkel érintkező minden hűtőfolyadékot vagy hűtőgázt sterilizálni kell, hacsak azt nem tudják igazolni, hogy kizárólag szivárgás mentes tartályokat használnak fel.

Nedves hő

66. Mind a hőmérsékletet, mind a nyomást ellenőrizni (monitorozni) kell a folyamat során. A hőfokszabályozó legyen független a hőfokkijelzőtől és regisztrálótól. Ha automatikus szabályozó és ellenőrző rendszereket használnak, akkor alkalmazásukhoz validálni kell azt, hogy ezek biztosítják a kritikus folyamatkövetelmények teljesítését. A rendszer- és ciklushibákat a rendszernek regisztrálnia és a kezelőnek észlelnie kell. A független hőmérőn kijelzett értéket a sterilizálási ciklus során rendszeresen össze kell vetni a feljegyzésekkel. Azoknál a sterilizátoroknál, amelyeknél a kamra aljához vízelvezető cső csatlakozik, szükség lehet arra, hogy a sterilizálási ciklus során ennek a pontnak a hőmérsékletét is feljegyezzék. Ha a ciklushoz vákuumfázis is csatlakozik, akkor a kamrát rendszeres vákuumpróbának kell alávetni.

67. A zárt tartályban lévő termékek kivételével mindazt, amit a termékeken kívül sterilizálni kell, olyan anyagba kell csomagolni, ami lehetővé teszi a levegő eltávolítását és a gőz behatolását, de megakadályozza a sterilizálás utáni szennyeződést. A rakomány minden része a szükséges hőfokon és ideig érintkezzen a sterilizáló közeggel.

68. Gondoskodni kell arról, hogy a sterilizáláshoz használt gőz megfelelő minőségű legyen, és ne tartalmazzon olyan mértékben adalékanyagokat, hogy az a terméket vagy a berendezést szennyezze.

Száraz hő

69. Az alkalmazott eljárásban legyen a kamrán belüli légcirkuláció és túlnyomás, ami a nemsteril levegő bejutását megakadályozza. A kamrába levegő csak HEPA-szűrőn keresztül léphet be. Ahol a folyamat pirogénmentesítést is szolgál, ott a validálás részeként endotoxin-kimutatást is kell végezni.

Sugársterilezés

70. A sugársterilizálást főként hőérzékeny anyagok és termékek sterilizálására használják. Mivel sok gyógyszer és bizonyos csomagolóanyagok is sugárérzékenyek, ezért ez a módszer csak akkor megengedhető, ha kísérletileg bebizonyosodott, hogy a sugárzás ártalmatlan a termékre. Az ultraibolya (UV) besugárzás sterilizáló eljárásként nem fogadható el.

71. A sterilizálási eljárás alatt mérni kell a sugárdózist. Erre a célra a sugárzásadagolótól független sugármennyiség-mérőket kell használni, amelyeknek a terméket ténylegesen érő dózist kell mérniük. A rakományba megfelelő számú dozimétert kell elhelyezni, mégpedig úgy, hogy azok kellően közel legyenek egymáshoz és egy doziméter mindíg legyen a kamrában. Műanyag doziméterek csak a kalibrálásuk határidejéig használhatók. A doziméteren mutatott abszorbancia-értéket röviddel a besugárzás után kell leolvasni.

72. Biológiai indikátorokat csak kiegészítő ellenőrzésre szabad használni.

73. A validálásnak bizonyítania kell, hogy figyelembe vették a csomagok tömöttségének változásából adódó hatásokat.

74. Az anyagok kezelési eljárása akadályozza meg a besugárzott és be nem sugárzott anyagok összekeveredését. Sugárérzékeny színes jelzőtárcsák is használhatók az egyes csomagokon a besugárzott és a be nem sugárzott csomagok megkülönböztetésére.

75. Az előre meghatározott időtartamon belüli teljes sugármennyiséget nyilván kell tartani.

Sterilizálás etilénoxiddal

76. Ez a módszer csak akkor alkalmazható, ha más sterilező eljárásra nincs lehetőség. A folyamat validálása során azt kell igazolni, hogy a termékre káros hatása nincs, és hogy a gázmentesítésre előírt idő és feltételek mellett a maradék gáz és a reakciótermékek mennyisége a termék vagy anyag típusának megfelelő, előre meghatározott, elfogadható értékre csökken.

77. Alapvetően fontos, hogy a gáz a mikrobákkal közvetlen kapcsolatba kerüljön. Vigyázni kell, nehogy a kezelendő anyagban kristályokba vagy fehérjékbe zárt mikroorganizmusok legyenek. A csomagolóanyagok minősége és mennyisége jelentősen befolyásolhatja a folyamatot.

78. A gázzal való kezelés előtt megfelelő körülményeket és elegendő kiegyenlítési időt kell biztosítani ahhoz, hogy a sterilizálandó anyagok a folyamat által igényelt nedvességtartalmúak és hőmérsékletűek legyenek. Az ehhez szükséges időt azzal az ellenkező előjelű igénnyel kell egyensúlyba hozni, ami szerint a sterilizálás előtti idő lehetőleg minimális legyen.

79. Minden sterilizálási ciklust megfelelő biológiai indikátorokkal kell ellenőrizni. A rakományban elosztva, kellő számú indikátort kell használni. Az így nyert információkat a gyártási lapon fel kell tüntetni.

80. Minden sterilizálási ciklusnál fel kell jegyezni a ciklus végrehajtási idejét, a folyamat alatt a kamrában uralkodó nyomást, hőfokot és páratartalmat, a gáz-koncentrációt és a felhasznált gáz mennyiségét. A teljes ciklus alatti nyomás-, és hőfokviszonyokat diagramon kell rögzíteni, és a gyártási laphoz kell csatolni.

81. Sterilizálás után a rakományt ellenőrzött módon, szellőztetés mellett kell tárolni, hogy a maradék gáz és a reakciótermékek mennyisége a megengedett szint alá csökkenjen.

Végső tartályukban nem sterilizálható gyógyszer-készítmények szűrése

82. A szűrés önmagában csak akkor tekinthető kielégítőnek, ha a végső tartályban való sterilizálási módszerek közül a gőzsterilizálást kell előnyben részesíteni. Ha a termék végső tartályában nem sterilizálható, akkor oldatokat, illetve folyadékokat előzőleg sterilezett tartályba max. 0,22 µm névleges pórusméretű, vagy ezzel legalább egyenértékűen mikroorganizmus-visszatartó képességű szűrőn lehet szűrni. Az ilyen szűrők a legtöbb baktériumot és gombát eltávolítják, de nem minden vírust és mikroplazmát. Megfontolandó, hogy a szűrést bizonyos mértékű hőkezeléssel egészítsék ki.

83. Mivel a szűrési módszer az egyéb sterilizálási eljárásokhoz képest több veszéllyel jár, ajánlható a második szűrés sterilizált, mikroorganizmus-visszatartó szűrőn át, közvetlenül a töltés előtt. A végső sterilszűrést a töltési ponthoz lehető legközelebb kell elvégezni.

84. A szűrők szálleadása minimális legyen.

85. A sterilizált szűrő épségét megfelelő módszerrel, mint például buborékpont, diffúz áramlási, illetve nyomástartási vizsgálattal használat előtt és közvetlenül a szűrés után igazolni kell. A validálás során meg kell határozni egy ismert térfogatú oldatmennyiség leszűréséhez szükséges időt és nyomáskülönbséget, és ha a rutinszerű gyártás alatt ettől jelentős eltéréseket tapasztalnak, akkor az okokat ki kell vizsgálni. A vizsgálati eredményeket a gyártási laphoz kell csatolni. A kritikus gáz-, és levegőszűrők épségét használat után, az egyéb szűrőkét megfelelő időközönként kell ellenőrizni.

86. Ugyanazt a szűrőt egy munkanapnál hosszabb ideig csak akkor szabad használni, ha az ilyen használatot validálták.

87. A szűrő a szűrés során nem gyakorolhat káros hatást a termékre, és nem bocsáthat ki szennyezőanyagokat.

A steril termékek gyártásának befejezése

88. A termékeket tartalmazó tartályokat megfelelően validált módszerrel kell lezárni. Az olvasztással lezárt tartályok, például az üveg-, illetve műanyag ampullák mindegyikét integritás-vizsgálatnak kell alávetni, az egyéb tartálytípusok mintáit megfelelő eljárással kell integritásra ellenőrizni.

89. A vákuum alatt lezárt tartályoknál előre meghatározott, alkalmas időtartam után ellenőrizni kell, hogy megmarad-e a vákuum.

90. A parenterális termékekkel töltött tartályokat idegen-anyag szennyezésre, illetve egyéb hibákra egyenként kell ellenőrizni. Ha az ellenőrzés vizuális, akkor a megvilágítás és a háttér legyen megfelelő. Az ilyen munkát végzők látását rendszeresen kell ellenőrizni. Azoknak, akiknek szemüveget kell hordania, az átnézést gyakori szünetekkel kell megszakítani. Ha más ellenőrzési módszert használnak, akkor az eljárást validálni és a berendezés teljesítményét időközönként ellenőrizni kell.

Minőségellenőrzés

91. A késztermék sterilitásvizsgálata legyen az utolsó, amivel a sterilitást bizonyítják. A vizsgálatot az adott ter-mék(ek) re kell validálni.

92. Azokban az esetekben, amikor a parametrikus felszabadítást engedélyezték, különös figyelmet kell fordítani a teljes gyártási folyamat validálására és monitorozására.

93. A sterilitásra vett mintáknak az egész gyártási tételt kell képviselniük, de különösen fontosak a legnagyobb szennyeződési valószínűségű helyekről vett minták. Például

a) aszeptikusan töltött termékek mintái között legyenek olyanok, amelyeket gyártási tétel töltésének a kezdetén és a végén, illetve minden jelentősebb beavatkozást követően vettek,

b) végső tartályukban hősterilezett termékeknél meg kell fontolni a rakomány feltehetően leghidegebb részéből történő mintavételt."

2. Az R. 1. számú melléklete 10. fejezetének 4. pontja helyébe az alábbi rendelkezés lép:

"4. Orvosi gázok előállítása

Alapelvek

Ez a Kiegészítő Szabály az orvosi gázok ipari előállításával foglalkozik. Ez egy különleges ipari folyamat, amivel a gyógyszergyárak rendszerint nem foglalkoznak. Hatálya nem terjed ki az orvosi gázok kórházakban történő előállítására és kezelésére, melyekre nemzeti szabályozások érvényesek. Mindazonáltal a fenti tevékenységekhez e kiegészítő szabály vonatkozó részeit alapul lehet venni.

Az orvosi gázok előállítását általában zárt rendszerben végzik, ezért a terméknek a környezetből származó szennyeződése minimális. Fennállhat viszont a más gázokkal való keresztszennyeződés veszélye.

Az orvosi gázok előállításának feltételei meg kell feleljenek a GMP alapvető követelményeinek, a vonatkozó kiegészítő szabályozásnak, a gyógyszerkönyvi standardoknak és az alábbi részletes ajánlásoknak.

Fogalmak meghatározása

Levegő leválasztó berendezés (Air separation plant)

A levegő leválasztó berendezés a környezeti légkör levegőjét veszi fel és tisztítási, sűrítési, finomítási, hűtési, cseppfolyósítási és desztillálási folyamatokon keresztül választja le a levegőt oxigénre, nitrogénre és argonra.

Terület (Area)

A helyiség azon része, ahol az orvosi gázt állítják elő.

Lefúvatás (Blowing down)

A nyomás légköri nyomásra történő kiegyenlítése.

Ömlesztett gáz (Bulk gas)

Bármilyen orvosi célú gáz, mely minden folyamaton végigment, de még nem csomagolták le.

Sűrített gáz (Compressed gas)

Nyomás alatt csomagolt gáz, mely - 50 ˚C alatt teljesen gáznemű (ISO 10286)

Tartály (Container)

A tároló lehet kriogén tároló edény, tartály, tartálykocsi, palack, palackköteg vagy bármilyen más csomagoló eszköz, mely közvetlen érintkezésbe kerül az orvosi gázzal.

Kriogén gáz (Cryogen gas)

Olyan gáz, amely -150 ˚C alatt, 1,013 bar nyomáson válik cseppfolyóssá.

Kriogén tartály (Cryogen vessel)

Kriogén gáz tárolására készült, telepített vagy mobil, hőszigeteléssel ellátott tartály. A gáz kinyerése gáz vagy cseppfolyós formában történik.

Palack (Cylinder)

Hordozható nyomásedény, 150 l-t nem meghaladó vízbefogadó képességgel. Jelen dokumentumban említett palack szó utal a palackkötegekre is.

Palackköteg (Cylinder bundle)

Palackok összessége, amelyeket kerettel rögzítenek, közös töltőfejjel látják el, egységként kezelik.

Kiürítés (Evacuate)

A palackból a maradék gáz eltávolítása vákuummal.

Gáz (Gas)

1,013 bar nyomáson (101,325 kPa) és 15 ˚C-on teljesen gáznemű, vagy 50 ˚C-on 3 bar-t (300 kPa) meghaladó gőznyomású anyag vagy anyagkeverék (ISO 10286) .

Nyomáspróba (Hydrostatic pressure test)

Biztonsági okokból elvégzett ellenőrzés, melyet nemzetközi vagy nemzeti szabvány szabályoz, annak érdekében, hogy a tárolóeszköz nagy nyomást is kiálljon.

Cseppfolyósított gáz (Liquefied gas)

-50 ˚C-on részlegesen folyékony gáz (gáz folyadék felett), melyet nyomás alatt csomagolnak.

Töltőfej (Manifold)

Berendezés vagy készülék, melyet azért terveztek, hogy egy vagy több tartály egyidőben tölthető, vagy üríthető legyen.

Maximum elméleti maradék szennyeződés (Maximum theoretical residual impurity)

A gáznemű szennyeződés a lehetséges visszaszennyező-déstől származik, ami a palackban marad a töltés előkészítését követően, a maximum elméleti szennyeződés kiszámítása csak a sűrített gázokra vonatkozik és azon feltételezésen alapul, hogy ezek tökéletes gázok.

Orvosi gáz (Medicinal gas)

Minden gáz vagy gázkeverék, mely betegek terápiás kezelését, diagnosztikáját vagy profilaktikus célokat szolgál, és amelyet gyógyszerként alkalmaznak.

Minimum nyomás visszatartó szelep (Minimum pressure retention valve)

Olyan szelep, melyet visszacsapó szerkezettel láttak el, mely meghatározott nyomást tart (légköri nyomásnál 3-5 bárral magasabb nyomás) azért, hogy az alkalmazás során a szennyeződések elkerülhetők legyenek.

Visszacsapó szelep (Non-return volve)

Csak egyirányú áramlást lehetővé tévő szelep.

Leürítés (Purge)

Palack tisztítása és kiürítése

- lefúvatással és kiürítéssel

- lefúvatással és részleges nyomás alá helyezéssel a kérdéses gázzal, majd lefúvatás.

Tartály (Tank)

Álló (statikus) tároló cseppfolyós, illetve kriogén gáz számára.

Tartálykocsi (Tanker)

Gépjárműre rögzített tartály, cseppfolyós, illetve kriogén gáz szállítására.

Szelep (Valve)

Tartályok nyitására, zárására szolgáló szerkezet.

Személyzet

1. Az orvosi gázok felszabadításáért felelős meghatalmazott személynek jól kell ismernie az orvosi gázok gyártását és ellenőrzését.

2. Minden személynek, aki orvosi gázok előállításával foglalkozik, ismernie kell az orvosi gázokra vonatkozó GMP előírásokat, és tudatában kell lennie annak, hogy ezeknek az előírásoknak milyen jellegzetes szempontjai vannak, valamint annak, hogy az orvosi gáz, mint gyógyszer milyen veszélyekkel járhat a betegekre nézve.

Helyiségek és berendezések

Helyiségek

3. Az orvosi gázokat a nem orvosi gázoktól elkülönülten kell tölteni, és ezek között az elkülönített területek között nem lehet palack csere. Kivételes esetekben ugyanazon a területen végezhető kampánytöltés, ha betartják a szükséges elővigyázatossági rendszabályokat és elvégzik a szükséges validálást.

4. A helyiségekben megfelelő teret kell biztosítani a gyártási, vizsgálati és tárolási műveletek céljára, hogy elkerülhető legyen a keveredés veszélye. A helyiségeknek tisztáknak, és rendezetteknek kell lenniük, ezzel is elősegítve a rendezett munkavégzést és tárolást.

5. A töltőhelyiség legyen elég nagyméretű és belső elrendezése tegye lehetővé, hogy

a) a különböző gázok számára felirattal jelzett, jól elkülönített területeket álljanak rendelkezésre,

b) az üres és a teli palackok kétséget kizáróan azonosíthatók és elkülöníthetőek legyenek, és világosan meg lehessen különböztetni az egyes palackok állapotát ( például "töltésre vár", "töltött", "karanténban van", "felszabadított", "visszautasított") .

6. Az elkülönítés módja függ az ott folyó teljes művelet természetétől, kiterjedésétől és összetettségétől. Az elkülönítés megoldható padlóra festett jelekkel, válaszfalakkal, korlátokkal vagy jelzésekkel, illetve más megfelelő eszközökkel.

Berendezések

7. Minden gyártásra és analízisre szolgáló berendezést szükség szerint rendszeresen kvalifikálni és kalibrálni kell.

8. Meg kell bizonyosodni arról, hogy a megfelelő palackba a megfelelő gáz kerüljön, kivéve a validált töltési folyamatot, ahol nincs összeköttetés a különféle gázokat töltő csővezetékek között. A töltőfejekhez csak olyan töltőcsatlakozó illeszthető, amely csak az adott gáz vagy gázkeverék szelepéhez tud csatlakozni, tehát csak a megfelelő tartály csatlakoztatható a töltőfejre. (A töltőfej és a tartályszelep közötti csatlakozást nemzetközi vagy nemzeti szabványok szabályozhatják.)

9. A javítások vagy karbantartási műveletek nem befolyásolhatják hátrányosan az orvosi gázok minőségét.

10. A nem orvosi gázok töltését kerülni kell az orvosi gázok gyártására kijelölt területeken és berendezésekben. Kivétel csak akkor tehető, ha a nem orvosi célra szolgáló gáz minősége legalább azonos az orvosi gáz minőségével, és betartják a GMP előírásokat. Az orvosi gázok szennyeződésének elkerülése végett validált eljárást kell alkalmazni a visszaáramlás megakadályozására abban a vezetékben, amely a nem orvosi gázok töltő területét látja el.

11. A tároló és mozgó szállító tartályokat egyetlen, jól meghatározott minőségű gázra kell kijelölni. Cseppfolyós orvosi gázok abban az esetben tárolhatók és szállíthatók nem orvosi gázhoz használatos tankokban, ha az utóbbi minősége hasonló vagy jobb, mint az orvosi gázé.

Dokumentáció

12. Biztosítani kell, hogy a töltési művelet gyártási lapjai alapján a megtöltött palackok nyomon követhetők legyenek. A gyártási lapokon a következőknek kell szerepelni:

- a termék neve;

- a töltési műveletek dátuma és ideje;

- a töltőállomás megnevezése;

- a felhasznált berendezés;

- a töltött gáz, illetve gázkeveréket alkotó gázok neve, minőségi követelményei;

- a töltés előtti műveletek elvégzése (lásd az 5.3.5 pontot);

- a palackok mennyisége és mérete a töltés előtt és után;

- a töltő neve;

- a műveletet végző aláírása minden lényeges lépésnél (pl. a terület tisztaságának ellenőrzése, a palackok átvétele, a palackok kiürítése stb.);

- a kulcsparaméterek, amelyek szükségesek a megfelelő töltés biztosításához, az előírt feltételek mellett;

- a minőségellenőrzési vizsgálatok eredményei, illetve abban az esetben, ha a mérőberendezést minden mérés előtt kalibrálni kell, a referencia gáz specifikációja és a kalibrálási adatok;

- a palackok telítettség ellenőrzésének eredményei;

- a gyártási tételt azonosító címke mintája;

- bármilyen hiba, szokatlan esemény részletes leírása, amely eltér a töltési utasítástól, a felelős aláírásával;

- a töltésért felelős jóváhagyása, aláírása, dátum.

Gyártás

13. A különböző gyártási folyamatok minden kritikus lépését validálni kell.

Ömlesztett termék gyártása

14. Az orvosi célra alkalmazott ömlesztett gázok kémiai szintézissel állíthatók elő, vagy természetes forrásokból nyerhetők ki, amit szükség szerint tisztítás követ (mint pl. egy légszeparációs üzemben) . Ezeket a gázokat az illetékes nemzeti hatóságok döntése értelmében gyógyszerhatóanyagnak, vagy ömlesztett gyógyszernek kell tekinteni.

15. A tisztaságot, egyéb komponenseket és az alap gázban és a tisztítás különböző stádiumainál jelen levő esetleges szennyeződéseket dokumentálni kell. A különböző gyártási folyamatok mindegyikét folyamatábrával kell ábrázolni.

16. A szétválasztási és tisztítási lépéseket úgy kell megtervezni, hogy azok a legnagyobb hatékonysággal működjenek. Például egy adott tisztítási lépést hátrányosan befolyásoló szennyezéseket el kell távolítani, mielőtt arra a lépésre kerülne a sor.

17. A szétválasztási és tisztítási lépések hatékonyságát validálni, majd a validálási eredmények szerint monitorozni kell. Ahol szükséges, a folyamat monitorozása céljából a gyártásközi ellenőrzések között folyamatos (on-line) vizsgálatot is végezni kell. A karbantartást és az elhasználódó komponensek, például tisztítószűrők cseréjét a monitorozási és validálási eredményekre kell alapozni.

18. Ahol szükséges, az adott folyamatokra hőmérséklet tűréshatárokat kell megállapítani. Ebben az esetben a gyártásközi ellenőrzések terjedjenek ki a hőmérséklet mérésre is.

19. A gyártás során alkalmazott kritikus számítógépes rendszereket validálni kell.

20. Folyamatos gyártástechnológiáknál meg kell határozni és dokumentálni kell egy gyártási tételt és ehhez kell viszonyítani az ömlesztett gáz analízisét.

21. A gáz gyártásakor a minőséget és a szennyeződés mértékét folyamatosan monitorozni kell.

22. A levegő összepréselése során használt hűtővíz mikrobiológiai minőségét is folyamatosan monitorozni kell, amennyiben az orvosi gázokkal érintkezik

23. Minden áttöltő műveletre, beleértve annak ellenőrzését, amikor cseppfolyós gázt töltenek át elsődleges tartályból, írásos műveleti utasítást kell készíteni a szennyezés kiküszöbölése céljából. Az áttöltősort fel kell szerelni egy visszafolyást gátló szeleppel, vagy más alkalmas eszközzel. Különleges figyelmet kell fordítani a rugalmas csatlakozások tisztítására, a tömlők és csatlakozók összeillesztésére.

24. Új szállítmányból származó gázok akkor elegyíthe-tők a nagy tároló tartályokban levő ömlesztett gázokhoz, ha azok ugyanazt a gázt tartalmazzák egy korábbi szállítmányból. Az új szállítmányra vonatkozó vizsgálati eredmény legyen megfelelő. A mintavétel történhet:

- az új szállítmányból elegyítés előtt, vagy

- a tároló tartályban kialakult elegyből.

25. Az orvosi célra alkalmazott ömlesztett gázokat a vonatkozó gyógyszerkönyvi monográfiákkal összhangban gyártási tételenként kell ellenőrizni és töltésre felszabadítani.

Töltés és címkézés

26. Az orvosi gázok töltéséhez a gyártási tételt meg kell határozni.

27.Az orvosi gázok tartályai feleljenek meg a vonatkozó műszaki előírásoknak. A palackok kivezető csövét a töltés után az eredetiségét igazoló zárral kell ellátni. A palackoknál előnyös, ha minimális nyomás visszatartó szeleppel vannak ellátva, melyek megfelelően védenek a szennyezés ellen.

28. Az orvosi gáz töltőfejeket, valamint a palackokat egyetlen orvosi gázhoz vagy adott orvosi gázkeverékhez kell rendelni (lásd még a 3.2.2. pontot.) Biztosítani kell a palackok és a szelepek visszakereshetőségét.

29. A töltő berendezések és csővezetékek gáztalanítását és tisztítását írásos műveleti utasítás szerint kell végezni. Ez rendkívül fontos karbantartás után, vagy a rendszer egységének megbontása után. Ellenőrizni kell, hogy minden szennyezést eltávolítottak-e, mielőtt a töltősort használatra felszabadítják. Erről feljegyzést kell készíteni.

30. A palackokat belső vizuális ellenőrzésnek kell alávetni

- ha újak,

- nyomáspróba, vagy ezzel egyenértékű vizsgálat során.

31.A szelep felhelyezése után azt zárva kell tartani, hogy ne kerülhessen szennyeződés a palackba.

32. Töltés előtt az alábbi ellenőrzéseket kell elvégezni:

- Maradványnyomás (> 3-5 bar) ellenőrzése, megbizonyosodás arról, hogy a palack nincs teljesen leürítve.

- A palackokat, amelyekben nincs maradvány nyomás félre kell tenni és további intézkedésekkel kell biztosítani, hogy ne lehessenek vízzel vagy más anyaggal szennyezettek. Ez szükség szerint történhet validált tisztítási módszerrel, vagy szemrevételezéssel.

- Meg kell győződni arról, hogy a sérült címkét vagy más jelölést a gyártási tételről eltávolították.

- Minden szelepet és tartályt szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy nincs-e rajta benyomódás, ívhegesztési nyom, másfajta sérülés, esetleg olaj vagy zsír. A palackokat a megfelelő módon kell tisztítani, vizsgálni és karbantartani.

- Minden egyes tartály vagy kifagyasztó tartály szelep csatlakozását ellenőrizni kell, hogy az valóban az adott orvosi gáznak megfelelő típusú-e.

- Ellenőrizni kell a tartály "vizsgálati kód" dátumát, amelyből kiderül, elvégezték-e a hidrosztatikus nyomáspróbát, vagy más egyenértékű nyomáspróbát és a nemzeti vagy nemzetközi ajánlások alapján még érvényes-e.

- Ellenőrizni kell, hogy minden egyes tartályon rajta van-e az adott szabvány szerinti színkód.

33. Töltésre visszaváltott palackokat nagy figyelemmel kell előkészíteni azért, hogy a szennyeződés kockázatát minimalizálják. Sűrített gázok maximum 500 ppm v/v elméleti szennyeződést tartalmazhatnak 200 bar töltőnyomás mellett (vagy más töltőnyomás mellett ennek megfelelőt a nyomás függvényében) .

34. A palackokat az alábbiak szerint kell előkészíteni:

- A palackokban maradó mindennemű gázt el kell távolítani a tartály kiürítésével (maximum 150 millibar abszolút nyomás maradhat benne),

vagy

- minden tartályt le kell fúvatni, majd ki kell tisztítani, amelyhez validált módszert kell alkalmazni (legalább 7 bar részleges nyomás alá helyezés, majd lefúvatás) .

35. Maradvány (pozitív) nyomás szeleppel ellátott palackoknál, 150 millibar maradványnyomás esetén vákum alá helyezéssel történő egyszeri kiürítés elegendő. Mint alternatíva, alkalmazható a maradék gáz teljes analízise minden egyes palackból.

36. Alkalmas módszerekkel ellenőrizni kell, hogy a palackokat megtöltötték. A megfelelő töltődésre egyfajta bizonyíték lehet a palack külsejének melegedése, ami enyhe érintéssel észlelhető.

37. Minden palackot címkével és színkóddal kell ellátni. A gyártási számot és/vagy a töltési dátumot és a lejárati időt külön címkén is fel kell tüntetni.

Minőségellenőrzés

38. A hidrosztatikus nyomás vizsgálathoz használt víz legalább ivóvíz minőségű legyen. A mikrobiológiai tisztaságát rendszeresen monitorozni kell.

39. Minden orvosi gázt a aminőségi követelmények szerint kell minősíteni és felszabadítani. Ezen felül megfelelő gyakorisággal végzett vizsgálatokkal folyamatosan biztosítani kell a vonatkozó gyógyszerkönyvi követelményeknek való megfelelőséget.

40. Az ömlesztett gázt töltésre fel kell felszabadítani.

41. Ha egykomponensű gázokat több palack töltésére alkalmas elosztórendszerrel töltenek, akkor minden esetben, amikor a palackot az elosztón cserélik, minden egyes elosztófejnél legalább egy palackot azonosítani és elemezni kell, és ha szükséges, vizsgálni kell a víztartalmat.

42. Ha egykomponensű orvosi gázokat egyenként, egyedi töltőművelettel töltenek le, a töltési ciklus minden megszakításakor legalább egy palack tartalmát azonosítani és elemezni kell. Megszakítatlan töltési ciklusnak az egy műszakban, ugyanazon a berendezésen ugyanazon személyzet által az ömlesztett gáz azonos gyártási tételének letöltése tekintendő.

43.Ha az orvosi gázt úgy állítják elő, hogy két vagy több különböző gázt elegyítenek egy palackban ugyanarról az elosztórendszerről, minden töltési ciklusban elosztófejenként legalább egy palack tartalmát azonosítani kell, valamint el kell végezni az egyes komponensek azonosítását, elemzését, és ha szükséges, víztartalmának meghatározását. Egyedi töltéskor minden egyes palackban el kell végezni a komponensek azonosítását és elemzését, és minden egyes megszakítatlan töltési ciklusban legalább egy palackban meg kell határozni az elegy tartalmát.

44. Ha a gázokat a gyártósoron töltés előtt elegyítik (pl. dinitrogén oxid (oxigén elegy) a töltés alatt folyamatosan analizálni kell a keveréket.

45. Ha a palackot több mint egy gázzal töltik meg, a töltési eljárásnak biztosítania kell, hogy a gázok minden palackban a megfelelő módon keveredjenek és teljesen homogének legyenek.

46. Minden egyes letöltött palackot megfelelő módszerrel meg kell vizsgálni, nem szivárog-e, mielőtt feltennék rá az eredetiséget igazoló zárat. Ha a palackból mintavétel és vizsgálat történik, a szivárgástesztet azt követően kell elvégezni.

47. Abban az esetben, amikor cseppfolyós (kriogen) gázokat mélyhűtött tartályokba töltve szállítják a felhasználókhoz, minden egyes tartály tartalmát azonosítani és elemezni kell.

48. A vevő által visszatartott kriogén tartályokból, illetve ott, ahol az orvosi gázt a helyszínen töltik újra az arra kijelölt mozgó szállító tartályból, nem szükséges mintát venni a töltés után, ha a töltő cég bizonylattal igazolja a mozgó szállító tartályból vett minta analitikai eredményét. A vevő által visszatartott kriogén tartályokat rendszeres időközönként meg kell vizsgálni, hogy tartalmuk megfelel-e a gyógyszerkönyvi előírásoknak.

49. Ellenmintákra nincs szükség, csak ha erre külön utasítás van.

Tárolás és felszabadítás

50. A töltést követően a palackokat addig kell karanténban tartani, míg a meghatalmazott személy fel nem szabadítja.

51. Gázpalackokat fedett helyen kell tárolni és nem szabad őket extrém hőmérsékleti hatásoknak kitenni. A raktározási terület legyen tiszta, száraz, jól szellőző és ne legyenek a helyszínen gyúlékony anyagok, hogy a palackok tiszták maradjanak a felhasználás idejéig.

52. A raktározási rendszer tegye lehetővé a különböző gázok, illetve a teli és az üres palackok elkülönített tárolását, valamint a készlet mozgatását olymódon, hogy a korábban beérkezett anyag korábban kerüljön kiadásra.

53. Szállításkor a gázpalackokat védeni kell a rendkívüli időjárási körülményektől. Speciális körülményeket kell biztosítani az olyan gázkeverékek szállításához és tárolásához, amelyek fagyponton szétválnak."

3. Az R. 1. számú melléklete 10. fejezetének 11. pontja helyébe az alábbi rendelkezés lép:

"11. Vizsgálati készítmények gyártása

Alapelvek

Vizsgálati készítményeket a gyógyszerekre vonatkozó Helyes Gyógyszergyártási Gyakorlat (GMP) alapelvei és részletes ajánlásai szerint kell gyártani (Gyógyszerszabályozás az Európai Közösségben, IV. kötet.) Az Európai Bizottság által kiadott egyéb ajánlásokat ott és akkor kell figyelembe venni, amikor és ahogy azt a termék fejlesztési stádiuma megkívánja. A gyártási és vizsgálati eljárásoknak rugalmasaknak kell lenniük, hogy változtatásokat lehessen eszközölni, amint a fejlesztés során az ismeretanyag növekszik, és a gyógyszerkészítmény klinikai vizsgálata a preklinikai fázistól a klinikai fázisokon át halad előre.

Klinikai vizsgálatba bevont személyek nagyobb kockázatnak lehetnek kitéve, mint a már forgalomban levő készítményekkel kezelt betegek. A GMP alkalmazása vizsgálati készítmények gyártása során azt hivatott biztosítani, hogy a vizsgálati személy ne legyen kitéve kockázatnak, és hogy a klinikai vizsgálat eredményét a nem megfelelő gyártásból eredő nem kielégítő biztonságosság, minőség vagy hatásosság ne befolyásolja. Ugyancsak biztosítani hivatott, hogy a vizsgálati gyógyszer gyártási tételei ne térjenek el, akár ugyanabban, akár más vizsgálatban használják is azokat, és a vizsgálati készítmény kifejlesztése során történt változásokat megfelelően dokumentálják és igazolják.

Vizsgálati készítmény gyártása jóval bonyolultabb, mint a már forgalomban levő terméké, tekintettel a rutinszerű gyártások hiányára, a klinikai vizsgálatok eltérő kivitelezésére, a csomagolás megtervezésére, a randomizált és vak vizsgálatok gyakori igényére, valamint a keresztszennyeződés és gyógyszercsere nagyobb kockázatára. Nem biztos, hogy kellően ismert a termék hatása és toxicitása, hiányzik a teljes körű eljárás-validálás, vagy éppen már piacon levő terméket használnak, amelyet átcsomagoltak és némileg módosítottak.

Ezek a kihívások olyan személyzetet igényelnek, akik jól ismerik a vizsgálati készítmények GMP-jét és jól képzettek annak alkalmazásában. Szükség van a megbízókkal való együttműködésre, akik a klinikai vizsgálat valamennyi vonatkozásában vállalják a végső felelősséget, beleértve a vizsgálati gyógyszerkészítmény minőségét.

A gyártási műveletek nagyobb bonyolultsága nagyon hatékony minőségügyi rendszert követel meg.

A Kiegészítő Szabály útmutatást tartalmaz klinikai ellátás megrendelésére, odaszállítására és visszaküldésére, amelyek kapcsolódnak és kiegészítik a Helyes Klinikai Gyakorlatra vonatkozó előírásokat.

Megjegyzés

Klinikai vizsgálatban résztvevő személyek kaphatnak a vizsgálati készítménytől, placebo-tól és összehasonlító készítménytől eltérő termékeket is. Ezek a készítmények megelőző, diagnosztizáló vagy terápiás célból adhatók, illetve azért, hogy a vizsgálati személy megfelelő orvosi ellátásban részesüljön. A vizsgálati tervnek megfelelően használhatók fiziológiai válaszreakció előidézésére is. Ezek a termékek nem merítik ki a vizsgálati készítmény fogalmát, és csak a megbízó vagy a vizsgálatvezető adhatja ki őket. A megbízónak kell garantálnia, hogy ezek a termékek megfelelnek a vizsgálat-engedélyezési kérelem tartalmának és minőségük a vizsgálat céljára megfelel, figyelembe véve az anyagok eredetét és azt, hogy van-e forgalomba hozatali engedélyük vagy nincs, újra csomagolják-e őket, vagy sem. Ajánlott a meghatalmazott személy (Qualified Person) tanácsa, illetve részvétele ebben a feladatban.

Fogalmak meghatározása

Vak (Blinding)

Olyan eljárás, amelyben a vizsgálatba bevont egy vagy több személy nem ismeri a kezelés elrendezését. Egyszeri vak általában azt jelenti, hogy csak a vizsgálatba bevont személy, kettős vak pedig azt, hogy nem csak a vizsgálatba bevont személy, hanem a vizsgálatvezető, a monitor és néha az adatfeldolgozó sem ismeri a kezelés elrendezését. Vizsgálati készítmény tekintetében a vak azt jelenti, hogy a termék azonossága a megbízó utasításainak megfelelően rejtve marad. A kódfeltörés (unblinding) a vak termék azonosságának nyilvánosságra hozását jelenti.

Klinikai vizsgálat (Clinical trial)

Olyan emberen végzett gyógyszerkipróbálás, amely egy vagy több vizsgálati készítmény klinikai, farmakológiai, és/vagy más farmakodinámiás tulajdonságának megállapítására vagy igazolására, és/vagy nem kívánatos mellékhatásának megállapítására, felszívódásának, megoszlásának, metabolizmusának, kiválasztásának vizsgálatára irányul azzal a céllal, hogy a vizsgálati készítmény(ek) biztonságosságát és hatásosságát igazolja.

Összehasonlító készítmény (Comparator product)

Vizsgálati készítmény vagy forgalomban lévő termék (aktív kontroll) vagy placebo, amelyet klinikai vizsgálatokban referenciaként használnak.

Vizsgálati készítmény (Investigational medicinal product)

Aktív hatóanyag vagy placebo, gyógyszerformában elkészítve, amelyet klinikai vizsgálatban vizsgálnak vagy referenciakészítményként használnak, ideértve azokat a készítményeket is, amelyek már rendelkeznek forgalomba hozatali engedéllyel, de az elfogadott alkalmazási előírástól eltérően, illetve más kiszerelésben vagy csomagolásban használják oly módon, hogy az elfogadott alkalmazási előírásban foglalt indikációtól eltérő indikációban használják, vagy ha a már forgalomba hozatali engedéllyel rendelkezik, törzskönyvezett gyógyszerrel kapcsolatos további adatok gyűjtésére alkalmazzák.

Elsődleges csomagolás (Immediate packaging)

Tartály vagy más csomagolási forma, amely közvetlenül érintkezik a termékkel vagy a vizsgálati készítménnyel.

Vizsgálatvezető (Investigator)

A vizsgálat helyszínén a klinikai vizsgálat kivitelezéséért felelős személy. Ha a klinikai vizsgálatot többen végzik, a vizsgálatvezető a csapat felelős vezetője és fő vizsgálatvezetőnek (Principal Investigator) nevezik.

A vizsgálati készítmény gyártója/importőre

A gyártási/import engedély tulajdonosa.

Utasítás (Order)

A vizsgálati készítmény bizonyos egységszámának előállítására, csomagolására és/vagy szállítására vonatkozó utasítás.

Külső csomagolás (Outer packaging)

Az elsődleges csomagolást tartalmazó csomagolás.

A termék minőségi jellemzőinek előirata (Product Specification File)

A vizsgálati készítményre vonatkozó összes olyan információt tartalmazó előirat, amely a gyártásra, a csomagolásra, a minőség-ellenőrzésre, a gyártási tétel felszabadítására és a szállításra vonatkozik.

Randomizálás (Randomisation)

A klinikai vizsgálat elrendezésének folyamata, amelynél a torzítás csökkentése érdekében a vizsgálatba bevont személyt véletlenszerűen vagy a vizsgálati csoportba vagy a kontroll csoportba osztják be.

Randomizációs kód (Randomisation Code)

A klinikai vizsgálat során véletlenszerűen kiválasztott egyes résztvevők kezelési besorolását tartalmazó lista.

Szállítás (Shipping)

A klinikai vizsgálatra megrendelt gyógyszerek csomagolására és szállítására irányuló tevékenység.

Megbízó (Sponsor)

Személy, társaság, intézmény vagy szervezet, aki/amely felelős a klinikai vizsgálat kezdeményezéséért, irányításáért, vezetéséért és/vagy a pénzügyi támogatásáért.

Minőségirányítás

1. A gyártó vagy importőr által megtervezett, kialakított és jóváhagyott minőségügyi rendszert - figyelembe véve a klinikai mintákra alkalmazott GMP elveket és ajánlásokat - írásos eljárások formájában kell rögzíteni. Az eljárások elérhetők legyenek a megbízó számára.

2. A minőségi követelmények és a gyártási előiratok változhatnak a fejlesztés közben, de a változásokat ellenőrizni és követni kell.

Személyzet

3. Minden vizsgálati készítménnyel foglalkozó személy megfelelő speciális képzésben részesüljön.

4. A meghatalmazott személy (Qualified Person) felelőssége elsősorban az, hogy olyan rendszerek működését biztosítsa, amelyek kielégítik e Kiegészítő Szabály előírásait, ezért széles körű ismeretekkel kell rendelkeznie a gyógyszerfejlesztésről és a klinikai vizsgálatok végzéséről. A meghatalmazott személy tevékenységére a vizsgálati készítmények tanúsításával kapcsolatosan a 38-41. paragrafusok adnak útmutatást.

Helyiségek és berendezések

5. Mivel nem biztos, hogy a vizsgálati készítmény toxicitása, hatása és érzékenységi reakciót kiváltó tulajdonsága teljesen ismert, fokozott szükség van a keresztszennyeződések okozta veszélyek kiküszöbölésére. A helyiségek és berendezések megtervezésének, az inspekciós és vizsgálati módszereknek, a tisztítás utáni elfogadhatósági határértékeknek tükrözniük kell e veszélyek természetét. Megengedhető a kampánymunka ott, ahol erre lehetőség van. Figyelemmel kell lenni a termék oldhatóságára a folyékony tisztítószerek kiválasztása esetén.

Dokumentáció

Minőségi követelmények és előírások

6. A minőségi követelmények (kiindulási anyagok, elsődleges csomagolóanyagok, közti- és ömlesztett termékek és késztermékek esetében), a gyártási előiratok, valamint a gyártási és csomagolási utasítások a meglévő ismeretek tükrében a lehető legátfogóbbak kell, hogy legyenek. Ezeket a fejlesztés során időről időre újra kell értékelni, és ahol szükséges aktualizálni kell. Minden új változatnál figyelembe kell venni a legutolsó adatokat, az alkalmazott technológiát, a szabályozói és gyógyszerkönyvi előírásokat, valamint biztosítani kell a visszakereshetőséget az előző változathoz képest. A változtatásokat írásos utasítás alapján kell végrehajtani, figyelemmel arra, hogy a változtatás esetleg befolyásolja a termék minőségét, a stabilitásra és bio-egyenértékűségre vonatkozóan.

7. A változtatások okát le kell jegyezni, továbbá ki kell vizsgálni és dokumentálni kell, milyen következménnyel jár a változtatás a termék minőségére és az éppen folyó klinikai vizsgálatra.

Megrendelés

8. A megrendelés bizonyos számú egység gyártását és/vagy csomagolását és/vagy szállítását írja elő. Megrendelést csak a megbízó adhat a gyártónak. Ezt írásba kell foglalni (bár küldhető elektronikusan is), és pontosan meg kell fogalmazni, a félreértések elkerülése végett. Hivatalosan engedélyeztetni kell és hivatkozni kell benne a Termék Minőségi Előírására, illetve a vonatkozó vizsgálati tervre.

A Termék Minőségi Előírásai

9. A termék minőségi követelményeinek előiratát (lásd a fogalmak meghatározását) a termékfejlesztés során naprakészen kell tartani, biztosítva a korábbi változatok visszakereshetőségét is. Tartalmaznia kell különösen az alábbi dokumentumokat, vagy utalnia kell azokra:

- Kiindulási anyagokra, csomagolóanyagokra, közti- és ömlesztett termékekre és késztermékekre vonatkozó minőségi előírások és analitikai módszerek.

- Gyártási módszerek.

- Gyártásközi ellenőrzés és módszerek.

- Elfogadott címketípus másolata.

- A vonatkozó vizsgálati tervek és randomizációs kódok.

- Vonatkozó műszaki megállapodások a bérmunkaadóval.

- Stabilitási adatok.

- Tárolási és szállítási feltételek.

Az előirat tartalma a terméktől, illetve annak fejlesztési stádiumától függően változik. Ezen előírás álljon a meghatalmazott személy rendelkezésére, mert az abban szereplő információk alapján értékeli az adott gyártási tétel tanúsításra való alkalmasságát és szabadítja fel azt. Ha a gyártás különböző fázisait eltérő helyen végzik, másik meghatalmazott személy felügyelete alatt, létre lehet hozni különböző előiratokat, amelyek csak az adott helyen végzett tevékenységgel kapcsolatos információt tartalmazzák.

Gyártási előirat és műveleti utasítás

10. Minden gyártási művelethez és az ezzel kapcsolatos tevékenységekhez világos és a műveletnek megfelelő írásos utasítást és gyártási lapokat kell készíteni. Egyszeri műveletnél nincs szükség gyógyszertechnológiai előiratra (Master Formulae) vagy műveleti utasításra (Processing Instructions) . A dokumentáció utolsó változatának elkészítésekor különösen fontos a gyártási lapok elkészítése, amelyeket a forgalomba hozatali engedély megadása után a rutingyártásban alkalmaznak majd.

11. A termék minőségi jellemzőinek előiratában szereplő adatokat kell felhasználni a gyártásra, csomagolásra, minőség-ellenőrző vizsgálatokra, tárolási és szállítási körülményekre vonatkozó részletes írásos utasítások készítéséhez.

Csomagolási utasítások

12. A klinikai vizsgálati készítményeket egyedileg kell csomagolni a klinikai vizsgálatba bevont valamennyi személy részére. A csomagolási egységek számát a csomagolási művelet előtt meg kell határozni, figyelembe véve a minőség-ellenőrzés elvégzéséhez szükséges egységek és az ellenminták számát is. A csomagolási és címkézési műveletek végén a csomagolási egységek számát egyeztetni kell minden gyártási lépésnél.

Gyártási, vizsgálati és csomagolási lapok

13. A gyártási lapok olyan részletességgel kell, hogy készüljenek, hogy belőlük az egymás utáni műveletek pontosan nyomon követhetők legyenek. Ezeken a lapokon fel kell tüntetni a gyártással összefüggő minden olyan megjegyzést, amely igazolja az adott eljárás alkalmazását, az eszközölt változtatásokat, bővíti a termékről szerzett ismereteket és mely révén a gyártási műveletek tökéletesít-hetők.

14. A gyártási lapokat a vizsgálati készítményekre vonatkozó rendelkezésben meghatározott ideig kell megőrizni.

Gyártás

Csomagolóanyagok

15. A minőségi előírások és minőség-ellenőrzési vizsgálatok követelményrendszerét úgy kell kialakítani, hogy a különböző gyártási tételek csomagolóanyagaiból adódóan a véletlen (nem szándékos) kódfeltörést megakadályozzák.

Gyártási műveletek

16. A fejlesztési fázisban meg kell állapítani a kritikus paramétereket és gyártásközi vizsgálatokat. A korábbi tapasztalatokból és fejlesztési munkákból kell kialakítani a gyártási paramétereket és gyártásközi vizsgálatokat. A kulcsemberek alaposan gondolják végig, hogy milyen intézkedéseket hozzanak, hogy alkalmazzák a fentieket a gyártás során, összevetve a tapasztalatokkal. A kialakított paramétereket értékelni kell.

17. A vizsgálati készítmények gyártási folyamatait nem validálják olyan mértékben, mint ahogy a rutingyártásban követelik meg, de a helyiségeket és a berendezéseket kvalifikálni kell. Steril termékek esetében a sterilező folyamatok validálásának ugyanolyan követelményrendszere van, mint a törzskönyvezett gyógyszerekének. Úgyszintén, ha szükséges, a biotechnológiai termékek biztonságossága érdekében be kell bizonyítani, hogy a vírus inaktiválás vagy más biológiai eredetű szennyeződések eltávolítása az ezen a területen rendelkezésre álló ajánlásokban meghatározott tudományos alapelvek és technológiák szerint történt.

18. Az aszeptikus eljárások validálása különleges problémát jelenthet, ha a gyártási tétel mérete kicsi. Ebben az esetben előfordulhat, hogy a letöltött egységek számánál többet nem tudnak előállítani. Ha a gyakorlatban alkalmazható, a letöltést szimulálni lehet nagyobb számú egységekkel, ami növeli a kapott eredmények megbízhatóságát. A letöltés és zárás gyakran manuális vagy félautomata művelet, ami a sterilitás szempontjából külön gondot jelent, ezért nagy figyelmet kell fordítani a személyzet betanítására és az egyes kezelők aszeptikus technikájának validálására.

Az összehasonlító készítményre alkalmazható elvek

19. Ha a terméken módosítást hajtottak végre, adatoknak (pl. stabilitás, összehasonlító kioldódás, bioegyenérté-kűség) kell rendelkezésre állniuk annak bizonyítására, hogy ezek a változások nem befolyásolják jelentősen a termék eredeti minőségi jellemzőit.

20. Az összehasonlító készítmény eredeti csomagolásán feltüntetett lejárati idő nem alkalmazható akkor, ha ez egy másik csomagolási egységbe kerül, amely nem nyújt ugyanolyan fokú védelmet vagy nem kompatibilis vele. A megbízónak vagy a helyettesnek kell meghatározni a lejárati időt, figyelembe véve a termék sajátosságait, a csomagolóanyag tulajdonságait és azokat a tárolási körülményeket, ahova a gyógyszer kerül. Ezt az új lejárati időt meg kell indokolni, ami nem lehet hosszabb, mint az eredeti csomagoláson szereplő lejárati idő. A lejárati időt és a klinikai vizsgálat időtartamát össze kell egyeztetni.

"Vak" vizsgálati eljárások

21. A "vak" vizsgálati minták azonosítására megfelelő kódrendszert kell alkalmazni. Ezzel a kódrendszerrel megfelelően kell tudni azonosítani a terméket, beleértve azt is, hogy a "vak" vizsgálatok elkezdése előtt a termék kódja és gyártási száma összevethető legyen. Lehetővé kell tenni a termék gyors azonosíthatóságát, ha vészhelyzet áll elő.

Randomizációs kód

22. A klinikai minták csomagolásánál használt bármely randomizációs kód eredetét, biztonságát, elosztását, kezelését és visszatartását, valamint a kódfeltörő mechanizmusokat műveleti utasításban kell leírni. Erről feljegyzést kell vezetni.

Csomagolás

23. Klinikai minták csomagolása során előfordulhat, hogy különböző termékekkel ugyanazon a csomagológépen, ugyanabban az időben folynak műveletek. A termék-keveredés veszélyét megfelelő eljárások és/vagy speciális berendezések alkalmazásával és a személyzet megfelelő betanításával lehet csökkenteni.

24. A klinikai minták csomagolása és címkézése természetszerűleg bonyolultabb, a hibák lehetősége nagyobb (és nehezebb őket felfedezni), mint a már engedélyezett termékek esetében, különösen, ha hasonló megjelenésű "vak" termékekkel dolgoznak. Ennek megfelelően fokozott elővigyázatosságra van szükség, pl. a címkék számának egyeztetésével, a csomagolósor letakarításával, megfelelően képzett személyzet által végzett gyártásközi ellenőrzéssel, hogy elkerülhető legyen a rossz címkézés.

25. A csomagolásnak biztosítania kell, hogy a gyógyszer a szállítás és a közbenső tárolás során jó állapotban maradjon. A külső csomagolás szállítás közbeni felnyitása vagy hamisítása könnyen felismerhető kell, hogy legyen.

Címkézés

26.Az 1. számú táblázat foglalja össze az alább következő 26-30. cikelyek tartalmát. A címkék tartalmazzák az alábbi információkat. Ha valamelyik információ hiányzik, azt meg kell indokolni (pl. központi elektronikus randomizációs rendszer használata):

a) a megbízó, a szerződéses vizsgálóhely vagy a vizsgálatvezető (a fő kapcsolattartó a termékinformációval, klinikai vizsgálattal és kényszer kódfeltöréssel kapcsolatban) nevét, címét, telefonszámát;

b) a gyógyszer adagolási formáját, az adagolás módját, az egy egységnyi adag tartalmát, és nyílt vizsgálat esetén a készítmény nevét/azonosítóját, hatáserősségét;

c) a gyártási számot és/vagy az azonosító számot, amely jelzi a tartalmat és a csomagolási eljárást;

d) a vizsgálat hivatkozási kódját, amelyből a vizsgálati hely, a vizsgálatvezető és a megbízó azonosítható, amennyiben ezt máshol nem adták meg;

e) a vizsgálati személy azonosító számát/kezelési számát, és ahol alkalmazható, a látogatási számot;

f) a vizsgálatvezető nevét [ha nem adták meg a) vagy d) pont alatt];

g) a használati utasítást (hivatkozni kell a betegtájékoztatóra, illetve a vizsgálati alany vagy a terméket alkalmazó személy számára készült más magyarázó dokumentumra);

h) "Csak klinikai vizsgálatra használható" megnevezést vagy hasonló szövegezést;

i) az eltartási körülményeket;

j) a felhasználhatóság idejét (felhasználható ...-ig dátum, lejárati idő vagy újraminősítési idő, ahol alkalmazható), hónap/év formában és oly módon, hogy ne legyen félreérthető;

k) "Gyermekektől elzárva tartandó" jelzést, kivéve, ha a készítményt olyan kísérleti körülmények között alkalmazzák, hogy az alany nem viheti haza.

27. A címkén nem kell feltüntetni a termékinformációért, klinikai vizsgálatért és kényszer kódfeltörésért felelős fő kapcsolattartó címét és telefonszámát, ha a beteg kapott olyan lapot vagy kártyát, amely ezeket az adatokat tartalmazza és figyelmeztették, hogy ezt mindig tartsa magánál.

28. Az adatokat annak az országnak a hivatalos nyelvén/nyelvein kell feltüntetni, ahol a klinikai mintát felhasználják. A 26. cikkben felsorolt adatokat a közvetlen és a külső csomagoláson is fel kell tüntetni (kivéve, ha a közvetlen csomagolásra a 29. és 30. cikkben felsorolt esetek vonatkoznak) . A közvetlen és a külső csomagolás címkéjének tartalmára vonatkozó előírásokat az 1. számú táblázat foglalja össze. A hivatalos nyelv mellett más nyelvek használata is megengedett.

29.Amikor a terméket a vizsgálati személy vagy a gyógyszert alkalmazó személy elsődleges csomagolásban kapja meg, amelyet külső csomagolásba helyeztek, ezeknek együtt kell maradniuk, és a külső csomagolás tartalmazza a 26. cikkben felsorolt adatokat, a közvetlen csomagolás (vagy bármilyen lezárt adagoló eszköz, amely az elsődleges csomagolást tartalmazza) címkéjén a következő adatokat kell feltüntetni:

a) a megbízó, a szerződéses vizsgálóhely vagy a vizsgálatvezető nevét;

b) a gyógyszer adagolási formáját, az adagolás módját (elhagyható per os szilárd gyógyszerformák esetén), az egy egységnyi adag tartalmát és nyílt vizsgálatok címkéin a gyógyszer nevét/azonosítóját és a hatáserősséget;

c) a gyártási számot és/vagy az azonosító számot, amely jelzi a tartalmat és a csomagolási eljárást;

d) a vizsgálat hivatkozási kódját, amelyből a vizsgálati hely, a vizsgálatvezető és a szponzor azonosítható, amennyiben ezt máshol nem adták meg;

e) a vizsgálati személy azonosító számát/kezelési számát, és ahol alkalmazható, a vizit számot.

30. Ha az elsődleges csomagolás bliszter vagy kisebb egység, pl. ampulla, amelyen a 26. cikk által előírt adatokat nem lehet feltüntetni, külső csomagolást kell alkalmazni, amelynek címkéje tartalmazza ezeket az adatokat. Mindezek ellenére az elsődleges csomagolásnak tartalmaznia kell az alábbiakat:

a) a megbízó, a szerződéses vizsgálóhely vagy a vizsgálatvezető nevét;

b) az adagolás módját (elhagyható per os szilárd gyógyszerformák esetén), és nyílt vizsgálat címkéin a gyógyszer nevét/azonosítóját és a hatáserősséget;

c) a gyártási számot és/vagy az azonosító számot, amely jelzi a tartalmat és a csomagolási eljárást;

d) a vizsgálat hivatkozási kódját, amelyből a vizsgálati hely, a vizsgálatvezető és a megbízó azonosítható, amennyiben ezt máshol nem adták meg;

e) a vizsgálati alany azonosító számát/kezelési számát, és ahol alkalmazható, a vizit számot.

31. A csomagoláson fel lehet tüntetni jelképet vagy piktogrammot, ami segít megmagyarázni egyes fentebb megadott információkat. Megadható pótlólagos tájékoztatás, figyelmeztetés és/vagy kezelési utasítás is.

32. Klinikai vizsgálatok esetén az eredeti csomagoláson még fel kell tüntetni az alábbi adatokat is, amelyek nem takarhatják el az eredeti címkét:

(i) a megbízó, a szerződéses vizsgálóhely vagy a vizsgálatvezető nevét;

(ii) a vizsgálat hivatkozási kódját, amelyből a vizsgálati hely, a vizsgálatvezető és a megbízó azonosítható.

33. A lejárati idő megváltozása esetén egy kiegészítő címkét kell ráragasztani a vizsgálati készítményre. A kiegészítő címkének tartalmaznia kell az új lejárati időt és az eredeti gyártási számot. Ezt a címkét rá lehet ragasztani a korábbi lejárati időre, de minőségbiztosítási okok miatt nem szabad ráragasztani az eredeti gyártási számra. Ezt a műveletet megfelelően engedélyezett gyártóhelyen kell elvégezni. Indokolt esetben azonban a klinikai vizsgálóhely gyógyszerésze vagy más egészségügyi dolgozó is elvégezheti, a nemzeti szabályozásnak megfelelően. Ahol erre nincs mód, ott a klinikai vizsgálat monitorozója is elvégezheti, ha erre megfelelően kiképezték. Az eljárást a GMP-nek megfelelő módon, speciális szabályozás és szabvány műveleti előírás szerint, valamint a szerződésben foglaltaknak megfelelően kell végezni és ahol alkalmazható, egy második személynek kell ellenőriznie. A kiegészítő címkézést világosan dokumentálni kell mind a klinikai vizsgálat dokumentációjában, mind a gyártási lapokon.

Minőség-ellenőrzés

34. Miután az eljárások nem szabványosak, illetve nem teljesen validáltak, a végtermék vizsgálatakor sokkal nagyobb jelentőségű annak biztosítása, hogy minden egyes gyártási tétel megfeleljen a minőségi követelményeknek.

35. A minőség-ellenőrzést a termék Minőségi Előírásaival összhangban kell elvégezni. A "vak" vizsgálat hatásosságának bizonyítását el kell végezni és le kell jegyezni.

36. A készítmény - beleértve a vak terméket is - minden egyes gyártási tételéből mintát kell megőrizni az előírt ideig.

37. Amíg a vizsgálati jelentés el nem készül, indokolt megőrizni a klinikai mintákat minden egyes csomagolásból, annak érdekében, hogy ellentmondó vizsgálati eredmények esetén, a kivizsgálás részeként igazolhassa a termék azonosságát.

A gyártási tételek felszabadítása

38. Vizsgálati készítmény addig nem szabadítható fel (lásd a 43. pontot), amíg a meghatalmazott személy nem tanúsította, hogy az előírt követelményeket kielégítették (lásd a 39. pontot) . A meghatalmazott személynek figyelembe kell vennie a 40. paragrafusban felsorolt elemeket.

39. A meghatalmazott személynek a klinikai mintákkal kapcsolatos feladatait különböző események befolyásolhatják, amelyekre alább történik utalás. A 2. számú táblázat azokat a helyzeteket tartalmazza, amelyeket a legáltalánosabb körülmények között figyelembe kell venni:

a) (i) A terméket az EU-ban gyártották, de nincs EU forgalomba hozatali engedélye.

(ii) A terméket az EU nyílt piacáról szerezték be és van EU forgalombahozatali engedélye függetlenül a gyártás eredetétől: a feladatok ugyanazok, mint fentebb, de a tanúsítás során elég bizonyítani, hogy a termék megfelel a klinikai vizsgálat engedélyezési kérelmében foglaltaknak, valamint hogy vak vizsgálat, vizsgálatspecifikus csomagolás és címkézés céljára állították elő. A termék minőségi jellemzőinek előiratát is hasonlóképpen kell korlátozni (lásd 9. pont) .

b) Közvetlenül harmadik országból importált termék. A vizsgálati készítmény harmadik országból történő importja esetén, ha azt a Közösség és az adott ország között fennálló kölcsönös elismerési eljárással importálták, ugyanolyan GMP szabványok vonatkoznak rá, feltéve, hogy az adott termék ilyen megállapodás hatálya alá esik. Ha nincs ilyen megállapodás, a meghatalmazott személynek kell meghatároznia a gyártónál alkalmazott minőségbiztosítási rendszer ismeretében, hogy a GMP-vel egyenértékű szabályozást alkalmaztak-e a gyártás során. Ezt az ismeretet rendszerint a gyártó minőségügyi rendszerének auditálása révén szerzik be. Bármelyik eset is álljon fenn, a meghatalmazott személy a harmadik ország gyártója által megadott dokumentáció alapján szabadít fel (lásd 40. pont) .

c) Importált összehasonlító készítmény esetén, ahol nem lehet megfelelően bizonyítani, hogy minden egyes gyártási tételt a GMP szabályozásnak megfelelően gyártottak le, a meghatalmazott személy az érvényes rendelkezés alapján jár el.

40. A felszabadítást megelőző tanúsításhoz a gyártási tétel értékelése az alábbiakat tartalmazhatja:

- a gyártási lapok, beleértve a vizsgálati jelentéseket, gyártásközi ellenőrzési jelentéseket és felszabadítási jelentéseket is, amelyek bizonyítják, hogy a termék megfelel a minőségi jellemzőknek, megrendelési protokoll, vizsgálati terv és randomizációs kód. Ezeknek az adatoknak tartalmazniuk kell az összes eltérést és tervezett változtatást, esetleges további pótlólagos ellenőrzéseket vagy vizsgálatokat, és azoknak a személyeknek kell ezeket kitölteni és jóváhagyni, akiket erre a tevékenységre a minőségbiztosítás felhatalmazott;

- gyártási körülmények;

- a gyártóhelyek, folyamatok és módszerek validáltsága;

- csomagolt késztermékek vizsgálata;

- ha szükséges, az importálás után végzett vizsgálatok eredményei;

- stabilitásvizsgálati eredmények;

- tárolási és szállítási körülmények igazolását alátámasztó adatok;

- a gyártó minőségügyi rendszerére vonatkozó audit jelentések;

- olyan dokumentumok, amelyekben az exportáló ország illetékes hatóságai tanúsítják, hogy a gyártó jogosult vizsgálati vagy összehasonlító készítményt exportra gyártani;

- ha szükséges, a forgalomba hozatali engedélyre vonatkozó hatósági követelmények, az alkalmazott GMP szabályok, a GMP megfelelőség hivatalos igazolása;

- minden más olyan tényező, amelyet a meghatalmazott személy fontosnak tart a gyártási tétel minősége szempontjából.

A fenti elemek alkalmazhatósága változhat a termék származási helyétől, a gyártótól és a termék piaci helyzetétől (van vagy nincs forgalomba hozatali engedélye az EU-ban vagy harmadik országban) és fejlesztési helyzetétől függően.

A megbízó kötelessége biztosítani, hogy a meghatalmazott személy által a gyártási tétel tanúsításához figyelembe vett elemek összhangban állnak az érvényes rendelkezéssel (lásd még 44. pont) .

41. Ha a vizsgálati készítmény gyártása és csomagolása különböző helyszínen történik, más meghatalmazott személy felügyelete alatt, a vonatkozó GMP Kiegészítő Szabály ajánlásait kell értelemszerűen követni.

42. Ahol a helyi szabályozás megengedi, hogy a csomagolás és címkézés a vizsgálóhelyen történjen a klinikai vizsgálatokban résztvevő gyógyszerész vagy más képzett egészségügyi dolgozó felügyelete alatt, a meghatalmazott személynek nem kell az adott tevékenységet tanúsítania. Viszont a megbízónak gondoskodnia kell róla, hogy a tevékenységet megfelelően dokumentálják és GMP-előírásainak megfelelően hajtsák végre, és e tekintetben ki kell kérnie a meghatalmazott személy tanácsát.

Szállítás

43.A vizsgálati készítményeket a megrendelő vagy megbízottja által a szállítási megrendelésben rögzített útmutatásnak megfelelően kell szállítani.

44. A vizsgálati készítményeket a megbízó csak egy kétlépcsős felszabadítási folyamat, azaz a meghatalmazott személy általi tanúsítás és az érvényes rendelkezés előírásainak teljesülését követő felszabadítás után küldheti tovább. A megbízónak gondoskodni kell róla, hogy ezek megegyeznek a meghatalmazott személy által ténylegesen figyelembe vett elemekkel. Mindkét felszabadítást feljegyzésben rögzíteni kell, és meg kell őrizni a klinikai vizsgálat dokumentumaival együtt.

45. Dekódolási lehetőséget kell biztosítani az illetékes személyzetnek, mielőtt a klinikai mintát a vizsgálóhelyre szállítják.

46. A szállítmányok részletes felsorolását a gyártónak vagy az importőrnek folyamatosan vezetnie kell. Ennek különösképpen ki kell terjednie a címzettek azonosítására.

47. A vizsgálati készítmények szállítása az egyik kipróbálási helyről a másikra csak kivételes esetben engedhető meg. Erről a szállítási módról szabvány műveleti előírást kell készíteni. Meg kell vizsgálni többek között a monitor jelentéseket, az eredeti kipróbálási helyen érvényes tárolási körülményekről készült feljegyzéseket azokhoz az értékelésekhez, amelyben a termék szállításra való alkalmasságát vizsgálják, és ki kell kérni a meghatalmazott személy tanácsát is. A terméket vissza kell szállítani a gyártóhoz vagy más meghatalmazott gyártóhoz újracímkézés, és ha szükséges a meghatalmazott személy általi tanúsítás céljából. A feljegyzéseket meg kell őrizni és biztosítani kell a teljes visszakereshetőséget.

Reklamációk

48. Bármely, a termék minőségét érintő reklamációval kapcsolatosan elvégzett vizsgálat eredményét a gyártó/importőr és a megbízó (ha ezek nem azonosak) tárgyalja meg. Ebben részt kell vennie a meghatalmazott személynek és az adott klinikai vizsgálatért felelős személyeknek, akik értékelik ennek a vizsgálatra, termékfejlesztésre és a vizsgálati személyekre gyakorolt potenciális hatását.

Visszahívások és visszaküldések Visszahívások

49.A vizsgálati készítmények visszavételére a megbízónak a gyártóval és importőrrel közösen (ha ezek nem azonosak) eljárást kell kidolgoznia, és a visszahívásokat dokumentálnia kell. A vizsgálatvezetőnek és a monitorozónak ismernie kell a visszahívással kapcsolatos kötelezettségeiket.

50. A megbízónak gondoskodnia kell arról, hogy a klinikai vizsgálatban használandó összehasonlító vagy más gyógyszer szállítójánál olyan rendszer legyen érvényben, amelyen keresztül egy esetleges termékvisszahívásról a megbízót azonnal értesíteni tudja.

Visszaküldés

51. A vizsgálati készítményeket megállapodásban rögzített körülmények között, amelyeket a megbízó határoz meg, kell visszaküldeni és ezt írásba kell foglalni.

52. A visszaküldött vizsgálati készítményeket világosan meg kell különböztetni és egyéb mintáktól elkülönített területen kell tárolni. A visszaküldött gyógyszerekről nyilvántartást kell vezetni.

Megsemmisítés

53. A fel nem használt és/vagy visszaküldött vizsgálati készítmények megsemmisítéséért a megbízó a felelős. A vizsgálati készítményeket ezért a megbízó előzetes felhatalmazása nélkül nem szabad megsemmisíteni.

54. A kiszállított, felhasznált és visszagyűjtött termékmennyiségeket a megbízónak meg kell számolnia és hitelesítenie kell minden vizsgálóhelyre és minden vizsgálati időtartamra vonatkozóan. A fel nem használt klinikai mintákat csak az adott vizsgálat helyszínén vagy befejezése után szabad megsemmisíteni, miután az esetleges ellentmondásokat kivizsgálták, kielégítően megmagyarázták és az egyeztetést elfogadták. A megsemmisítési műveletek rögzítését úgy kell elvégezni, hogy minden egyes művelettel el lehessen számolni. A feljegyzéseket a megbízó őrzi.

55. Vizsgálati készítmény megsemmisítésekor egy dátumozott megsemmisítési bizonylatot vagy megsemmisítési elismervényt kell adni a megbízó számára. Ezeknek a bizonylatoknak világosan azonosítaniuk kell a gyártási tételeket és/vagy a betegszámot és a ténylegesen megsemmisített mennyiségeket, illetve biztosítaniuk kell ezek visszakereshetőségét.

1. számú táblázat: A címkén szereplő információk (26-30. §)

2. számú táblázat: Gyártási tételek felszabadítása

4. Az R. 1. számú melléklete 10. fejezetének 12. pontja helyébe az alábbi rendelkezés lép:

"12. Emberi vérből vagy emberi plazmából származó gyógyszerekgyártása

Alapelvek

Az emberi vérből vagy plazmából származó gyógyszerekre vonatkozóan a kiindulási anyagok származhatnak sejtekből vagy folyadékokból, beleértve a vért és a plazmát is. A kiindulási anyag biológiai természetéből adódóan, az emberi vérből vagy plazmából származó gyógyszereknek különleges sajátságai vannak. (Például a kiindulási anyagokat betegségátvivő tényezők, különösképpen vírusok szennyezhetik.) Az ilyen termékek biztonsága tehát a kiindulási anyagoknak és azok eredetének, valamint az előállítás műveleteinek, köztük a vírusok eltávolításának és inaktivitásának ellenőrzésén alapul.

Ha jogszabály másként nem rendelkezik, jelen kiegészítő szabályzat általános fejezetei az emberi vérből vagy plazmából készült gyógyszerekre is vonatkoznak. Ezen kívül annak néhány más kiegészítő szabályzata, mint a "Steril gyógyszerkészítmények", az "Ionizáló sugárzás használata a gyógyszergyártásban" és a "Biológiai eredetű gyógyszerek gyártása" és "Számítógépes rendszerek" is alkalmazhatóak.

Miután a késztermék minőségét a gyártás minden lépése, a vér vagy a plazma gyűjtése is befolyásolja, ezért a feldolgozásra szánt vér vagy plazma gyűjtését is a gyártási eljárás részének kell tekinteni, és a minőségbiztosítási rendszert, illetve a gyógyszergyártási szabályokat erre is ki kell terjeszteni.

A fertőző betegségek átvitelének megelőzésére a szükséges intézkedéseket meg kell tenni, és alkalmazni kell azon követelményeket és referenciaanyagokat (standard), melyek a plazma frakcionálásra és az emberi vér és plazmából származó gyógyszerekre vonatkoznak.

Ezeknek az intézkedéseknek figyelembe kell venniük a vér és plazma adók megfelelőségére, a begyűjtött vér szűrővizsgálatára, a labilis vérkészítmények előállítására, felhasználására és minőségük biztosítására vonatkozó követelményeket is.

A kiegészítő szabályzat alkalmazása során különös tekintettel kell lenni a plazmából származó gyógyszerekre, a vírus validációs eljárásokra (vírusok inaktiválása és eltávolítása), a forgalomba hozatalra és a vérkészítmények kiindulási anyagainak ellenőrzésére vonatkozó irányelvekre.

A jelen rendelkezések a vérből és a plazmából származó gyógyszerekre vonatkoznak. Nem vonatkoznak azokra a labilis vérkészítményekre, melyeket a transzfúziós gyógyászatban használnak.

Fogalmak meghatározása

Vér

Teljes vér, melyet egyetlen véradótól (donor) vettek le, és transzfúziós célra vagy ipari felhasználásra dolgoznak fel.

Labilis vérkészítmények

A vér gyógyászati célra elkülönített alkotórészei (vörös vérsejtek, fehér vérsejtek, plazma, vérlemezkék), melyek a vérbank hagyományos módszereivel állíthatók elő: centrifugálással, szűréssel, fagyasztással.

Vérből és plazmából előállított gyógyszerek

Állami vagy magánvállalatok által iparilag előállított, véralkotórészeken alapuló gyógyszerkészítmények. Ezek közé tartoznak különösen az emberi eredetű albumin, a véralvadási faktorok és az immunglobulinok.

Minőségirányítás

1. A minőségbiztosítási tevékenységnek a gyártás minden lépésére ki kell terjednie a kiindulási anyagoktól a végtermékig, [kezdve a gyűjtéstől (beleértve a véradók kiválasztását, vérvételi zsákokat, alvadásgátló oldatokat, vizsgálati eszközöket (test kit) folytatva a tároláson, szállításon és a gyártási műveleteken át a minőség-ellenőrzésig és a késztermék kiszállításáig], összhangban áll azon előírásokkal, melyekre a jelen melléklet "Alapelvek" fejezete hivatkozik.

2. Csak olyan vért és plazmát szabad feldolgozni, amelyet az illetékes hatóság által felügyelt és engedélyezett vérellátó állomásokon gyűjtöttek.

3. A gyógyszerkészítmények alapanyagául szolgáló vér és plazma donorai alkalmasságának megállapítására alkalmazott eljárásokat, valamint a véradományokra vonatkozó vizsgálati eredményeket a begyűjtést végző szervezetnek dokumentálnia kell. Biztosítani kell, hogy a dokumentumok hozzáférhetőek legyenek a gyógyszergyártók számára is.

4. Az emberi vérből vagy plazmából készült gyógyszerek minőségének ellenőrzését (monitorozását) oly módon kell végezni, hogy a minőségi követelményektől való bármely eltérést meg lehessen állapítani.

5. A fel nem használt, visszaszállított vérből vagy plazmából készült termékeket általában nem lehet újra kiadni (lásd az általános GMP irányelv 5.65. pontja) .

Helyiségek, berendezések

6. A vérgyűjtésre használt helyiségeknek megfelelő méretűeknek, felépítésűeknek és elhelyezésűeknek kell lenniük, hogy mindez megkönnyítse a helyes üzemelést, tisztítást és karbantartást. A vér és a plazma gyűjtése, a feldolgozás folyamata és a kivizsgálás nem végezhető ugyanabban a helyiségben. Olyan helyiségeket kell kialakítani, hogy a vizsgáló és a véradó közötti személyes beszélgetés egyenként, elkülönítetten történhessen.

7. A gyártásra, gyűjtésre és vizsgálatra használt eszközöket oly módon kell kialakítani, kvalifikálni és karbantartani, hogy a célnak megfeleljenek és veszélyt ne jelentsenek. Az előírásoknak megfelelően rendszeresen karban kell tartani és kalibrálni kell az eszközöket. A karbantartást és kalibrálást dokumentálni kell.

8. A plazmából előállított gyógyszerek gyártása során vírus inaktivációt és vírus eltávolítást végeznek. Meg kell akadályozni, hogy a kezelt és a nem kezelt termékek között keretszerződés legyen. Elkülönített helyiségeket és berendezéseket kell használni a kezelt termékekhez.

Vér és plazma gyűjtés

9. Az irányelvnek megfelelően szabályozott szerződést kell kötni a vér és plazmából előállított gyógyszer gyártójának, valamint a vérgyűjtő létesítménynek vagy a vérgyűjtésért felelős szervezetnek.

10. Minden véradót azonosítani kell a fogadásnál és ismét a vénapunkció előtt; amely a vér és plazma adók és a gyűjtött vér megfelelőségéről ad tájékoztatást.

11. A véradók bőrfertőtlenítésénél használt módszert világosan meg kell határozni és hatásosságát ki kell mutatni. Az így meghatározott módszerhez a későbbiekben ragaszkodni kell.

12. A véradás azonosító számátjelző címkéket függetlenül (minőségbiztosítás) ellenőrizni kell annak biztosítására, hogy ugyanaz a szám szerepeljen a vérzsákokon, a mintacsöveken és a véradásról készült bizonylaton.

13. A vérzsákokat és az aferézis rendszereket a vér vagy a plazma gyűjtése előtt ellenőrizni kell, hogy nem sérültek vagy szennyezettek-e. A követhetőség biztosítására a vérzsákok és az aferézis rendszerek gyártási számát fel kell jegyezni.

Nyomon követhetőség és gyűjtés (vér, plazma) utáni intézkedések

14. A bizalmas kezelés tiszteletben tartása mellett a helyszínen olyan rendszert kell fenntartani, amely alkalmas arra, hogy minden egyes véradást nyomon lehessen követni mindkét irányban: a véradástól kezdve a végtermékig és vissza, beleértve a felhasználót (kórház vagy egészségügyi szakember) . A recipiens azonosításáért általában a felhasználó felelős.

15. Vér, illetve plazma gyűjtés utáni intézkedések: Szabvány Műveleti Utasítás kell készíteni a vér/plazma gyűjtőhely és a gyártó/frakcionáló üzem közötti kölcsönös információs rendszerről, hogy értesíteni tudják egymást, amennyiben a véradás után:

- kiderül, hogy a véradó nem felelt meg a vonatkozó egészségügyi követelményeknek;

- az előzőleg negatívnak minősített véradó következő véradományát bármely vírusmarkerre nézve pozitívnak találtak;

- ha kiderül, hogy a vírusmarkerek vizsgálatát nem az előírt módon végezték el;

- ha a véradónál egy olyan fertőző betegség fejlődött ki, melyet olyan ágensek okozhatnak, melyek a plazmából származó termékekkel átvihetők (HBV, HCV, HAV és más nem A, nem B, nem C hepatítis vírusok, HIV 1, 2 és más ágensek a jelenlegi tudásunk alapján);

- a véradónál a Creutzfeldt-Jakob fertőzés alakult ki (CJD vagy VCJD);

- ha annál, aki a vért vagy a vér egy összetevőjét kapta, a transzfúzió/infúzió után olyan fertőzés lépett fel, ami a véradóval kapcsolatba hozható vagy rá visszavezethető.

A fent leírtak bármelyikének bekövetkezése esetén követendő eljárást a Szabvány Műveleti Utasításban dokumentálni kell. A visszatekintés abból áll, hogy az utolsó negatív véradás előtt levett véradományok útját legalább hat hónapra visszamenően nyomon kell követni.

Ha a fentiekből bármely eset bekövetkezett, a gyártási dokumentáció újraértékelését minden esetben el kell végezni.

Az adott tétel kivonását meg kell fontolni, ehhez figyelembe kell venni, hogy melyik fertőző ágens érintett az egyesített vér vagy plazmamennyiség (pool) nagysága, a véradás és az új ellenanyag megjelenése (szerokonverzió) között eltelt idő hossza, a termék tulajdonságai és a gyártási eljárás. Ha olyan jelet észlelnek, ami arra utal, hogy egy véradomány, mely egy gyártási plazma pool-ba került, HIV-vel, A, B vagy C hepatitissel fertőzött, az esetet jelenteni kell a gyógyszerkészítmény engedélyezéséért felelős illetékes hatóságnak (kompetens hatóságoknak), és be kell terjeszteni a gyártó véleményét arról, hogy a gyártás az érintett pool-ból folytatható-e, vagy a termékek visszavonása szükséges.

Gyártás és minőség-ellenőrzés

16. Minden vér és plazmavétel előtt, illetve minden esetben, mielőtt ezekből az adományokból származó készítményeket adásra vagy frakcionálásra felszabadítanák, vizsgálatot kell végezni a következő fertőző markerekre, validált, érzékenység és fajlagosság szempontjából megfelelő vizsgálati módszerek felhasználásával:

a) HbsAg;

b) HIV-1 és HIV-2 ellenanyag;

c) HCV ellenanyag.

Ha bármely vizsgálatnál ismételten reaktív eredmény észlelhető a véradás nem elfogadható. (A nemzeti követelmények további vizsgálatokat írhatnak elő.)

17. A vér, plazma és köztitermékek előírt tárolási hőmérsékletét ellenőrizni és validálni kell, a raktározás, valamint a vérgyűjtő állomások és a gyártó vagy különböző gyártóhelyek közötti szállítás folyamán. Ugyanez érvényes a termékek kiszállítására is.

18.Az első homogén egyesített vagy plazmamennyiséget (pool, például a krioprecipitátumtól való elválasztás után) validált, megfelelő érzékenységű és fajlagosságú vizsgálati módszerrel kell ellenőrizni, a következő betegségátvivő agensekre. A következő markerek nem lehetnek kimutathatóak:

a) HbsAg;

b) HIV-1 és HIV-2 ellenanyagai,

c) HCV ellenanyagai.

A bizonyítottan pozitív egyesített plazmamennyiséget nem szabad felhasználni.

19. Csak olyan gyártási tételek szabadíthatók fel, amelyek HCV RNS-re nukleinsav amplifikációs technikával (NAT) vizsgált és negatívnak talált egyesített plazmából (pool) származnak. A vizsgálati módszernek validáltnak, megfelelő érzékenységűnek és specifikusnak kell lennie.

20. A vírusokra és más fertőző ágensekre vonatkozó vizsgálati követelményeket a felmerülő fertőző ágensekre vonatkozó ismeretek fényében kell megállapítani, valamint aszerint, hogy milyen vizsgálati módszerek hozzáférhetőek.

21. Az egyesítés (poolozás) és frakcionálás céljára fenntartott egyedi plazmaegységek címkéjének meg kell felelni az Európai Gyógyszerkönyv "Emberi plazma frakcionálása" című cikkely követelményeinek. A címkén legalább az alábbi adatokat kell feltüntetni: a vér, illetve plazmavétel azonosító számát, a vérgyűjtő hely nevét és címét, vagy a készítésért felelős vértranszfúziós szolgálat adatait, a gyűjtőtartály gyártási számát, a tárolás hőmérsékletét, a plazma teljes térfogatát vagy tömegét, a használt vértartósító oldat típusát és mennyiségét, a levétel és/vagy szeparálás dátumát.

22. Azért, hogy a frakcionálásra szánt plazma mikrobiológiai szennyeződésének és az idegen anyagok bekerülésének a valószínűsége a legkisebb legyen a felolvasztást és az egyesítést (pooling) legalább D tisztasági fokozaton kell végezni, miközben a dolgozóknak megfelelő védőruházatot, arcvédő maszkot és kesztyűt kell viselnie. A zsákok felnyitásának, a plazma egyesítésének és felolvasztásának módszerét folyamatosan ellenőrizni kell (pl. csíraszám meghatározás útján) . A többi munkálatoknál a tiszta helyiségekre vonatkozó előírásokat az EU GMP Irányelvek I. Kiegészítő Szabályzata tartalmazza.

23. Rendelkezésre kell, hogy álljanak olyan módszerek, melyek által a termékek és köztitermékek, amelyekből a vírusokat már eltávolították, vagy amelyekben a vírusokat inaktiválják, világosan megkülönböztethetők azoktól, melyekkel ezeket a műveleteket még nem végezték el.

24. A vírusok eltávolítására vagy inaktiválására használt módszerek validálását nem a gyártóhelyiségben végzik, annak érdekében, hogy a validálásra használt vírusok ne szennyezzék be a rutinszerűen gyártott termékeket.

Ellenminták eltartása

25.Ahol lehetséges, az egyéni véradóktól levett vér mintáit ellenmintaként kell tárolni a visszakereshetőség megkönnyítése érdekében. Általában ez a vérgyűjtő állomások felelőssége. Az egyesített plazma (pool) mintáit megfelelő körülmények között a leghosszabb eltartási idejű végtermék lejárati ideje után még egy évig kell tárolni.

A visszautasított vér, plazma és köztitermék megsemmisítése

26. A vér, plazma, köztitermék biztonságos és hatékony megsemmisítésére Szabvány Műveleti Utasítást kell készíteni."

5. Az R. 1. számú mellékletének 10. fejezete a következő 14-16. ponttal egészül ki:

"14. Kvalifikálás és validálás

Alapelvek

Ez a kiegészítő szabály a gyógyszergyártásnál alkalmazott kvalifikálás és validálás alapelveit írja le. A GMP előírásai alapján a gyártók meghatározzák, hogy milyen validálási munkára van szükség a gyártási folyamatok kritikus lépéseinek ellenőrzéséhez. A létesítmények, berendezések, folyamatok jelentős változtatásait, melyek a termék minőségére hatást gyakorolhatnak validálni kell. Ahhoz, hogy a validálás alkalmazási területét és mértékét meghatározzák, kockázatbecslést kell alkalmazni.

Fogalmak meghatározása

Változáskövetés (Change control)

Hivatalos rendszer, amelyben különböző területek szakértői értékelik azokat a tervezett vagy aktuális változásokat, amelyek befolyásolhatják a létesítmények, rendszerek, berendezések vagy folyamatok validáltsági állapotát. A cél olyan intézkedések meghatározása, amelyek biztosítják és dokumentálják, hogy a rendszer validált állapotban van.

Tisztítás validálás (Cleaning validation)

A tisztítás validálás dokumentált bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a jóváhagyott tisztítási eljárás gyógyszerek előállítására alkalmas berendezéseket eredményez.

Egyidejű validálás (Concurrent Validation)

Olyan validálás, amelyet a forgalmazásra szánt termékek rutingyártásával egyidejűleg végeznek.

Tervezési kvalifikálás (Design Qualification)

Dokumentált igazolása annak, hogy a létesítmények, berendezések vagy rendszerek előterjesztett műszaki tervei alkalmasak a tervezett célokra.

Telepítési kvalifikálás (Installation Qualification)

Dokumentált igazolása annak, hogy a felszerelt vagy módosított berendezések, rendszerek megfelelnek a jóváhagyott műszaki terveknek, a gyártói ajánlásoknak és/vagy a felhasználói követelményeknek.

Működési kvalifikálás (Operation Qualification)

Dokumentált igazolása annak, hogy a felszerelt vagy módosított berendezések vagy rendszerek az előírtaknak megfelelően működnek az előrelátható működési tartományokban.

Üzemelési kvalifikálás (Performance Qualification)

Dokumentált igazolása annak, hogy az egymással összekapcsolt berendezések és segédrendszerek képesek a jóváhagyott gyártási módszer és specifikációk alapján hatékony és reprodukálható teljesítmény nyújtására.

Folyamat validálás (Process Validation)

Dokumentált igazolása annak, hogy a meghatározott paraméterek szerint működő folyamat hatékonyan és is-mételhetően működik annak érdekében, hogy az előállított gyógyszer megfeleljen az előre meghatározott minőségi követelményeknek és jellemzőknek.

Prospektív validálás (Prospective Validation)

Olyan validálás, amelyet a forgalmazásra szánt termékek rutingyártása előtt végeznek.

Retrospektív validálás (Retrospective Validation)

A már forgalomban levő termék gyártási folyamatának validálása, az összegyűjtött gyártási, vizsgálati és minőségellenőrzési adatok alapján.

Újravalidálás (Re-Validation)

A folyamat validálás ismétlése annak biztosítására, hogy a folyamatnak/berendezésnek a változás követési eljárás szerinti változása ne befolyásolja hátrányosan a folyamat jellemzőit és a termék minőségét.

Kockázatelemzés (Risk analysis)

Berendezés vagy folyamat kritikus paramétereinek értékelésére és jellemzésére szolgáló módszer.

Szimulált termék (Simulated Product)

Olyan anyag, amely a fizikai vagy kémiai tulajdonságait tekintve (pl. viszkozitás, részecskeméret pH stb.) nagyon hasonlít arra a termékre, amelyet validálnak. Az esetek nagy részében a placebo gyártási tétel megfelelő erre a célra.

Rendszer (System)

Azonos célra alkalmazott berendezések csoportja.

Legrosszabb eset (Worst case)

Szabvány Műveleti Előírásban meghatározott alsó és felső gyártási határértékeket és körülményeket befolyásoló helyzetek, amelyek a legnagyobb valószínűséggel vezethetnek a folyamat, vagy a termék hibájához, összehasonlítva az ideális körülményekkel. Az ilyen helyzetek nem szükségszerűen okozzák a termék vagy a folyamat hibáját.

A validálás tervezése

Minden validálási tevékenységet meg kell tervezni. A validációs program kulcselemeit világosan meg kell határozni, és a Validációs Alaptervben (Validation Master Plan, VMP) vagy ezzel egyenértékű dokumentumban rögzíteni kell.

A Validálási Alapterv olyan összefoglaló dokumentum legyen, amely rövid, tömör és világos.

A Validálási Alaptervnek tartalmaznia kell legalább a következőket:

a) a validálás célkitűzéseit (validation policy);

b) a validációs tevékenység szervezeti felépítését;

c) a validálni kívánt létesítmények, rendszerek, berendezések és folyamatok összesítését;

d) tervezést és határidőket;

e) változáskövetést;

f) hivatkozást a meglévő dokumentumokra.

A feladat nagyságától függően szükséges lehet különálló Validálási Alaptervek készítése.

Dokumentáció

Olyan írott tervet (protokollt) kell készíteni, mely tartalmazza a kvalifikálás és validálás folyamatát. A terveket felül kell vizsgálni és jóvá kell hagyni. A validálási tervnek tartalmaznia kell a kritikus lépéseket és az elfogadhatósági határértékeket.

Jelentést kell készíteni, melyben az eredményeket összegzik, utalva a kvalifikálás és/vagy validálási tervekre, minden eltérést, a következtetések levonásával együtt fel kell jegyezni, beleértve a hiányosságok pótlására irányuló javaslatokat is. Ha a tervekhez képest változtatás történik, az indoklással együtt dokumentálni kell.

Egy megfelelő kvalifikálás végrehajtását követően a kvalifikálásban vagy validálásban következő lépéshez szükséges hivatalos felszabadítás formája írásos jóváhagyás legyen.

Kvalifikálás (Qualification)

Tervezési kvalifikálás (Design Qualification D.Q.) Az új létesítmények, rendszerek vagy berendezések validálásának első lépése a tervezés kvalifikálás.

A tervezés GMP megfelelőségét bizonyítani és dokumentálni kell.

Telepítési kvalifikálás (Installation Qualification I.Q.) A telepítési kvalifikálást új vagy átalakított létesítményeken, rendszereken és berendezéseken kell elvégezni.

A telepítési kvalifikálásnak legalább a következőket tartalmaznia kell:

a) a berendezések, csővezetékek, kiszolgáló rendszerek, műszerek telepítését, amit az érvényes műszaki leírások és minőségi követelmények szerint ellenőriztek;

b) a gyártói ajánlások, felhasználói és karbanartási követelmények gyűjteményét és összevetését;

c) a kalibrációs követelményeket;

d) a szerkezeti anyagok tanúsítását.

Működési kvalifikálás (Operational Qualification O.Q.)

A működési kvalifikálásnak a telepítési kvalifikálás után kell következnie.

A működési kvalifikálásnak tartalmaznia kell legalább a következőket:

a) olyan vizsgálatokat, amelyeket folyamatok, rendszerek és a berendezések ismeretében fejlesztettek ki;

b) olyan vizsgálatokat, melyek az alsó és felső határértéket felölelő körülményt vagy körülményeket is tartalmazzák, amelyeket olykor "legrosszabb eset"-nek (worst case) is neveznek.

A működési kvalifikálás sikeres végrehajtása nyomán véglegesítendők a kalibrálási, kezelési és a tisztítási eljárásokra, a dolgozók betanítására és a megelőző karbantartásra vonatkozó követelmények. Ez lehetővé teszi a létesítmények, a rendszerek és a berendezések hivatalos "felszabadítását".

Üzemelési kvalifikálás (Performance Qualification, P.Q.)

Az üzemelési kvalifikálás, a telepítési kvalifikálás és a működési kvalifikálás sikeres elvégzése után következzen.

Az üzemelési kvalifikálásnak tartalmaznia kell legalább a következőket:

a) olyan vizsgálatokat, amelyekben a gyártás során használt anyagokat, azok minősített helyettesítő anyagait vagy szimulált terméket alkalmaznak, amelyeket folyamatok, létesítmények, rendszerek vagy berendezések ismeretében fejlesztettek ki;

b) olyan vizsgálatokat, melyek az alsó és felső működési határértéket felölelő körülményt vagy körülményeket is tartalmazzák.

Ugyan az üzemelés kvalifikálás különálló tevékenységként van leírva, esetenként érdemes a működési kvalifikálással együtt elvégezni.

Használatban lévő létesítmények, rendszerek és berendezések kvalifikálása

A működő berendezések kritikus változóinak működési paramétereit és határértékeit igazoló és támogató bizonyítékoknak kell rendelkezésre állnia. Ezt kiegészítve dokumentálni kell a kalibrálási, a tisztítási, a megelőző karbantartási és gyártási műveleteket, valamint a dolgozók betanításának műveleteit és az erről készült feljegyzéseket.

Folyamat validálás (Process Validation) Általános szempontok

Ebben a fejezetben szereplő alapelvek és követelmények a végső formában kiszerelt gyógyszerkészítményekre vonatkoznak. Magukba foglalják az új folyamatok validálását, a megváltoztatott folyamatok pótlólagos validálását és az újravalidálást.

A folyamat validálást rendes körülmények között a gyógyszerkészítmény forgalomba hozatala előtt kell elvégezni (prospektív validálás) . Ahol ez nem lehetséges, kivételes esetben a validálást a rutin gyártással egyidőben is el lehet végezni (egyidejű vagy konkurrens validálás) . A már működő folyamatokat visszamenőlegesen kell validálni (retrospektív validálás) .

A létesítményeket, rendszereket, berendezéseket használat előtt kvalifikálni, az analitikai vizsgálati módszereket validálni kell. A validálásban megfelelően képzett személyzet vesz részt.

A létesítményeket, a rendszereket, a berendezéseket és a folyamatokat rendszeres időközönként értékelni kell annak igazolására, hogy az előírt módon működnek.

Prospektív validálás (Prospective validation)

A prospektív validálásnak tartalmaznia kell legalább a következőket:

a) a folyamat rövid leírását;

b) a vizsgálandó kritikus feldolgozási lépések összefoglalását;

c) az alkalmazni kívánt berendezések és létesítmények felsorolását (beleértve a mérő, monitorozó és regisztráló eszközöket) és kalibráltsági állapotukat;

d) a minőségi előírásokat a késztermék felszabadítására;

e) az analitikai módszerek felsorolását;

f) a tervezett gyártásközi ellenőrző vizsgálatokat az elfogadási követelményekkel;

g) az elvégzendő kiegészítő vizsgálatokat az elfogadási követelményekkel és az analitikai módszervalidálással;

h) a mintavételi tervet;

i) az eredmények dokumentálásának és értékelésének módját;

j) a feladatokat és a felelősségeket;

k) a javasolt határidőket.

Ezzel a meghatározott eljárással késztermék gyártási tételek állíthatók elő rutinszerű körülmények között. Elméletileg az elvégzett folyamatok számának és a gyűjtött tapasztalatoknak elegendőnek kell lenni a normál ingadozás kiterjedésének és a tendenciáknak a kimutatásához és elegendő adatot kell biztosítaniuk az értékeléshez. Általánosságban elfogadhatónak tekinthető, hogy a végleges paraméterek szerint előállított három egymást követő gyártási tétel/folyamat képezheti a folyamat validálást.

A folyamat validálás céljára előállított gyártási tételek nagysága egyezzen meg a tervezett ipari gyártásmérettel.

Ha validációs gyártási tételeket kívánnak forgalomba hozni, az előállítás körülményei mindenben feleljenek meg a Helyes Gyártási Gyakorlat (GMP) követelményeinek, beleértve a sikeres validást, valamint a forgalomba hozatali engedélyt.

Egyidejű validálás (Concurrent validation)

Kivételes körülmények között elfogadható, hogy a rutin gyártás kezdete előtt nem fejezik be a validálást.

Egyidejű validálásról szóló döntést az arra jogosult személyeknek kell megindokolnia, dokumentálnia és jóváhagynia.

Az egyidejű validálás dokumentálásának követelményei megegyeznek a prospektív validálás követelményeivel.

Retrospektív validálás (Retrospective validation)

Retrospektív validálást csak jól bevált folyamatokra lehet elfogadni és nem alkalmazható akkor, ha változtatások történtek a termék összetételében, a gyártási folyamatban vagy a gyártó berendezésekben.

Az ilyen folyamatok validálása az előzetes (történeti) adatokon kell alapuljon. Ehhez egy adott protokollt kell összeállítani és a felülvizsgált adatokról jelentést kell készíteni a következtetések levonásával és javaslatokkal együtt.

A validáláshoz szükséges források között szerepeljenek legalább a gyártási és csomagolási lapok, a gyártásellenőrző lapok, a karbantartási naplók, a személycserékről készült feljegyzések, a folyamat körülmények vizsgálatai, késztermék adatok, beleértve a trendanalízist és a tárolás stabilitási adatait.

A retrospektív validálásra kiválasztott gyártási tételeknek reprezentálniuk kell a vizsgált időszak alatt készült gyártási tételeket, beleértve azokat is, amelyek nem feleltek meg a minőségi előírásoknak. Olyan mennyiségben álljanak rendelkezésre gyártási tételek, hogy a folyamat állandósága bizonyítható legyen. Szükség lehet az ellenminták kiegészítő vizsgálatára azért, hogy megfelelő mennyiségű és típusú adat álljon rendelkezésre a gyártási folyamat retrospektív validálásához.

A folyamat alkalmasság megállapítása céljából végzett retrospektív validáláshoz 10-30 egymást követő gyártási tétel adatait kell megvizsgálni, de megfelelő indoklással ennél kevesebb tétel is elegendő lehet.

Tisztítás validálás (Cleaning Validation)

A tisztítás validálás célja a tisztítási eljárás hatásosságának bizonyítása. A termékmaradványok, mosószer maradványok, valamint a mikrobiológiai szennyeződések határértékeinek megállapításánál természetesen a folyamatban résztvevő anyagokat kell figyelembe venni. A határértékek teljesíthetők és értékelhetők kell legyenek.

Olyan validált analitikai módszereket kell használni, amelyek elég érzékenyek a szermaradványok és szennyeződések kimutatásához. Minden analitikai módszer kimutatási határértéke legyen megfelelően érzékeny ahhoz, hogy kimutassa az szermaradványokat és a szennyezőket az elfogadott szinten.

Általában a berendezések termékkel érintkező részeinek tisztítási folyamatát kell validálni. A nem érintkező részek tisztításának validálását meg kell fontolni. Validálni kell a használat és a tisztítás, valamint a tisztítás és az újra felhasználás közötti időszakokat. A tisztítási időközöket és módszereket meg kell határozni.

A hasonló termékek és folyamatok tisztítás validálására elfogadható lehet a hasonló készítmények és folyamatok reprezentatív képviselőjének kiválasztása. Egyetlen, a "legrosszabb eset" megközelítést alkalmazó vizsgálat végezhető el, amely figyelembe veszi a kritikus paramétereket.

A tisztítási eljárást általában egymást követően háromszor kell végrehajtani (sikerességét igazolva) ahhoz, hogy a módszert bizonyítottan validáltnak tekinthessük.

A "vizsgáld, amíg tiszta nem lesz" nem megfelelő alternatívája a tisztítás validálásnak.

Ha az eltávolítandó anyagok toxikusak vagy veszélyesek, kivételesen használhatók helyettük olyan termékek, melyek a fenti anyagok fizikai-kémiai tulajdonságait szimulálják.

Változáskövetés (Change Control)

Szabvány Műveleti Előírásban kell meghatározni a változtatási eljárásokat a kiindulási anyagokra, a termék összetevőire, a gyártó berendezésekre, a gyártási környezetre (vagy telephelyre), a gyártási módra, vizsgálatra vagy bármely más változtatásra vonatkozóan, amely a termék minőségét vagy a gyártási folyamat ismételhetőségét befolyásolják. A változáskövetés során elegendő adatot kell biztosítani annak igazolására, hogy a módosított eljárás a kívánt minőségű és az elfogadott minőségi követelményeknek megfelelő terméket fogja eredményezni.

Az előírásoknak megfelelően kell kérelmezni, dokumentálni és jóváhagyatni azokat a változásokat, amelyek a termék minőségét, vagy a gyártási folyamat reprodukálhatóságát befolyásolhatják. Értékelni kell a létesítmény, rendszer vagy berendezés megváltozásának a termékre gyakorolt esetleges hatását, ennek során kockázatelemzést kell végezni. Az újraminősítés és újravalidálás szükségét és mértékét meg kell határozni.

Újravalidálás (Revalidation)

A létesítményeket, rendszereket, berendezéseket és folyamatokat, beleértve a tisztítást is, rendszeres időközönként értékelni kell, hogy igazolják a validált állapotot. Amennyiben jelentősebb változtatások nem történtek a validált állapothoz képest, egy felülvizsgálat, amely igazolja, hogy a létesítmények, rendszerek, berendezések és folyamatok megfelelnek az előírt követelményeknek, a megfelelő bizonyítékokkal elegendő az újravalidáláshoz.

15. Meghatalmazott személy (qualified person, q.p.) által kiadott bizonylat és gyártási tétel felszabadítás

1. Alkalmazási terület

1.1. A Helyes Gyógyszergyártási Gyakorlat (GMP) ezen Kiegészítő Szabálya útmutatást ad a forgalombahozatali engedéllyel rendelkező, vagy exportálni kívánt gyógyszerkészítményekre vonatkozó bizonylatolási rendszerre és gyártási tétel felszabadítására.

A bizonylat kiállítását és a gyártási tétel felszabadítást a Meghatalmazott Személy (M. Sz.) végzi az Európai Közösségben (EK) és az Európai Gazdasági Övezeten (EGT) belül.

1.2. A Kiegészítő Szabály különösen olyan eseteket tárgyal, melyben a gyártási tétel előállításának, vagy vizsgálatának különböző lépéseit különböző helyeken vagy gyártóknál végzik, illetve ahol a köztitermék vagy ömlesztett termék gyártási tételeiből több, mint egy késztermék gyártási tételt állítanak elő. A szabályozás tárgyalja az olyan gyártási tételek felszabadítását is, melyeket az EK/EGT-ba importálnak, függetlenül attól, létezik-e kölcsönös elismerési egyezmény a harmadik ország és az Európai Közösség között vagy nem. Az útmutatást vizsgálati készítményekre is alkalmazni lehet, a hivatalos rendelkezésekben található eltérések és a "Helyes Gyógyszergyártási Gyakorlat" 11. Kiegészítő Szabály vonatkozó előírásai függvényében.

1.3. Ez a Kiegészítő Szabályzat nem írja le az összes törvényesen elfogadható intézkedési módot. Nem érinti a hivatalos hatóság felszabadítási tevékenységét egyes vér és immunológiai készítményekre vonatkozóan, amit külön rendelkezés szabályoz.

1.4. A termék gyártási tételeinek felszabadítása során alkalmazandó alapvető intézkedéseket a forgalombahozatali engedély határozza meg. A jelen Kiegészítő Szabályzatban semmi nem hatálytalaníthatja ezt.

2. Alapelvek

2.1. A késztermék minden egyes gyártási tételét a Meghatalmazott Személynek kell felszabadítania, mielőtt az EK/EGT-n belül forgalomba kerül, vagy exportálják.

2.2. A gyártási tétel ellenőrzésének célja:

- biztosítani, hogy a gyártási tételt a forgalombahozatali engedélyben foglaltak, az Európai Közösség GMP előírásai, vagy egy harmadik ország kölcsönös elismerési egyezmény által egyenértékűnek elismert helyes gyógyszergyártási gyakorlata szerint, vagy más törvényes követelményrendszer alapján gyártották és ellenőrizték, mielőtt piacra bocsátották, és

- amennyiben hiányosság kivizsgálására, vagy gyártási tétel visszavonására van szükség, biztosítani, hogy a gyártási dokumentáció, valamint a bizonylatoló M. Sz. könnyen azonosítható legyen.

3. Bevezetés

3.1. Egy gyártási tétel előállítása, beleértve a minőségellenőrzést is, több lépésben történik, amelyeket különböző gyártóhelyeken, vagy gyártóknál végezhetnek. Minden lépésnél figyelembe kell venni a vonatkozó forgalombahozatali engedélyt, a Helyes Gyógyszergyártási Gyakorlatot és annak az országnak a törvényeit, ahol a M. Sz. a késztermék gyártási tételét felszabadítja.

3.2. Tekintettel arra, hogy a M. Sz. ipari körülmények között egymaga nem tud közvetlenül részt venni a gyártás minden fázisában, a terméket felszabadító Meghatalmazott Személynek részben meg kell bíznia mások tanácsában és döntésében. Biztosítania kell, egyrészt a M. Sz. személyes tudása, másrészt az általa ismert és elfogadott minőségi rendszerben dolgozó más Meghatalmazott Személyek megfelelőségi nyilatkozat révén, hogy ez a bizalom megalapozott.

3.3. Ha a gyártás valamely lépését harmadik országban végzik, a gyártást és a minőségellenőrzést a forgalombahozatali engedélyben leírtak szerint kell végezni, a gyártó az ország jogszabályai alapján gyártási engedéllyel kell hogy rendelkezzen, és követnie kell egy helyes gyógyszergyártási gyakorlatot (GMP), amely egyenértékű az Európai Közösség GMP szabályozásával.

3.4. A Kiegészítő Szabályozásban található szavak jelentése a "Fogalmak meghatározása" címszó alatt található meg.

4. Általános szempontok

4.1. A késztermék gyártási tételét a gyártás különböző fázisaiban, különböző helyeken gyárthatják, vizsgálhatják, tárolhatják, mielőtt különböző helyeken felszabadítják. Minden telephelyet jóvá kell hagynia egy vagy több hatóságnak, és minden helyen legalább egy M. Sz. rendelkezésre kell hogy álljon.

Ezzel együtt a termék gyártási tételének helyes gyártási gyakorlatáért a M. Sz. a felelős, aki felszabadítja a tételt, függetlenül attól, hogy hány telephely vesz részt az előállításban.

4.2. A termék különböző gyártási tételeit az EK/EGT-n belül különböző telephelyeken gyárthatják, vagy importálhatják és szabadíthatják fel. (Például egy Európai Közösség forgalombahozatali engedélyben több, mint egy tagállam szerepelhet, felszabadítási jogkörrel rendelkező gyártóhellyel, és a nemzeti engedélyekben is több mint egy ilyen jogkörű gyártóhely nevezhető meg.)

Ebben az esetben a forgalombahozatali engedély birtokosának és a termék gyártási tételeinek felszabadítására jogosult gyártóhelyeknek képesnek kell lenniük azonosítani azt a gyártóhelyet, ahol a felszabadítás történt és azt a Meghatalmazott Személyt, aki a tételt felszabadította.

4.3. A M. Sz. felszabadítási tevékenysége a következőkön alapul:

a) a gyártásban alkalmazott berendezésekről és gyártási folyamatokról szerzett személyes ismeretein,

b) a gyártásban részt vevő személyek szakértelmén és a minőségirányítási rendszeren,

c) alternatív lehetőségként támaszkodhat egy vagy több M. Sz. nyilatkozatára, akik tanúsítják a gyártásközi fázisok megfelelőségét abban a minőségirányítási rendszerben, amit az M. Sz. elfogad.

Ezen Meghatalmazott Személyek megfelelőségi nyilatkozatát dokumentálni kell, világosan meghatározva a megfelelőségi nyilatkozat tárgyát. Az erre vonatkozó lépéseket írásos megállapodásban kell rögzíteni.

4.4. A fenti megállapodás minden olyan esetben szükséges, amikor a M. Sz. egy másik M. Sz. megfelelőségi nyilatkozatára akar támaszkodni. A megállapodásnak összhangban kell lennie az általános GMP 7. fejezetével.

A késztermék gyártási tételének felszabadításáért felelős M. Sz.-nek biztosítania kell, hogy a megállapodásban leírt lépések hitelesek.

A megállapodás formája meg kell hogy feleljen a felek közti viszonynak; például Szabvány Műveleti Előírás egy cégen belül, vagy szabályos szerződés különböző cégek között akkor is, ha egy cégcsoportba tartoznak.

4.5.A szerződésnek tartalmaznia kell az ömlesztett vagy köztitermék szolgáltatójának kötelezettségét, amelyben vállalja, hogy értesíti a címzetteket a gyártási folyamatoktól való eltérésről, a minőségi követelményektől való eltérésről, GMP-vel való nem-megfelelőségről, vizsgálatokról, panaszokról, vagy más olyan problémákról, amelyeket a végterméket felszabadító M. Sz.-nek figyelembe kell vennie.

4.6. Amennyiben számítógépes rendszert használnak, a tanúsítás és a gyártási tétel felszabadításának dokumentálására, különös figyelmet kell fordítani az általános GMP irányelv 9. Kiegészítő Szabályára.

4.7. A forgalombahozatali engedéllyel rendelkező készítmények gyártási tételének bizonylatát a M. Sz. állítja ki. Az EK/EGT területén belül ugyanazon a gyártási tétel esetében nem kell új bizonylatot kiállítani, ha a gyártási tétel az EK/EGT területén belül marad.

4.8. Bármilyen módon történjen is a gyártási tételek bizonylatolása és felszabadítása, megfelelő intézkedésekkel kell biztosítani a termék azonosíthatóságát és azt, hogy a minőségi hiba folytán veszélyessé vált terméket haladéktalanul vissza lehessen vonni.

5. Az EK/EGT területén gyártott termék gyártási tételének vizsgálata és felszabadítása

5.1. Minden gyártást egy engedélyezett telephelyen végeznek

Amennyiben minden gyártást és ellenőrző lépést egy gyártóhelyen végeznek, az ellenőrzések egy részével másokat is meg lehet bízni, de a M. Sz., aki a készterméket felszabadítja, általában személyes felelősséget vállal a késztermék felszabadításáért az adott minőségügyi rendszerben. Alternatív lehetőségként, elfogadhatja a telephelyen lévő más meghatalmazott személyek nyilatkozatát is, az általuk felügyelt gyártásközi fázisok megfelelőségéről.

5.2. Egy cégen belül a gyártás különböző lépéseit különböző telephelyeken végzik

Amennyiben egy cégen belül a gyártás különböző lépéseit különböző telephelyeken végzik (amelyekre nem biztos, hogy ugyanaz a gyártási engedély vonatkozik), a M. Sz. felelős a gyártás minden egyes lépéséért.

A késztermék gyártási tétel felszabadítását a gyártási engedéllyel rendelkező cégnél alkalmazott M. Sz. köteles elvégezni, aki vagy személyes felelősséget vállal a gyártás minden lépéséért, vagy figyelembe veszi a korábbi gyártási lépések megfelelőségi nyilatkozatait, amelyet az e lépésekért felelős Meghatalmazott Személyek adtak.

5.3. Néhány gyártásközi fázist bérmunkában más cég végez

Egy vagy több gyártásközi és ellenőrzési fázist gyártási engedéllyel rendelkező más cég is vezethet.

A bérmunkaadó cég Meghatalmazott Személye figyelembe veheti a bérmunkavállalónál alkalmazott M. Sz. nyilatkozatát az adott fázis megfelelőségéről, de biztosítania kell, hogy a munkát az írásos bérmunka-szerződés alapján végezték.

A késztermék gyártási tételéről a minőségi bizonylatot annak a M. Sz.-nek kell kiállítania, aki annak a gyártási engedéllyel rendelkező cégnek az alkalmazottja, amely felelős a gyártási tétel végső felszabadításáért a piacra bocsátás előtt.

5.4. Az ömlesztett termék gyártási tételeiből különböző gyártóhelyeken készülnek késztermék gyártási tételek, amelyeket egy forgalombahozatali engedély alapján szabadítanak fel

A felszabadítás történhet nemzeti forgalombahozatali engedély alapján, amikor a gyártóhelyek egyetlen tagországon belül vannak, vagy az Európai Közösség forgalombahozatali engedélye alapján, amikor a gyártóhelyek több mint egy tagországban helyezkednek el.

5.4.1. A forgalombahozatali engedéllyel rendelkező cég Meghatalmazott Személye részére az egyik lehetőség az, hogy az összes késztermék részére kiadja a minőségi bizonylatot és felszabadítja azt a piacra. Ilyen esetben vagy személyes felelősséget vállal minden gyártási lépésért, vagy elfogadja a gyártóhelyek Meghatalmazott Személyeinek megfelelőségi nyilatkozatát.

5.4.2. A másik lehetőség, hogy annak a gyártónak a Meghatalmazott Személye szabadítja fel valamennyi késztermék gyártási tételt, ahol a végső kiszerelési műveleteket végzik. Ebben az esetben ez a Meghatalmazott Személy, vagy személyes felelősséget vállal minden egyes gyártási lépésért, vagy megbízik az ömlesztett terméket gyártó cég M. Sz.-ének megfelelőségi nyilatkozatán, az ömlesztett termék gyártását illetően.

5.4.3. Minden olyan esetben, amikor a kiszerelés különböző gyártóhelyeken történik és egy forgalombahozatali engedély alapján kerül a termék forgalomba, általában az ömlesztett termék gyártójának Meghatalmazott Személye az, aki általános felelősséggel viseltetik a késztermék azon gyártási tételeinek felszabadítására iránt, melyek az ömlesztett termék egy gyártási tételéből származnak. E személy feladata, hogy ismerje a késztermék gyártási tételeivel kapcsolatos minőségi kifogásokat, és megtegye a szükséges intézkedéseket, ha az ömlesztett termék gyártásánál problémák merülnek fel.

Mivel az ömlesztett- és a késztermék gyártási tételeinek a gyártási száma nem szükségszerűen ugyanaz, a két szám között dokumentált kapcsolat kell hogy legyen, biztosítva a követhetőséget.

5.5. Az ömlesztett termék gyártási tételeiből különböző gyártóhelyeken készülnek késztermék gyártási tételek, amelyeket különböző forgalombahozatali engedélyek alapján szabadítanak fel

Ilyen eset előfordulhat például, amikor egy multinacionális szervezet több tagállamra érvényes nemzeti forgalombahozatali engedéllyel rendelkezik adott termékre, vagy amikor egy generikus gyártó ömlesztett termékeket vásárol, ezeket kiszereli, majd saját forgalombahozatali engedélye alapján felszabadítja és eladja őket.

5.5.1. A kiszerelést végző gyártó által alkalmazott M. Sz., aki felszabadítja a késztermék gyártási tételét, vagy személyes felelősséget vállal az összes gyártási lépésért, vagy elfogadja az ömlesztett termék gyártója által alkalmazott M. Sz. megfelelőségi nyilatkozatát.

5.5.2. Ha a késztermék gyártási tételeinél olyan probléma merül fel, mely az ömlesztett terméknek tulajdonítható, ezt jelenteni kell az ömlesztett termék felszabadításáért felelős M. Sz.-nek, aki megteszi a szükséges intézkedéseket a gyanús ömlesztett gyártási tételből előállított valamennyi késztermék gyártási tételre vonatkozóan. Ezt a megállapodást írásba kell foglalni.

5.6. A készterméket a gyártási engedély tulajdonosa vásárolja meg és szabadítja fel a piacra a saját forgalombahozatali engedélye alapján

Ilyen eset akkor fordul elő, ha például egy generikus cégnek más cégek által gyártott késztermékek eladására van engedélye; amikor olyan készterméket vásárol, amely nem szerepel a saját forgalombahozatali engedélyében, ezt saját gyártási engedélye alapján, saját forgalombahozatali engedélye szerint szabadítja fel.

Ebben az esetben a vásárló Meghatalmazott Személye kell hogy a bizonylatolást elvégezze a felszabadítás előtt.

Ez esetben vagy személyes felelősséget vállal az összes gyártási lépésért, vagy figyelembe veszi az eladó cég által alkalmazott M. Sz. megfelelőségi nyilatkozatát.

5.7. A minőségellenőrző laboratórium és a gyártóhely különböző hatósági engedéllyel rendelkeznek.

A M. Sz., aki a késztermék minőségi bizonylatát kiállítja, vagy személyes felelősséget vállal a laboratóriumi vizsgálatért, vagy figyelembe veszi egy másik M. Sz. megfelelőségi nyilatkozatát a vizsgálatokról és eredményekről. Nem szükségszerű, hogy a másik laboratórium és a M. Sz. ugyanabban a tagállamban legyen, mint ahol a készterméket felszabadító, gyártási engedéllyel rendelkező cég van. Megfelelőségi nyilatkozat hiányában a M. Sz.-nek személyesen kell ismernie a laboratóriumot és annak a tanúsítandó késztermékre vonatkozó eljárásait.

6. A harmadik országból importált gyártási tétel vizsgálata és felszabadítása

6.1. Általános szempontok

6.1.1. A késztermék importálása csak a "Fogalmak meghatározása" címszó alatt meghatározott importőr által végezhető.

6.1.2. Az importőr által alkalmazott M. Sz.-nek a késztermék minden egyes gyártási tételéről bizonylatot kell kiállítania, mielőtt azok az EK/EGT területén belül forgalomba kerülnek.

6.1.3. Ha nincs kölcsönös elismerési egyezmény az Európai Közösség és a harmadik ország között (lásd a 7. fejezetet), a késztermékminden egyes gyártási tételéből mintát kell venni az EK/EGT-n belül, és azt bevizsgálni, mielőtt a M. Sz. a készterméket felszabadítja. Az importálás és a vizsgálat nem szükségszerűen történik ugyanabban a tagországban.

6.1.4. Az irányelvnek ezt a részét a részlegesen előállított termékekre is szükség szerint alkalmazni kell.

6.2. A gyógyszer teljes gyártási tételét, vagy a gyártási tétel első részét importálják

A gyártási tételt vagy annak részét az importőr Meghatalmazott Személyének kell bizonylattal ellátnia a felszabadítás előtt.

A M. Sz. figyelembe veheti az importált gyártási tétel ellenőrzéséről, mintavételéről és vizsgálatáról szóló megfelelőségi nyilatkozatot, amit a másik gyártási engedély tulajdonosának M. Sz.-e adott ki (az EK/EGT területén belül) .

6.3. A késztermék gyártási tételének egy részét importálják, miután ugyanazon gyártási tétel másik részét előzőleg már importálták ugyanarra vagy egy másik helyszínre.

6.3.1. A gyártási tétel következő részét fogadó importőr M. Sz.-e, figyelembe veheti a gyártási tétel első részletének meghatalmazott személy általi vizsgálatait és bizonylatát. Ekkor a M. Sz.-nek bizonyítékok alapján meg kell győződnie arról, hogy a két részlet valóban ugyanabból a gyártási tételből származik, és hogy a második részt ugyanolyan körülmények között szállították, mint az elsőt, és hogy a vizsgált minták az egész gyártási tételt reprezentálják.

6.3.2. A 6.3.1. pontban leírt feltételek akkor teljesülnek, ha a harmadik ország gyártója és az EK/EGT területén levő importőr ugyanahhoz a szervezethez tartozik a minőségbiztosítás szempontjából. Ha a M. Sz. nem tudja biztosítani a 6.3.1. pontban leírt feltételek teljesülését, a gyártási tétel minden részét külön gyártási tételként kell kezelni.

6.3.3. Ha a gyártási tétel több részét ugyanazon forgalombahozatali engedély alapján szabadítják fel, rendszerint a gyártási tétel első részének importőre által alkalmazott M. Sz. a felelős azért, hogy a gyártási tétel valamennyi részének importálásával kapcsolatos dokumentumok rendelkezésre álljanak és minden rész-tétel kiszállítási útvonala követhető legyen a EK/EGT-n belül. Tudatában kell lennie a gyártási tétel bármely részével kapcsolatos minőségi problémáknak és erre vonatkozóan minden szükséges intézkedést meg kell hoznia.

Erről írásban kell megállapodnia minden érintett importőrrel.

6.4. Mintavétel EK/EGT-n belüli vizsgálathoz

6.4.1. A mintáknak reprezentálniuk kell a gyártási tételt és az EK/EGT-n belül kell levizsgálni őket. A gyártási tétel reprezentációja érdekében ajánlatos gyártás közben is mintát venni a harmadik országban. (Például, sterilitási vizsgálathoz a mintákat legjobb töltés közben venni.) Azonban ahhoz, hogy a tétel tárolás és szállítás után is reprezentatív legyen, mintát kell venni akkor is, amikor a tétel az EK/EGT területére érkezik.

6.4.2. Ha a harmadik országban vesznek mintát, azt vagy együtt kell szállítani azzal a gyártási tétellel, amit reprezentál, vagy ha külön küldik, bizonyítani kell, hogy a minta még mindig reprezentálja a gyártási tételt, pl. a tárolási és szállítási körülmények meghatározásával és monitorozásával.

Ha a M. Sz. elfogadja a harmadik országban vett minták vizsgálatának eredményét, ezt a tényt szakmailag meg kell indokolnia.

7. Az Európai Közösség (EK) és harmadik ország között fennáló Kölcsönös Elismerési Egyezmény (Mutual Recognition Agreement MRA) alapján importált termékek gyártási tételének vizsgálata és felszabadítása

7.1. Amennyiben az egyezmény másképp nem rendelkezik, az MRA nem mentesíti a Meghatalmazott Személyt az EK/EGT-n belül az alól a követelmény alól, hogy az EK/EGT területén forgalmazni kívánt gyártási tételt felszabadítsa.

Azonban az egyezmény részleteitől függően az importőr M. Sz.-e elfogadhatja a gyártó minőségi bizonylatát, nevezetesen, hogy a gyártási tételt a saját forgalombahozatali engedélye és a harmadik ország GMP követelményrendszere alapján gyártották és ellenőrizték, és nem kell megismételnie a teljes vizsgálatot. A M. Sz., ha elfogadja a harmadik ország gyártójának megfelelőségi nyilatkozatát erről, illetve arról, hogy a gyártási tételt az előírt követelményeknek megfelelően szállították, és azt az EK/EGT-n belül az importőr a 8. pont előírásai szerint vette át és tárolta, felszabadíthatja a gyártási tételt.

7.2. Az egyéb eljárásokat beleértve, a rész gyártási tételek különböző időben és/vagy különböző helyen történő átvételét és tanúsítását, a 6. pont szerint kell végezni.

8. A meghatalmazott személy rutin feladatai

8.1. A M. Sz.-nek a jelen függelékkel összhangban a következő követelmények teljesülését kell biztosítania a gyártási tétel bizonylatának kiállításához és felszabadításához:

a) a gyártási tétel és előállítása feleljen meg a forgalombahozatali engedély előírásainak (beleértve az importengedélyt is);

b) a gyártást a Helyes Gyártási Gyakorlat (GMP) alapján végezzék, harmadik országból történő import esetén a gyártási tételt EU GMP-vel megegyező követelményrendszert tartalmazó GMP alapján állítsák elő;

c) a legfontosabb gyártási és vizsgálati folyamatok legyenek validálva; készüljön jelentés az aktuális gyártási körülményekről és gyártási lapokról;

d) bármely eltérést vagy tervezett változtatást a gyártásban, vagy a minőségellenőrzésben, egy meghatározott rendszer szerint felelős személy engedélyezze. A forgalombahozatali vagy a gyártási engedélyt érintő változtatásokat be kell jelenteni az illetékes hatóságnak, amely azt engedélyezi;

e) az összes szükséges ellenőrzést és vizsgálatot végezzék el, beleértve a további mintavételezést, inspekciót, vizsgálatot és ellenőrzést, amire az eltérések és tervezett változtatások miatt van szükség;

f) az erre felhatalmazott személyzet állítsa össze és hagyja jóvá a teljes gyártási és minőségellenőrzési dokumentációt;

g) a minőségbiztosítási rendszer által megkívánt összes auditot végezzék el;

h) a gyártási tétel minőségével kapcsolatban minden fontosnak tartott tényezőt vegyen figyelembe a M. Sz.

A M. Sz.-nek lehetnek egyéb feladatai is, ahogy azt a nemzeti jogszabályok vagy közigazgatási eljárások előírják.

8.2. A M. Sz., aki a köztitermék megfelelőségéről ad ki bizonylatot, ahogy az a 4.3. pontban le van írva, ugyanolyan kötelezettségekkel rendelkezik, mint ott, hacsak a Meghatalmazott Személyek közötti egyezmény másképp nem rendelkezik.

8.3. A M. Sz.-nek a technika és tudományfejlődése és a minőségirányítás változása fényében, naprakész tudással és tapasztalattal kell rendelkeznie arra a termékre vonatkozóan, amelyről bizonylatot kell kiállítania.

8.4. Amennyiben a M. Sz.-t arra kérik, hogy olyan termékről állítson ki bizonylatot, amelyet nem ismer (például, mert a gyártó, akinek alkalmazásában áll, új termékcsaládot vezet be, vagy mert másik gyártó cégnél kezdett dolgozni) a M. Sz.-nek mindenekelőtt meg kell szereznie a feladat ellátásához szükséges ismereteket és tapasztalatot.

A nemzeti előírásokkal összhangban a M. Sz.-nek jelentenie kell a hatóság felé minden olyan változást, amely egy esetleges engedély megújítását vonja maga után.

9. Fogalmak meghatározása

Ömlesztett termék gyártási tétele (Bulk production batch)

Gyártási tétel, melynek méretét a forgalombahozatali engedély iránti kérelemben határozzák meg. Készen áll a kiszerelésre, vagy kiszerelt állapotban a végső csomagolásra vár.

(Az ömlesztett termék gyártási tétele lehet például folyékony termék bizonyos mennyisége, szilárd gyógyszerforma, pl. tabletták, kapszulák vagy letöltött ampullák.)

Késztermék gyártási tétel bizonylat (Certification of the finished product batch)

A M. Sz. által az adott gyártási tételről a felszabadítás és forgalmazás előtt kiállított bizonylat, jegyzőkönyv vagy ezzel egyenértékű dokumentum.

Megfelelőségi nyilatkozat (Confirmation)

Aláírt nyilatkozat, mely szerint a gyártást vagy az ellenőrzést a GMP követelményei és az erre vonatkozó forgalombahozatali engedély alapján végezték úgy, ahogy arról a bizonylat kiállításáért és a késztermék felszabadításáért felelős Meghatalmazott Személlyel írásban megállapodtak.

Késztermék gyártási tétele (Finished product batch)

A végső csomagolásban levő gyártási tétel, amely készen áll a piacra történő felszabadításra.

Importőr (Importer)

A forgalombahozatali engedély tulajdonosa. Tevékenysége gyógyszerek importálása harmadik országokból.

Kölcsönös Elismerési Egyezmény (Mutual Recognition Agreement MRA):

Egyezmény az Európai Közösség és az exportáló harmadik ország között

16. Parametrikus felszabadítás

Alapelvek

A jelen Kiegészítő Szabályban alkalmazott a parametrikus felszabadítás meghatározása az Európai Minőségügyi Szervezet által ajánlott definíción alapszik: "Olyan felszabadítási rendszer, melynek célja a termék megfelelő minőségének biztosítása, egyrészt a gyártás folyamán összegyűjtött adatok, másrészt a parametrikus felszabadításra megállapított GMP követelményrendszer alapján."

A parametrikus felszabadítás meg kell hogy feleljen a GMP alapkövetelményeinek, a vonatkozó mellékletekkel és az alábbi előírással együtt:

Fogalmak meghatározása

Parametrikus felszabadítás

Olyan felszabadítási rendszer, amely biztosítja a termék megfelelő minőségét, egyrészt a gyártás folyamán összegyűjtött adatok, másrészt a parametrikus felszabadításra megállapított GMP követelményrendszer alapján.

Sterilitás biztosítási rendszer

A terméksterilitás biztosítása érdekében végzett tevékenységek összessége. Végsterilizált termékek esetében az alábbiakat foglalja magában:

a) A gyógyszerforma tervezés.

b) A kiindulási anyagok és segédanyagok (pl. gázok és kenőanyagok) mikrobiológiai állapotának ismerete - és ha lehetséges - ellenőrzése.

c) A gyártási folyamat szennyeződésének ellenőrzése, annak érdekében, hogy elkerülhető legyen a mikroorganizmusok behatolása és elszaporodása a termékben. Ezt a termékkel érintkező felületek tisztításával, lemosásával, a légszennyezést pedig tiszta terek alkalmazásával, a folyamatok időszakos ellenőrzésével és ahol alkalmazható, szűréssel érik el.

d) A steril és nem steril termékek keveredésének megakadályozása.

e) A termék védelme.

f) A sterilizálási folyamat.

g) A teljes minőségirányítási rendszer, amely magába foglalja a sterilitás biztosítási rendszert is (például változáskövetés, oktatás, írott eljárások, felszabadítás-ellenőrzés, tervezett megelőző karbantartás, hibamód elemzés, emberi hiba elkerülése, validálás, kalibrálás stb) .

Parametrikus felszabadítás

1. A gyártásközi vizsgálatok és ellenőrzések átfogó alkalmazása nagyobb biztonságot ad arra, hogy a késztermék megfelel a minőségi követelményeknek, mintha magát a készterméket vizsgálnák.

2. A parametrikus felszabadítás, mint a késztermék rutinszerű vizsgálatának alternatívája, bizonyos speciális paraméterekre engedélyezhető. A parametrikus felszabadítás engedélyezését, az engedély elutasítását vagy visszavonását a termék minőségbiztosításáért felelős személyek és a GMP inspektorok közösen végzik.

Steril termékek parametrikus felszabadítása

3. Ez a fejezet a parametrikus felszabadítás azon részével foglalkozik, amely a késztermék rutin felszabadítását érinti, sterilitás vizsgálat végzése nélkül. A sterilitás vizsgálat csak abban az esetben hagyható el, ha sikeresen bizonyítható, hogy az előre meghatározott, validált sterilizálás körülményei fennállnak.

4. A sterilitás vizsgálat arra szolgál, hogy jelezze a sterilezés minőségbiztosító rendszerének súlyos hibáját, ami a módszer statisztikai számításainak korlátozottságából adódik.

5. Parametrikus felszabadítás akkor engedélyezhető, ha a tétel helyes gyártását igazoló adatok elégségesek a minőségbiztosítás szempontjából, a folyamat megfelelően tervezett és validált ahhoz, hogy biztosítsa a termék sterilitását.

6. Jelenleg a parametrikus felszabadítás csakis olyan termékekre engedélyezhető, amelyeket végső tartályukban sterileznek.

7. Parametrikus felszabadítás céljára figyelembe vehetők az Európai Gyógyszerkönyv előírásainak megfelelő, gőzt, száraz hőt és ionizációs sugárzást használó sterilizációs módszerek.

8. Nem valószínű, hogy egy teljesen új termék alkalmas lenne parametrikus felszabadításra, mivel az elfogadhatóság követelménye alapján a sterilitás eredményei megadott időn át nem változhatnak. Előfordulhat olyan eset, amelynél a termék a sterilezés szempontjából csupán apró változtatáson esett át és a már meglévő sterilitás vizsgálati adatai alkalmazhatók rá.

9. El kell végezni a sterilezés minőségbiztosítási rendszerének kockázatelemzését, figyelemmel a nem sterilezett termékek felszabadításának értékelésére.

10. A gyártó GMP megfelelősége hosszabb időszakra visszamenőleg bizonyítható kell, hogy legyen.

11. A GMP-megfelelőség értékelésekor figyelembe kell venni a termékek nem steril múltját és az adott termékkel végzett sterilitás vizsgálatok korábbi eredményeit, olyan termékekkel együtt, amelyeket ugyanazzal vagy hasonló sterilezési módszerrel állítottak elő.

12. Megfelelő képesítéssel és gyakorlattal rendelkező sterilező mérnöknek és képzett mikrobiológusnak kell jelen lennie a gyártás és sterilizálás helyszínén.

13. A termék bevezetésekor elvégzett tervezési és folyamat validálás biztosítsa, hogy a termék sértetlensége minden körülmények között megőrizhető.

14. A változáskövetési rendszer előírja, hogy a sterilezés minőségbiztosító személyzete kövesse nyomon a változást.

15. Rendszert kell kialakítani a sterilizálás előtt a termék mikrobiológiai szennyeződésének ellenőrzésére.

16. Ki kell zárni annak a lehetőségét, hogy steril és nem steril termékek összekeveredjenek. Erre alkalmasak lehetnek fizikai eszközök vagy validált számítógépes rendszerek.

17. A sterilizálás regisztrálását összevetve a minőségi követelményekkel legalább két független rendszernek kell értékelnie. A rendszerek állhatnak két emberből, vagy egy validált számítógépből és egy emberből.

18. A termék egyes gyártási tételeinek felszabadítása előtt az alábbiakat is igazolni kell:

- a sterilizátorban valamennyi tervezett karbantartást és rutinellenőrzést elvégeztek;

- a sterilező mérnök és a mikrobiológus az összes javítást és módosítást jóváhagyta;

- valamennyi műszer kalibrálva volt;

- sterilizálás közben a rakománnyal teli sterilizátort validálták.

19. Miután a parametrikus felszabadítást engedélyezték, a gyártási tétel felszabadításáról, vagy visszautasításáról szóló döntést a jóváhagyott minőségi követelmények alapján kell meghozni. Amennyiben a parametrikus felszabadításhoz előírt minőségi követelményeknek az adott gyártási tétel nem felel meg, a sikeres sterilitási vizsgálat nem fogadható el."