37/2000. (III. 23.) Korm. rendelet

az emberi felhasználásra kerülő gyógyszerek gyártásának személyi és tárgyi feltételeiről

A Kormány az emberi felhasználásra kerülő gyógyszerekről szóló 1998. évi XXV. törvény (a továbbiakban: Gytv.) 24. §-a (1) bekezdésének a) pontjában kapott felhatalmazás alapján az alábbiakat rendeli el:

1. § (1) Gazdálkodó szervezet [Ptk. 685. § c) pont], valamint külföldi vállalkozás magyarországi fióktelepe (a továbbiakban együtt: gazdálkodó szervezet) a Magyar Köztársaság területén gyógyszergyártási tevékenységet [Gytv. 4. § k) pont] a Gytv. 5. §-ában foglaltak, valamint e rendelet előírásai szerint folytathat.

(2) A gyógyszertári gyógyszer-előállítás, valamint az állategészségügyről szóló 1995. évi XCI. törvény hatálya alá tartozó állatgyógyászati készítmények előállításának, illetve gyártásának feltételeit külön jogszabály állapítja meg.

2. § (1) A gyógyszer gyártására jogosító engedélyt (a továbbiakban: engedély) az Országos Gyógyszerészeti Intézet (a továbbiakban: OGYI) a Gytv. 5. §-a szerinti eljárás során akkor adja meg, ha a kérelmező rendelkezik olyan - az e rendelet 1. számú mellékletében meghatározott - személyi és tárgyi feltételekkel, amelyek biztosítják, hogy az általa gyártott gyógyszer minősége a gyártást követően megegyezik a forgalomba hozatali engedélyben, illetve galenusi gyógyszerek esetében a Magyar Gyógyszerkönyvben (a továbbiakban: gyógyszerkönyv) vagy Szabványos Vényminta Gyűjteményben (a továbbiakban: Fo-No) rögzített követelményekkel.

(2) Az (1) bekezdésben meghatározott engedély kiadásának további feltétele, hogy a kérelmező rendelkezzék a gyógyszergyártási tevékenység során okozott kár megtérítésére vonatkozó felelősségbiztosítási szerződéssel.

(3) Az engedély iránti kérelmet az OGYI-hoz 3 példányban a rendelet 2. számú mellékletében meghatározott adatlapon kell benyújtani. A kérelemhez mellékelni kell

a) a gyógyszerforma - a 3. számú melléklet szerinti - megjelölését, amelyre az engedélyt kéri;

b) a gyógyszergyártás helyszínének helyszínrajzát;

c) a külön jogszabályban meghatározott szakképesítéshez kötött munkakört ellátó alkalmazott(ak) nevét, a szakképzettséget igazoló bizonyítvány vagy oklevél számát, valamint munkaköri leírásukat;

d) a speciális tevékenység - 4. számú melléklet szerinti - megnevezését, valamint

e) a felelősségbiztosítási szerződés másolatát.

(4)[1] Az OGYI a kérelemről - a kézhezvételtől számított 90 napon belül - a Magyar Kereskedelmi Engedélyezési Hivatal szakhatósági hozzájárulásának beszerzését követően dönt.

(5) Az OGYI a határozat meghozatalát megelőzően helyszíni szemlét tart, melynek keretében megvizsgálja, hogy kérelmező rendelkezik-e a gyógyszergyártáshoz szükséges személyi és tárgyi feltételekkel, valamint megfelelő dokumentációs és minőségbiztosítási rendszerrel.

(6) Olyan gyógyszertípus gyártása esetén, amelynek törzskönyvezése nem tartozik az OGYI hatáskörébe, a helyszíni szemlén, az illetékes törzskönyvező hatóság is részt vesz. Az ellenőrzés idejéről az OGYI értesíti az illetékes törzskönyvező hatóságot.

3. § Kábítószernek, pszichotrop anyagnak és készítménynek minősülő, valamint a kábítószerek tiltott gyártásához használt egyes vegyi anyagokkal végzett tevékenységek szabályozásáról szóló külön jogszabály hatálya alá tartozó gyógyszerek, valamint azok gyártásával csak az foglalkozhat, aki az e tevékenységre jogosító engedéllyel is rendelkezik.

4. § (1) A gyógyszergyártási engedély jogosultja gondoskodik

a) az általa forgalmazott gyógyszerek

aa) minőség-ellenőrzéséről, illetőleg minőségtanúsításáról, valamint a minőségtanúsítással összefüggő számítógépes rendszer működtetéséről,

ab) a minőségvizsgálathoz szükséges külön jogszabályban meghatározott feltételeknek megfelelő laboratórium biztosításáról,

ac) forgalomból való kivonásának és lefoglalásának végrehajtásáról;

b) az 1. számú mellékletben meghatározott nyilvántartások vezetéséről és a gyógyszergyártási tételből legalább két teljes vizsgálatra alkalmas gyári csomagolási egységnek a megjelölt felhasználhatósági határidőt követő egy évig történő megőrzéséről;

c) az általa nem megfelelőnek ítélt gyógyszer hibájának és gyártási számának a forgalomba hozatalt engedélyező hatóság számára történő bejelentéséről:

d) az általa gyártott és forgalomba hozott nem megfelelő minőségű gyógyszer forgalmazásának leállításáról és a minőségi hibának a forgalomba hozatalát engedélyező hatóság számára történő bejelentéséről;

e) a megrendelőhöz kiszállított gyógyszer forgalomból való kivonásának elrendelését követően a gyógyszer vagy annak gyártási tétele összegyűjtésének végrehajtásáról;

f) a selejt megsemmisítéséről és ennek nyilvántartásáról;

g) a raktári ügyrend elkészítéséről.

(2) A raktárból kiszállított termékekről minőségi bizonylatot kell kiállítani a megrendelő részére. A kiszállított termékek gyári gyűjtő csomagolását olyan módon kell ellátni a gyártó cégjelzésével, hogy a termékek származási helye utólag is azonosítható legyen.

5. § (1) A gyártási engedély jogosultja gyógyszergyártási tevékenység hat hónapon túli szüneteltetéséről - a tervezett szüneteltetés időtartamának megjelölésével - az OGYI-t értesíti.

(2) A gyártási engedély jogosultja haladéktalanul bejelenti az OGYI-nak, ha tevékenysége folytatása során a 2. § (3) bekezdésének a)-e) pontjaiban felsorolt körülményeiben változás következik be.

6. § (1) A gyógyszergyártási tevékenység hatósági felügyeletét - az ellátás folyamatosságára is kiterjedően - az OGYI látja el, melynek keretében az OGYI munkatársa jogosult:

a) minden olyan gyártó, raktározó, kiszállító egység és laboratórium ellenőrzésére, amelyet a gyógyszergyártási engedély jogosultja gyártással vagy a gyártással kapcsolatos vizsgálatok elvégzésével bízott meg,

b) bármely olyan irat megtekintésére, amely az ellenőrzés tárgyával - különös tekintettel a gyártási folyamatra - kapcsolatban van.

(2) A helyszíni ellenőrzésen - ha a gyártott gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélyezése nem tartozik az OGYI hatáskörébe - a forgalomba hozatali engedély kiadására jogosult illetékes hatóság is részt vesz. Az ellenőrzés idejéről az OGYI értesíti az illetékes hatóságot.

(3) Az OGYI, illetve a közreműködő illetékes hatóság jogosult jegyzőkönyv felvétele mellett minta és ellenminta vételére, ha a gyógyszer minősége, összetétele csak a laboratóriumi vizsgálattal állapítható meg.

(4)[2] A helyszíni gyártásellenőrzésről az OGYI jegyzőkönyvet vesz fel, melynek egy példányát a gyártási engedély jogosultjának, valamint a Magyar Kereskedelmi Engedélyezési Hivatalnak is megküldi.

(5) Az OGYI - a gyógyszergyártó kérelmére - a helyszíni gyártásellenőrzés során felvett jegyzőkönyv alapján hatósági bizonyítványt állíthat ki. A hatósági bizonyítvány tartalmazza:

a) a gyártó azonosító adatait (megnevezés, telephely),

b) amennyiben az ellenőrzés konkrét gyógyszerkészítménnyel vagy gyógyszerforma gyártásával kapcsolatos, annak azonosító adatait,

c) a helyszíni ellenőrzés időpontját, valamint

d) a bizonyítvány keltét.

(6) Ha az ellenőrzés során az OGYI megállapítja, hogy a gyártó a tevékenység folytatása során a Gytv.-ben, illetve e rendeletben foglalt rendelkezéseket megsérti, határozattal

a) elrendeli a jogsértő állapot megszüntetését;

b) megtiltja a jogsértő magatartás további folytatását;

c) elrendeli, illetve kezdeményezi az emberi életet, egészséget, testi épséget veszélyeztető gyógyszer vagy annak gyártási tétele forgalomból történő kivonását.

(7) Abban az esetben, ha az észlelt hiányosságokat a megadott határidőn belül a gyártási engedély jogosultja nem szünteti meg, a gyártási engedélyt az OGYI visszavonja.

7. § Az OGYI e rendelet alapján hozott határozatai ellen benyújtott jogorvoslati kérelmekről az Egészségügyi Minisztérium dönt. A fellebbezést az Egészségügyi Minisztériumnak címezve, az OGYI-hoz kell benyújtani.

8. §[3] E rendelet rendelkezéseit értelemszerűen alkalmazni kell az emberi vér, illetve vérkészítmények gyűjtése, kivizsgálása, feldolgozása, tárolása és felszabadítása során.

9. § (1) Ez a rendelet - a 8. § kivételével - a kihirdetését követő 15. napon lép hatályba.

(2) E rendelet 8. §-a 2000. július 1. napján lép hatályba.

(3) E rendelet hatálybalépésével egyidejűleg hatályát veszti

a) az egészségügyről szóló 1972. évi II. törvény végrehajtásáról szóló 16/1972. (IV. 29.) MT rendelet 24-26. §-a, valamint

b) az egészségügyről szóló 1972. évi II. törvény gyógyszerüggyel kapcsolatos egyes rendelkezéseinek végrehajtásáról szóló 20/1972. (XII. 20.) EüM rendelet 4-6. §-a.

(4) A gyógyszer gyártója az Állami Katasztrófa és Védelmi Készlet kezelőjével gyógyszer értékesítésére vonatkozóan, csak olyan szerződéses jogviszonyt létesíthet, amelyben a gyártó vállalja - a gyógyszer gyártási és minősége megőrzésének határnapja közötti felezőidőpontban - a termék visszavásárlását. A visszavásárlásra egyebekben a Ptk. visszavásárlásra vonatkozó 374. §-a az irányadó.

(5) Az e rendelet hatálybalépését megelőzően kiadott gyógyszergyártási engedélyek alapján a gyógyszergyártási tevékenység e rendelet hatálybalépését követő 6. hónap első napjáig folytatható.

(6) Ha az (5) bekezdésben meghatározott tevékenységi engedéllyel rendelkező gazdálkodó szervezet a gyógyszergyártási tevékenységet folytatni kívánja, ezt a rendelet hatálybalépését követő 60 napon belül - a 2. §-ban meghatározott tartalmú új engedély iránti kérelemmel - az OGYI-nál kezdeményezheti. Az OGYI a kérelmező részére a tevékenység folytatásához szükséges engedélyt akkor adja meg, ha megfelel az e rendeletben meghatározott személyi és tárgyi feltételeknek.

(7) Ez a rendelet a Magyar Köztársaság és az Európai Közösségek és azok tagállamai közötti társulás létesítéséről szóló, Brüsszelben, 1991. december 16-án aláírt Európai Megállapodás tárgykörében, a Megállapodást kihirdető 1994. évi I. törvény 3. §-ával összhangban az emberi alkalmazásra szolgáló gyógyászati termékekre vonatkozó "Helyes Gyógyszergyártási Gyakorlat" (GMP) elveinek és útmutatóinak meghatározásáról szóló, a Bizottság 91/356/EGK Irányelvével összeegyeztethető szabályozást tartalmaz.

Orbán Viktor s. k.,

miniszterelnök

1. számú melléklet a 37/2000. (III. 23.) Korm. rendelethez

A GYÓGYSZERGYÁRTÁS SZEMÉLYI ÉS TÁRGYI FELTÉTELEI

A Helyes Gyógyszergyártási Gyakorlat (GMP) nemzetközileg elfogadott szabályai alapján

1. Fejezet

MINŐSÉGIRÁNYÍTÁS

Alapelvek

A gyógyszergyártási engedély jogosultjának biztosítania kell, hogy az általa gyártott termékek megfelelőek legyenek arra a célra, amire szánták őket, és hogy a forgalomba hozatali engedély követelményeinek eleget tegyenek. Ezenkívül, ezek a termékek ne veszélyeztessék a betegeket azzal, hogy nem kielégítő a biztonságuk, a minőségük vagy a hatékonyságuk.

A minőséggel összefüggő feladatok megvalósításáért a gyógyszergyártó cég felső vezetése felelős, de szükség van a különböző szinteken és a különböző részlegekben dolgozó személyzetnek, valamint a kiindulási anyagok gyártóinak és a nagykereskedőknek a részvételére és elkötelezettségére is.

A minőséggel kapcsolatos ügyek megbízható megoldására olyan egységesen szervezett és hibátlanul működő minőségbiztosítási rendszerre és minőség-ellenőrzésre van szükség, amelybe a GMP - vagyis a Helyes Gyógyszergyártási Gyakorlat - nemzetközi szabályai is beépültek. A dokumentáció mindenre terjedjen ki, és annak hatékonyságát folyamatosan kísérjék figyelemmel.

A minőségbiztosítási rendszer minden területén legyen odaillő és alkalmas személyzet, legyen elegendő és megfelelő helyiség, berendezés és eszköz.

A gyártási engedély birtokosának és a meghatalmazott személynek ezeken felül is vannak kötelezettségei.

A minőségbiztosítás (Q.A.), a gyógyszerkészítmények helyes gyártása (GMP) és a minőség-ellenőrzés (Q.C.) alapelvei szoros összefüggésben vannak egymással, és mivel e fogalmak a gyógyszerek gyártásához és ellenőrzéséhez alapvetően fontosak, ezeket részletesen ismertetni kell.

Minőségbiztosítás (Quality Assurance - Q.A.)

1.1. A minőségbiztosítás széles körű fogalmába beletartozik mindaz, ami önmagában vagy más tényezőkkel együtt befolyásolhatja a termék minőségét. A minőségbiztosítás azon megtervezett és szervezett munkák összessége, amelyek betartásával megvalósítható az, hogy a gyógyszerek minősége megfeleljen a felhasználás céljára. Ezért a minőségbiztosítás magába foglalja a GMP (vagyis a helyes gyógyszergyártás szabályait), valamint olyan más szempontokat is, amelyek e szabályokban foglaltakon kívül esnek.

A gyógyszerek gyártásával kapcsolatos minőségbiztosítás feladatai:

I. A gyógyszerek tervezésekor és fejlesztésekor figyelembe veszik a GMP és a GLP (Helyes Laboratóriumi Gyakorlat) szabályait.

II. A GMP-t követve világosan meghatározzák az alkalmazott gyártási és ellenőrzési tevékenységet.

III. A vezetők felelősségét tisztázzák.

IV. Intézkednek a gyártásra és a szállításra vonatkozóan, valamint arról, hogy csak megfelelő kiindulási és csomagolóanyagokat lehessen felhasználni.

V. Gondoskodnak róla, hogy a köztitermékek ellenőrzését, az egyéb gyártásközi vizsgálatokat és a validálást elvégezzék.

VI. Biztosítják, hogy a készterméket a pontosan leírt eljárás szerint szabályosan gyártsák és ellenőrizzék.

VII. Nem engedhetik meg, hogy eladják vagy kiszállítsák a gyógyszereket azelőtt, mielőtt a meghatalmazott személy (Q.P.) igazolta volna, hogy minden gyártástételt a forgalomba hozatali engedélyben rögzített követelmények és a többi ide vonatkozó szabály betartásával gyártottak, ellenőriztek és szabadítottak föl.

VIII. Intézkedésekkel biztosítják, hogy úgy raktározzák, úgy szállítsák és ezt követően, úgy kezeljék a gyógyszereket, hogy azok az eredeti minőségüket a lejárati idejük végéig, amennyire csak lehetséges, megőrizhessék.

IX. Rendszeres önellenőrzést és/vagy auditot végeznek, amellyel felmérik a minőségbiztosítási rendszer hatékonyságát és alkalmasságát.

A Helyes Gyógyszergyártási Gyakorlat - GMP

1.2. A Helyes Gyógyszergyártási Gyakorlat (GMP) a minőségbiztosításnak az a része, amelynek betartásával elérhető, hogy a termékeket mindenkor olyan minőségi követelmények szerint gyártsák és ellenőrizzék, amelyek alkalmazása biztosítja, hogy ezek a termékek a forgalomba hozatali engedély követelményeinek eleget tegyenek és megfeleljenek arra a célra, amire szánták.

A GMP követelményei a gyártáson kívül a minőségellenőrzésre is vonatkoznak.

A GMP alapkövetelményei az alábbiak:

I. Minden gyártási eljárást pontosan kell definiálni és a megszerzett tapasztalatok alapján rendszeresen felül kell vizsgálni, továbbá igazolni kell, hogy e szerint gyártva a gyógyszerek folyamatosan eleget tesznek a minőségi követelményeknek és a rájuk vonatkozó előírásoknak.

II. A gyártás kritikus lépéseit és az eljárásban bekövetkező komolyabb változásokat validálni kell.

III. A GMP szabályai értelmében szükség van:

a) megfelelően képzett és elegendő gyakorlattal rendelkező személyzetre,

b) alkalmas helyiségekre és elegendő helyre,

c) célszerű berendezésekre és ellátórendszerekre,

d) hibátlan anyagokra, tartályokra és címkékre,

e) jóváhagyott előírásokra és utasításokra,

f) helyes raktározásra és szállításra.

IV. Az adott körülményekhez pontosan alkalmazkodva világos és félreérthetetlen nyelvezettel kell leírni az előírásokat és az utasításokat.

V. Úgy kell kiképezni a munkában résztvevőket, hogy a feladatukat hibátlanul végezzék.

VI. A gyártás folyamán kézírással vagy kiíró berendezéssel rögzítsék, hogy minden lépést valóban az előírásokat betartva végeznek-e el, valamint, hogy a termékek mennyisége és minősége eleget tett-e a kívánalmaknak. Mindent, ami a szokásostól eltér, fel kell jegyezni, és ki kell vizsgálni.

VII. A gyártásra vonatkozó feljegyzéseket, azokat is, amelyek a kiszállításra vonatkoznak, egybegyűjtve és hozzáférhetően meg kell őrizni, hogy a gyártástételek sorsát visszamenőlegesen is nyomon lehessen követni.

VIII. A termékek minőségi romlásának a veszélye kiszállításkor és a nagykereskedelmi forgalomban minimális legyen.

IX. Dolgozzanak ki olyan visszahívási rendszert, amelynek segítségével a termék bármelyik gyártástétele azonnal visszaszerezhető a kereskedelemből vagy a fogyasztótól.

X. A már piacra került termékekkel kapcsolatos panaszokat vizsgálják ki, a minőségi hibák okát tárják fel, intézkedjenek a hibás tételek sorsáról, és akadályozzák meg a hiba megismétlődését.

Minőség-ellenőrzés (Quality Control - Q.C.)

A minőség-ellenőrzés a gyógyszergyártásnak, GMP-nek az a területe, amely a mintavétellel, a minőségi előiratok elkészítésével, a vizsgálatok elvégzésével, ezenkívül a szervezés, a dokumentálás és a felszabadítás ügyével foglalkozik.

Mindezek révén biztosítható az, hogy a szükséges vizsgálatokat kétséget kizáróan elvégezzék, és hogy a minőségük pontos megállapítása nélkül ne lehessen az anyagokat felhasználásra, a termékeket pedig kereskedelmi forgalomba hozatalra felszabadítani.

A minőség-ellenőrzés alapkövetelményei:

I. Megfelelő felszerelés, képzett személyzet és jóváhagyott eljárások a mintavételhez, az ellenőrzéshez, valamint a kiindulási anyagok, a csomagolóanyagok, a köztitermékek, az ömlesztett termékek és a késztermékek vizsgálatához, ezenkívül, ahol szükséges, a környezeti feltételek GMP szerinti folyamatos ellenőrzéséhez (monitorozáshoz).

II. Csak a minőség-ellenőrzési egység által jóváhagyott személy veheti a kiindulási és csomagolóanyagok, továbbá a közti-, az ömlesztett és a késztermékek mintáit.

III. A vizsgálati módszereket validálni kell.

IV. Kézzel írt, vagy kiíró berendezéssel rögzített feljegyzések útján igazolni kell, hogy az összes előírt mintavételt, ellenőrzést és vizsgálatot kétséget kizáróan elvégezték.

Bármely eltérést pontosan föl kell jegyezni, és ki kell vizsgálni.

V. Az aktív hatóanyagot tartalmazó késztermékek összetételük szempontjából, valamint minőségüket és mennyiségüket tekintve egyezzenek meg a forgalomba hozatali engedélyben megadott adatokkal, feleljenek meg a tisztasági követelményeknek, legyenek az előírt tartályban, és tévedésmentes legyen a címkéjük.

VI. Az anyagok, a közti-, az ömlesztett és a késztermékek ellenőrzésének és vizsgálatának az eredményét jegyezzék föl, és miután értékelték, pontról pontra vessék össze a minőségi követelményekkel. A termék minősítésébe beletartozik a főbb gyártási dokumentumok átnézése és értékelése, továbbá annak figyelembevétele is, ha a gyártás valamiben eltért az előírástól.

VII. Amíg a meghatalmazott személy nem igazolta, hogy a termék megfelel a forgalomba hozatali engedély előírásainak, addig se forgalomba hozatalra, se kiszállításra ne szabadítsák föl a termék egyetlen gyártástételét sem.

VIII. Tartsanak meg elegendő ellenmintát a kiindulási anyagokból, a termékekből és hacsak nem különlegesen nagy csomagolásról van szó, a végső csomagolásban levő termékből is, hogy ha a későbbiekben szükséges, el tudják végezni a kívánt vizsgálatokat.

2. Fejezet

SZEMÉLYZET

Elvek

A gyógyszerek hibátlan gyártása, valamint a jó minőségbiztosítási rendszer létrehozása és működtetése az emberek megbízhatóságán alapszik.

A gyártó felelős azért, hogy a személyzet a feladatok végrehajtásához kellően képzett legyen. Minden egyes személy számára tegyék világossá, hogy ő miért felelős, és ezt írják le.

A személyzet minden tagjának ismernie kell a GMP elveiből az ő munkájára vonatkozó részeket. Mindenki részesüljön kezdeti és fenntartó oktatásban, amelybe tartozzanak bele a helyi követelményeknek megfelelő higiénés rendszabályok is.

Általános szempontok

2.1. A gyártó elegendő számú, kellően képzett és megfelelő gyakorlattal rendelkező személyzetet alkalmazzon. Egy személy feladatköre ne érje el azt a mértéket, amely már a minőség rovására mehet.

2.2. A gyártó készítsen táblázatot (organogramot) a gyár szervezeti felépítéséről. A felelős beosztásban levő emberek feladatait rögzítsék munkaköri leírásban, akiknek legyen megfelelő jogkörük ahhoz, hogy a feladataikat végrehajthassák. Ezeknek a vezetőknek legyen olyan kijelölt helyettesük, akinek a képzettsége megfelelő. A szabályos gyógyszergyártás elveit megvalósító emberek feladatkörében ne legyenek szükségtelen átfedések vagy kihagyások.

Kulcsemberek

2.3. A kulcsemberek közé tartozik a termelés vezetője, a minőség-ellenőrzés vezetője. A termékek felszabadítása annak a meghatalmazott személynek (Qualified Person) a feladata, akinek erre a feladatkörre szóló megbízatást a hatóság adja. A kulcspozícióban dolgozó személyeket teljes munkaidőben kell foglalkoztatni. A termelés, valamint a minőségbiztosítás (és/vagy minőség-ellenőrzés) vezetője egymástól független személy legyen. Amennyiben szükséges a bonyolult szervezeteknél a 2.5., 2.6. és 2.7. pontban meghatározott feladat delegálható.

2.4. A meghatalmazott személy (Qualified Person) feladatait külön jogszabály állapítja meg.

2.5. A termelés vezetője általában az alábbiakért felelős:

I. Biztosítania kell, hogy megfelelő előírás alapján gyártsák és raktározzák a termékeket, és így azoknak a minősége megfeleljen a követelményeknek.

II. Jóvá kell hagynia a gyártással kapcsolatos előírásokat, és biztosítania kell, hogy azokat szigorúan betartsák.

III. Meg kell követelnie, hogy mielőtt a gyártási lapokat átküldik a minőség-ellenőrzési részlegre, egy kijelölt személy azokat értékelje és írja alá.

IV. Ellenőriznie kell a részlegének, a helyiségeknek és a berendezéseknek a karbantartását.

V. Biztosítania kell, hogy a szükséges validálást elvégezzék.

VI. Lehetővé kell tennie, hogy a vezetése alatt álló részleg személyzete megkapja a helyi követelményeknek megfelelő kezdeti és rendszeres oktatást.

2.6. A minőség-ellenőrzési részleg vezetője általában az alábbiakért felelős:

I. Aszerint, hogy milyenek, el kell fogadnia, vagy vissza kell utasítania a kiindulási anyagokat és a csomagolóanyagokat, valamint a közti-, az ömlesztett és a végtermékeket.

II. Értékelnie kell a gyártási lapokat.

III. Biztosítania kell, hogy minden szükséges vizsgálatot elvégezzenek.

IV. Jóvá kell hagynia a minőségi előiratokat, a mintavételi utasítást, a vizsgálati módszereket és minden egyéb minőség-ellenőrzési eljárást.

V. Jóvá kell hagynia annak a szakembernek a személyét, aki a szerződéses analízist végzi, és annak munkáját folyamatosan nyomon kell követnie.

VI. Ellenőriznie kell a részlegének, a helyiségeknek és a berendezéseknek a karbantartását.

VII. El kell érnie, hogy a laboratóriumban folyó tevékenységet kellőképpen validálják.

VIII. Lehetővé kell tennie, hogy a vezetése alatt álló részleg személyzete megkapja a helyi követelményeknek megfelelő kezdeti és rendszeres oktatást.

A minőség-ellenőrzéssel kapcsolatos további feladatok összefoglalása a 6. fejezetben található.

2.7. A termelés és a minőségbiztosítás vezetőinek vannak olyan egymás között megosztott vagy egymással összefüggő feladatai, amelyek a minőséggel szoros kapcsolatban vannak. Ezek a feladatok a nemzeti előírások figyelembevételével az alábbiak lehetnek:

- a gyártási előiratok és más dokumentumok jóváhagyása, beleértve a javításukat is,

- a gyártás környezetének folyamatos figyelése és ellenőrzése,

- a gyártási higiéne,

- a folyamat validálás,

- az oktatás,

- az anyagok szállítóinak jóváhagyása és folyamatos ellenőrzése,

- az anyagok és a termékek raktározási feltételeinek a megállapítása és ellenőrzése,

- a dokumentumok megőrzése,

- folyamatos nyomon követése annak, hogy a GMP-nek, vagyis a helyes gyógyszergyártás szabályai teljesülnek-e,

- ellenőrzés végzése (audit) és a hibák kivizsgálása, továbbá mintavételezés azért, hogy megállapíthassák, melyek azok a tényezők, amelyek a termékek minőségét befolyásolhatják.

Oktatás

2.8. A gyártónak biztosítania kell, hogy a személyzet minden olyan tagja, aki a munkáját a gyártótérben vagy az ellenőrző laboratóriumban végzi (a technikusok, a karbantartók és a takarító személyzet), valamint mindazok, akiknek a munkája a termék minőségét befolyásolhatja, oktatásban részesüljenek.

2.9. Az újonnan belépő személyzet a gyógyszergyártás elveit és gyakorlatát magába foglaló GMP alapoktatáson kívül kapjon megfelelő képzést az általa végzendő munkára vonatkozóan is. Az oktatás legyen rendszeres, és annak gyakorlati hatékonyságát időről időre mérjék föl. Álljon rendelkezésre oktatási program, amit az adott körülményeknek megfelelően vagy a termelés vezetője vagy a minőség-ellenőrzés vezetője írjon alá. Az oktatás elvégzését igazoló dokumentumokat őrizzék meg.

2.10. Különleges oktatásban részesüljenek azok a személyek, akik olyan helyen dolgoznak, ahol a termékek szennyeződése vagy szennyező hatása veszélyt jelenthet (például tiszta területeken vagy ott, ahol biológiailag aktív, toxikus, fertőző vagy allergizáló anyaggal dolgoznak).

2.11. Ne engedjenek a gyártótérbe vagy a minőség-ellenőrzés területére látogatókat vagy olyan személyeket, akik nincsenek kiképezve az ott folyó feladatra. Ha ez valamiért elkerülhetetlen, úgy előre világosítsák fel őket, különösen a személyi higiénével és a védőöltözetek hordásával kapcsolatban. Ezeket a személyeket szigorúan tartsák szemmel.

2.12. Az oktatás folyamán tárgyalják meg alaposan a minőségbiztosítás lényegét és mindazokat a szabályokat, amelyek elősegítik annak megértését és végrehajtását.

Személyi higiéné

2.13. Készítsenek minden részletre kiterjedő higiénés programot, és azt a gyár különböző részeiben a helyi követelményeknek megfelelően módosítsák. A higiénés programba foglaljanak bele minden olyan tevékenységet, amely a személyzet egészségével, a gyakorlati higiénéjével és az öltözködésével összefügg.

Miután a személyzet minden olyan tagja, aki a gyártó vagy minőség-ellenőrző területen dolgozik, ezeket a tevékenységeket megértette, szigorúan tartsa is be az előírásokat.

A higiénés program elkészítése és annak részletes megvitatása az oktatás folyamán a vezetőség feladata.

2.14. Ha hatályos munkaegészségügyi jogszabályok másként nem rendelkeznek minden újonnan belépő dolgozót vizsgáljon meg az orvos. A gyártó kötelessége, hogy legyenek olyan utasítások, amelyek betartása által biztosítható, hogy őt is tájékoztassák egészségügyi adatok védelméről szóló külön jogszabályban foglaltakra figyelemmel a fontosabb egészségügyi problémákról. A munka jellege és a hatályos munkaegészségügyi jogszabályok határozzák meg, hogy a belépéskor végzett első orvosi vizsgálat után milyen időközönként kell azt ismételni.

2.15. Amennyire ez a gyakorlatban elérhető, a legmesszebbmenőkig biztosítani kell, hogy a gyógyszerkészítmények gyártásával foglalkozó személyeknek ne legyen fertőző betegsége, és ne legyen nyílt seb a fedetlen bőrfelületükön.

2.16. Mindazok, akik a gyártótérbe belépnek, viseljenek az ott folyó munka jellegének megfelelő védőöltözetet.

2.17. A gyártóterületen és a raktárakban tilos az élelmiszer-fogyasztás, a dohányzás, valamint az ételek, az italok és a dohányzás kellékeinek a tárolása. A gyártóterületen és minden más területen, ahol a termék károsodhat, tiltandó minden olyan magatartás, amely veszélyezteti a higiéniát.

2.18. Se a terméket, se a gépnek azt a részét, amelyik a termékkel közvetlenül találkozik, ne érintse meg kézzel a gép kezelője.

2.19. Tanítsák meg a személyzetet a kézmosó eszközök (helyes) használatára.

2.20. A speciális termékek, mint például a steril termékek előállításával kapcsolatos különleges előírások a kiegészítő részben találhatók.

3. Fejezet

HELYISÉGEK ÉS BERENDEZÉSEK

Alapelvek

A helyiségek és a berendezések helyét úgy kell kiválasztani, megtervezni, felépíteni, működtetni és karbantartani, hogy azok feleljenek meg az épített környezet alakításáról és védelméről, valamint az Országos Településrendezési és Építési Követelményekről szóló külön jogszabályokban foglaltaknak és az ott végzett műveleteknek. A szerkezetük, a belső elrendezésük olyan legyen, hogy a bennük végzett munkával kapcsolatos tévedések valószínűsége a lehető legkisebb legyen, tehát a keresztszennyeződések, a por- és piszokképződés, vagyis mindaz, ami a termék minőségét károsan befolyásolhatja, elkerülhetővé váljon.

Általános szempontok

3.1. A helyiségek úgy illeszkedjenek a környezetükbe, hogy használat közben a szabályok betartása mellett védelmet nyújtsanak a gyártáshoz, és ezáltal a lehető legkisebbre csökkenjen az anyagok és a termékek szennyeződésének a veszélye.

3.2. A helyiségeket gondosan tartsák rendben, és biztosítsák, hogy a javító és karbantartó műveletek ne veszélyeztessék a termékek minőségét. A tisztítást, és ahol szükséges a fertőtlenítést, írásban lefektetett részletes utasítás szerint végezzék.

3.3. A világítás, a hőmérséklet, a nedvességtartalom és a légcsere legyen megfelelő, tehát a gyártás és raktározás folyamán se közvetlenül, se közvetetten ne károsítsák a termékek minőségét, és ne befolyásolják a berendezések helyes működését.

3.4. A helyiségeket úgy kell megtervezni és berendezni, hogy a rovarok és más állatok bejutását a lehető legjobban megakadályozzák.

3.5. Intézkedni kell, hogy a gyártás, a raktározás és a minőség-ellenőrzés helyiségeibe illetéktelen személyek ne juthassanak be, és olyanok, akik nem ott dolgoznak, ne mehessenek át rajtuk.

Gyártóterület

3.6. A keresztszennyeződések okozta komoly egészségkárosodások csökkentése érdekében azoknak a gyógyszerkészítményeknek a gyártására, amelyek erősen szenzibilizáló hatásúak (például penicillin) vagy például élő mikroorganizmusokkal termelt biológiai készítmények, csak az adott célra használatos zárt berendezéseket (facilities) szabad alkalmazni.

Továbbá ne gyártsanak ugyanabban a berendezésben bizonyos antibiotikum-, hormon-, citosztatikum- és erős hatású hatóanyag-tartalmú termékeket, valamint nem gyógyszereket. Kivételes esetekben azonban, amikor ezeket a termékeket kampányszerűen gyártják, ugyanazt a készüléket más gyógyszer gyártására is használhatják úgy, ha különleges óvintézkedéseket tesznek, és az egész folyamatot validálják.

Olyan mérgező anyagokat azonban, mint amilyenek a gyomirtó- és rovarirtószerek, nem gyárthatnak olyan helyiségben, amit gyógyszergyártásra használnak.

3.7. A helyiségek egymáshoz kapcsolódási sorrendjét úgy tervezzék meg, hogy az kövesse a termék gyártási műveleteinek a logikus rendjét, és hogy a megkövetelt tisztasági szintet el tudják érni bennük.

3.8. A munkatér és a gyártásközi raktározási terület akkor tekinthető jónak, ha a berendezések és az anyagok rendezetten és logikusan helyezhetők el bennük úgy, hogy a különböző gyógyszerek vagy az azokat alkotó anyagok összekeveredésének a veszélye a lehető legkisebb, ha a keresztszennyeződés elkerülhető, és ha kiküszöbölhető az, hogy a gyártás vagy az ellenőrzés folyamatából egy lépés kimaradjon, illetve, hogy a megtett lépés hibás legyen.

3.9. Azokon a helyeken, ahol a kiindulási anyagok, az elsődleges csomagolóanyagok, a köztitermékek vagy az ömlesztett termékek a környezettel érintkeznek, a helyiség belső fala, padozata és mennyezete legyen sima, repedésmentes, jól illeszkedő és ne váljanak le róla részecskék, ugyanakkor jól és hatékonyan lehessen tisztítani, vagy ha szükséges fertőtleníteni mindezeket.

3.10. A csőhálózatot, a villanykapcsolókat és a világítótesteket, a szellőzőberendezéseket és minden más szolgáltató rendszert úgy tervezzenek meg, és úgy helyezzenek el, hogy ne alakuljanak ki nehezen tisztítható zugok. Ha csak lehetséges, a karbantartást a gyártótéren kívül oldják meg.

3.11. A vízelvezető csatornák megfelelő méretűek legyenek, és a csatornaszemeknek legyen bűzelzáró csapdájuk. Kerülni kell a nyitott csatornák betelepítését, ha mégis szükséges, ne legyen mély, hogy könnyen lehessen tisztítani és fertőtleníteni.

3.12. A gyártótérben a légcsere legyen hatékony, ezt mérjék légáramlás-ellenőrző berendezéssel, amihez kapcsolódjon hőmérsékletmérés is, és ha szükséges, a levegő páratartalmának és a légszűrő hatékonyságának a mérése is. A légcsere mértéke az ott készült termékek és a helyiségben végzett műveletek számára, valamint a külső környezet szempontjából egyaránt legyen alkalmas.

3.13. A kiindulási anyagokat olyan elkülönített helyiségben mérjék le, amelyet kimondottan erre a célra terveztek.

3.14. Porképződés esetén (például mintavételkor, méréskor, keveréskor, gyártási műveleteknél vagy száraz termékek csomagolása esetén) tegyék meg azokat az óvintézkedéseket, amelyekkel elkerülhető a keresztszennyeződés és megkönnyíthető a takarítás.

3.15. A gyógyszerkészítmények csomagoló helyiségeit úgy tervezzék meg, és úgy alakítsák ki, hogy a keveredést és a keresztszennyeződést elkerülhessék.

3.16. A gyártóterületet jól világítsák meg, különösen ott, ahol a folyamatot vizuálisan kell ellenőrizni.

3.17. A gyártásközi ellenőrzés akkor végezhető a gyártóterületen belül, ha az nem veszélyezteti a termelést.

Raktárterület

3.18. A raktározási terület befogadóképessége akkora legyen, hogy a különböző típusú anyagok és termékek (így a kiindulási és csomagolóanyagok, közti-, ömlesztett és késztermékek, a zárolt, a felszabadított, a visszautasított, a visszaszállított vagy visszahívott termékek) rendezett tárolására elegendő legyen.

3.19. A raktárakat úgy tervezzék meg, és úgy építsék fel, hogy biztosítani tudják bennük a jó raktározás feltételeit. A raktárak elsősorban tiszták és szárazak legyenek, a hőmérsékletük pedig az elfogadható határértékek között legyen.

Ha különleges raktározási körülményekre van szükség (például hőmérséklet vagy nedvesség szempontjából), akkor ezeket a körülményeket valósítsák meg, mérjék és folyamatosan kísérjék figyelemmel.

3.20. Az anyagok fogadására és a termékek kiadására szolgáló csarnokok nyújtsanak védelmet az időjárás viszontagságai ellen. Az anyagok fogadására szolgáló területeket úgy tervezzék meg, és úgy alakítsák ki, hogy itt, ha szükséges, meg lehessen tisztítani a beérkező anyagok tartályait mielőtt a végleges helyükre kerülnének.

3.21. Ha a karantént elkülönített tárolással valósítják meg, akkor ezeket a területeket jól felismerhetően jelöljék meg, és csak az arra feljogosított személyek léphessenek be ide. Ha a fizikai elkülönítés helyett más módszert alkalmaznak, az ugyanolyan biztonságot nyújtson, mint az előbbi.

3.22. A kiindulási anyagok megmintázására különítsenek el mintavevő helyet. Ha a mintát a raktározási területen veszik, azt úgy vegyék, hogy az anyag ne szennyeződjék, vagy ne következhessen be keresztszennyeződés.

3.23. Elkülönített helyen kell raktározni a visszautasított, a visszahívott és a visszaküldött anyagokat vagy termékeket.

3.24. Az erős hatású anyagokat vagy termékeket biztonságos és őrzött helyen tartsák.

3.25. A szöveggel ellátott gyógyszer-csomagolóanyagok azonosságát kritikusan vizsgálják meg, és különleges figyelmet fordítsanak azok biztonságos és őrzött tárolására.

A minőség-ellenőrzés területei

3.26. A minőség-ellenőrző laboratóriumokat különítsék el a gyártóterülettől. Ez különösen akkor fontos, ha biológiai és mikrobiológiai eredetű vagy radioizotóp anyagok ellenőrzését végzik. Az ilyen laboratóriumokat egymástól is el kell választani.

3.27. Az ellenőrző laboratóriumokat úgy tervezzék meg, hogy alkalmasak legyenek a bennük végzett munkára. Álljon rendelkezésre elegendő nagyságú terület ahhoz, hogy el tudják kerülni a keveredéseket és a keresztszennyeződést. A minták és az iratok számára legyen elegendő raktározási hely.

3.28. Az érzékeny műszereket elkülönített helyiségben kell tárolni, hogy a rezgéstől, az elektromos interferenciától és a pára kedvezőtlen hatásaitól megvédjék.

3.29. Speciális előírásokat kell betartani azokban a laboratóriumokban, ahol biológiai, radioaktív vagy egyéb különleges anyagok mintáit kezelik.

Kapcsolódó területek

3.30. A pihenő- és étkezőhelyiségeket válasszák el a többi területtől.

3.31. A ruhaváltásra és a tisztálkodásra szolgáló helyiségeket, valamint a WC-t könnyen lehessen megközelíteni, és a méretük legyen arányban a használóik számával. A WC-k ne nyíljanak közvetlenül a gyártó- vagy raktározási területről.

3.32. A karbantartók műhelye, amennyire csak lehet, különüljön el a gyártótértől. Ha a gyártóhelyen alkatrészeket vagy eszközöket tárolnak, akkor azokat külön helyiségben vagy zárható szekrényben tartsák, és csak az adott helyen használják.

3.33. Az állatházakat jól válasszák el a többi területtől. Legyen külön légellátásuk és az állatok megközelítésére külön bejáratuk.

Berendezések

3.34. A gyártóberendezéseket úgy tervezzék, úgy helyezzék el, és a karbantartásukat úgy végezzék, hogy az megfeleljen arra a célra, amire eredetileg szánták.

3.35. A berendezések javítása és karbantartása ne veszélyeztesse a termékek minőségét.

3.36. A gyártóberendezéseket könnyen és alaposan lehessen tisztítani. A tisztításukat részletes előírás alapján végezzék, majd ezt követően csak tiszta és száraz helyen tárolják.

3.37. Olyan mosogató- és takarítóberendezéseket használjanak, amelyek használat közben nem szennyeznek.

3.38. A berendezések összeszerelését úgy végezzék, hogy közben a szennyeződés vagy a tévedés lehetőségét kizárják.

3.39. A gyártóberendezések ne legyenek káros hatással a termékre. A készülékeknek a termékkel közvetlenül érintkező részei ne lépjenek a termékkel reakcióba, ne adjanak le magukból, vagy ne vegyenek föl a termékből részecskéket olyan mértékben, hogy ettől a termék minősége romlana és ezáltal veszély fenyegetné.

3.40. Legyen elegendő számú és kellő pontosságú mérleg a gyártó és az ellenőrző munkához.

3.41. A mérő-, a súlymérő-, a kijelző- és az ellenőrző berendezéseket előre megadott időnként megfelelő módszerekkel kalibrálni és ellenőrizni kell. Azokat a feljegyzéseket, amelyek ezekről az ellenőrzésekről készültek meg kell őrizni.

3.42. A rögzített vezetékek tartalmát, a folyás irányát és a csatlakoztatás helyét félreérthetetlen módon kell jelezni.

3.43. A desztillált-, az ionmentesített-, vagy ahol másfajta vízvezetékek vannak, ott azokat is olyan írásos utasítás szerint fertőtlenítsék, amely megadja, hogy hogyan kell csökkenteni a mikrobiológiai szennyezés mértékét, és hogyan kell elvégezni a méréseket.

3.44. A hibás készülékeket - ha lehet - távolítsák el a gyártás vagy a minőség-ellenőrzés helyéről, vagy legalábbis jól láthatóan jelöljék, hogy hibásak.

4. Fejezet

DOKUMENTÁCIÓ

Alapelvek

A jó dokumentáció a minőségbiztosítás lényeges eleme. A világosan megfogalmazott és leírt dokumentumok segítségével elkerülhetők a szóbeli közlésekből származó hibák, és a gyártástétel története nyomon követhető.

A minőségi előiratokban, a gyártási előiratokban, az utasításokban, a műveleti leírásokban, a gyártási és vizsgálati dokumentumokban nem fordulhatnak elő hibák.

Kiemelkedően fontos, hogy a dokumentumokat olvashatóan kell kitölteni.

Általános szempontok

4.1. A minőségi előiratokban pontosan és részletesen kell leírni azokat a követelményeket, amelyeket a termékeknek, valamint a termékek gyártásához használt és a termékek gyártása közben nyert anyagoknak ki kell elégíteniük. Ezek az előiratok képezik a minőségi értékelés alapját.

A gyógyszergyártási előiratokban, a műveleti és csomagolási utasításokban minden felhasználandó kiindulási és csomagolóanyagot fel kell sorolni, és minden műveleti és csomagolási tevékenységet le kell írni.

A szabványműveleti előiratokban (SZME) utasítás formájában kell leírni, hogy bizonyos műveleteket hogyan kell végrehajtani, ilyen műveletek például a tisztítás, a ruhafelvétel, a környezet-ellenőrzés, a mintavétel, a vizsgálatok elvégzése és a berendezések működtetése.

Az elvégzett munka dokumentálása (gyártási és vizsgálati dokumentumok) tegye lehetővé a termékek minden egyes tételénél a történetük nyomon követését, beleértve a kiszállítást is, és minden olyan fontos körülményt, ami a végtermék minőségét befolyásolhatja.

4.2. A dokumentumok megszerkesztésére, kidolgozására, felülvizsgálatára és szétosztására nagy gondot fordítsanak. A dokumentumok legyenek összhangban a gyártási és a forgalomba hozatali engedély idevágó részeivel.

4.3. A dokumentumokat csak az ezzel megbízott személyek hagyhatják jóvá, láthatják el dátummal, és írhatják alá.

4.4. A dokumentumok tartalma félreérthetetlen legyen. A címüket, a típusukat és a céljukat világosan kell feltüntetni. Az alakjuk szabványosított és könnyen áttekinthető legyen. A másolatok is tiszták és olvashatók legyenek. Az eredeti dokumentumokról készített munkapéldányokban nem lehetnek másolásból eredő hibák.

4.5. A dokumentumokat vizsgálják felül rendszeres időnként azért, hogy mindig naprakészek legyenek. Kezelésükre olyan rendszert alakítsanak ki, amely lehetetlenné teszi, hogy a gondatlan ügyintézésből kifolyólag elavult példányokat használjanak.

4.6. Hacsak a dokumentum jellege meg nem kívánja, ne kézzel írják azokat. Ha viszont az adatokat kézzel kell beírni, akkor azokat tiszta, olvasható és kitörölhetetlen betűkkel írják be, és legyen ehhez elegendő hely.

4.7. Ha egy dokumentumban az adatokat megváltoztatják, (minden esetben) írják alá és dátumozzák, de a változtatással ne tegyék olvashatatlanná az eredeti adatot. Ahol lehet, a változtatás okát is jelezzék.

4.8. A gyártási és vizsgálati dokumentumokat akkor készítsék, amikor a műveleteket végzik, hogy ily módon a kész dokumentum alapján a gyógyszer gyártásának minden fontos lépése nyomon követhető legyen. Ezeket az adatokat legalább egy évvel a gyógyszer lejárati idején túl meg kell őrizni.

4.9. Az adatokat elektronikus adatfeldolgozó rendszerrel, fényképezéssel vagy más megbízható módszerrel lehet rögzíteni, azonban annak a módszernek, amit használnak, adják meg a részletes leírását, és igazolják az adatok pontosságát.

Ha a dokumentumokat elektronikus adatfeldolgozó módszerrel rögzítik, akkor csak az ezzel megbízott személynek legyen lehetősége a számítógépbe vitt adatokhoz hozzáférni vagy azokat módosítani, és minden változtatásról és törlésről feljegyzést kell vezetni. Az adatokhoz csak jelszóval vagy más megfelelő módszer segítségével lehessen hozzájutni, a kritikus adatok bevitelének helyességét pedig független eljárással ellenőrizzék.

Az elektronikusan tárolt gyártási lapokról mágnesszalagra, mikrofilmre, papírra vagy egyéb adathordozóra vitt biztonsági másolatot (back up) kell készíteni.

Különösen fontos, hogy a termék felszabadítása előtt a meghatalmazott személy (Q.P.) könnyen hozzáférhessen az adatokhoz.

A szükséges dokumentumok

4.10. Minőségi előiratok

Készítsék el a kiindulási és a csomagolóanyagok, valamint a késztermékek dátummal ellátott és megfelelően jóváhagyott minőségi előiratát. Ahol szükséges, ott a köztitermékekre és az ömlesztett termékekre is kell ilyet készíteni.

4.11. A kiindulási és csomagolóanyagok minőségi előiratai

A kiindulási anyagok, valamint az elsődleges és a nyomtatott csomagolóanyagok minőségi előiratai attól függően, hogy az adott anyagra mi vonatkozik, foglalják magukba az alábbiakat:

a) az anyag leírását, amelybe beletartozik:

- a hivatalos név és utalás a gyáron belül használt szabványra,

- ha van rá vonatkozó gyógyszerkönyvi cikkely, akkor utalás arra,

- a jóváhagyott szállítók és ha lehet,

- a termék eredeti gyártója,

- a nyomtatott anyagok mintapéldánya;

b) a mintavételre és a vizsgálatra vonatkozó utasítást vagy utalást az elvégzés módjára;

c) a minőségi és mennyiségi követelményeket az elfogadhatósági határértékekkel;

d) a raktározási feltételeket és a tárolással kapcsolatos óvintézkedéseket;

e) azt a maximális raktározási időtartamot, amelynek leteltekor újra meg kell vizsgálni az anyagot.

4.12. A köztitermékek és az ömlesztett termékek minőségi előirata

Abban az esetben, ha a köztitermékeket vagy az ömlesztett termékeket vásárolják vagy eladják, vagy a köztitermékek vizsgálatakor nyert adatokat a késztermék minősítéséhez felhasználják, úgy ezekre a termékekre is, hasonlóan a kiindulási anyagokhoz és a késztermékekhez, készítsenek minőségi előiratot.

4.13. A késztermékek minőségi előiratai

A késztermékek minőségi előirata foglalja magába:

a) a termék hivatalos nevét, és ahol van ilyen, hivatkozást a szabványokra (beleértve a gyógyszerkönyveket vagy más hatóságilag jóváhagyott előiratokat is),

b) az összetételt vagy utalást az összetételre,

c) a gyógyszerforma és a végső csomagolás részletes leírását,

d) a mintavételre és a vizsgálatra vonatkozó utasítást vagy utalást az elvégzés módjára,

e) a minőségi és a mennyiségi követelményeket az elfogadhatósági határértékekkel együtt,

f) a raktározási feltételeket, és ahol kell, a tárolással kapcsolatos óvintézkedéseket,

g) az eltarthatósági időt.

A gyógyszergyártási előirat és a műveleti utasítások

Minden terméknek a gyakorlatban előforduló minden nagyságú gyártástételére készítsenek szabályszerűen jóváhagyott gyógyszergyártási előiratot és műveleti utasítást. Ez a két dokumentum sok esetben egybeolvad.

4.14. A gyógyszergyártási előiratnak az alábbiakat kell tartalmaznia:

a) a termék nevét és hivatkozást a termék minőségi előírását tartalmazó szabványgyűjteményre,

b) a gyógyszerforma leírását, a termék hatáserősségét és a gyártástétel méretét,

c) minden felhasználandó kiindulási anyag felsorolását és mindegyiknek a mennyiségét. Az anyagok neve a hivatalosan elfogadott név legyen, de tüntessék föl az egyedi védett nevét is. Azok az anyagok is szerepeljenek a gyógyszergyártási előiratban, amelyek a gyártás folyamán eltűnnek,

d) a várható végső kihozatalt, annak elfogadhatósági határértékeivel együtt, és ahol van ilyen, a főbb köztitermék várható kihozatalát is adják meg.

4.15. A műveleti utasítások foglalják magukba:

a) a folyamat helyének és a folyamathoz használt berendezéseknek az ismertetését,

b) a kritikus berendezések előkészítéséhez alkalmazott módszereket vagy utalást rájuk (például tisztítás, összeszerelés, kalibrálás, sterilezés stb.),

c) a gyártási lépésekre vonatkozó részletes utasításokat (például az anyagok azonosítása és előkezelése, az anyagok hozzáadásának a sorrendje, a keverési idő, a hőmérséklet stb.),

d) utasításokat a gyártásközi ellenőrzések elvégzésére és a mérési eredmények elfogadható határértékeit,

e) adott esetben az ömlesztett termékekre vonatkozó követelményeket, beleértve a tartályt, a címkézést, és ha szükséges, a raktározás speciális módját is,

f) és minden óvintézkedést, amit az adott esetben figyelembe kell venni.

Csomagolási utasítás

4.16. Készítsenek minden termék minden méretű és minden típusú csomagjára vonatkozóan szabályszerűen jóváhagyott csomagolási utasítást. Ezek foglalják magukba az alábbiakat (vagy hivatkozzanak rájuk):

a) a termék nevét,

b) a gyógyszerforma leírását, és ahol kell, a hatáserősséget,

c) a csomagolási méretet, amelyet a végleges tartályban levő termék számával, súlyával vagy térfogatával adjanak meg,

d) a standard gyártástételhez szükséges csomagolóanyagok teljes felsorolását, beleértve a mennyiségüket, méretüket, típusukat, valamint minden csomagolóanyag minőségi szabványát vagy hivatkozást a minőségi előiratukra,

e) ahol csak lehet, a fontosabb nyomtatott csomagolóanyagok egy-egy példányát vagy másolatát, úgy, hogy a mintapéldányokon meg legyen jelölve a termék gyártási számának és a lejárati idejének a feltüntetésére szolgáló hely,

f) a figyelembe veendő speciális óvintézkedéseket, beleértve a terület és a berendezések gondos átvizsgálását is, hogy a csomagolósor a gyártás megkezdése előtt biztosan tiszta legyen,

g) a csomagolási műveletek leírását, beleértve minden fontosabb melléktevékenységet is és a használatba kerülő berendezéseket,

h) a gyártásközi ellenőrzés részleteit, kitérve a mintavételi utasításra és az eredmények elfogadhatósági határára is.

Gyártási lapok

4.17. Minden gyártásra kerülő gyártástételről vezessenek gyártási lapot. Ezek a lapok a jóváhagyott, érvényes gyártási előiratoknak és műveleti utasításoknak a fontosabb részein alapuljanak. Amikor az ilyen lapok készítésének a módját megtervezik, ügyeljenek arra, hogy a másolási hibák elkerülhetők legyenek. A lapon legyen rajta az éppen gyártott tétel száma.

Mielőtt bármilyen műveletet megkezdenek, igazolják a gyártási lapon, hogy a berendezés vagy a munkahely tiszta és használatra kész, vagyis bizonyosan eltávolítottak a berendezésről, illetve a munkahelyekről minden olyan, az előző gyártásból származó anyagot, terméket és dokumentumot, amely a következő műveletekhez nem kell.

Az alábbi adatokat mindig akkor kell följegyezni, amikor az egyes műveleteket végzik, és ha készen vannak velük, annak a személynek az egyetértésével kell dátumozni és aláírni, aki felelős volt az elvégzésükért:

a) a termék nevét,

b) a gyártás megkezdésének, a főbb lépéseinek és a gyártás befejezésének a dátumát és időpontját,

c) a gyártás minden lépéséért felelős személy nevét,

d) a gyártás jelentősebb lépéseit végző dolgozók kézjegyét, és ahol szükséges (mint például súlymérés), az őket ellenőrző személy kézjegyét,

e) az adott esetben lemért minden kiindulási anyag gyártási vagy analitikai ellenőrző számát és a mennyiségét (beleértve az esetleg hozzámért átszámozott vagy átdolgozott tételekből származó anyagok számát és mennyiségét is),

f) minden fontos gyártási műveletet vagy eseményt és a hozzájuk használt nagyobb berendezéseket,

g) a gyártás közben végzett ellenőrzéseket és az(ok)nak a kézjegyét, aki(k) végezté(k), valamint a kapott eredményt,

h) a gyártás egyes lépéseinél és a befejezéskor nyert termék mennyiségét (kihozatalt),

i) a gyógyszergyártási előirattól vagy a műveleti utasítástól való eltérésre utaló különleges problémák részletes feltüntetését az engedélyt adó személy aláírásával.

Csomagolási lapok

4.18. Minden gyártástételről vagy minden csomagolási műveletbe bevont résztételről csomagolási lapot kell vezetni. Ezek a lapok az érvényes csomagolási utasítás fő részein alapuljanak. Amikor az ilyen lapok készítésének a módját megtervezik, ügyeljenek arra, hogy a másolási hibák elkerülhetők legyenek. A lapon tüntessék föl az éppen csomagolt ömlesztett termék gyártási számát és mennyiségét, valamint a késztermék gyártási számát és várható mennyiségét.

Mielőtt bármilyen csomagolási műveletet megkezdenek, igazolják a csomagolási lapon, hogy a berendezés és a munkahely tiszta és használatra kész, hogy bizonyosan eltávolítottak a berendezésről, illetve a munkahelyekről minden olyan, az előző gyártásból származó anyagot, terméket és dokumentumot, amely a következő művelethez nem kell.

Az alábbi adatokat a csomagolás folyamán mindig akkor kell följegyezni, amikor végzik az egyes műveleteket, és amikor készen vannak velük, az adatokat annak (azoknak) a személy(ek)nek az egyetértésével kell dátumozni és aláírni, aki(k) felelős(ek) volt(ak) az elvégzésükért.

A csomagolási lapon tüntessék föl:

a) a termék nevét,

b) a csomagolási műveletek dátumát vagy dátumait és időpontját vagy időpontjait,

c) a csomagolási művelet elvégzéséért felelős személy nevét,

d) azoknak a kézjegyét, akik a fontosabb lépéseket végezték,

e) annak az ellenőrzésnek az igazolását, amely azt bizonyítja, hogy amit fölhasználtak az azonos, és amit elvégeztek, az megfelel a csomagolási utasításba foglaltaknak, beleértve a folyamat közben végzett ellenőrzések eredményeit is,

f) az elvégzett csomagolási műveletek részleteit, feltüntetve a munkába vont berendezéseket és csomagolósorokat is,

g) ahol lehetséges, ott a felhasznált csomagolóanyagok mintapéldányait, hozzájuk kapcsolva a gyártási számoknak (kódoknak), a lejárati időnek és egyéb rábélyegzett adatoknak a mintáit is,

h) a csomagolási utasítástól való eltérésre utaló különleges problémák részletes feltüntetését az engedélyt adó személy aláírásával,

i) minden kiadott, felhasznált, megsemmisített vagy a raktárba visszautalt nyomtatott csomagolóanyag és ömlesztett termék mennyiségét, hivatkozási számát vagy azonosító adatait, valamint az elkészült termék mennyiségét azért, hogy bizonyítani lehessen az egyezésüket.

Műveleti leírások és az elvégzett műveletek dokumentálása

Az anyagátvétel

4.19. Készítsenek műveleti leírást minden egyes kiindulási anyag, valamint elsődleges és nyomtatott csomagolóanyag szállítmányának az átvételére vonatkozóan, és az átvételüket dokumentálják.

4.20. Az átvételről készült dokumentumok foglalják magukba:

a) a szállítási jegyzéken szereplő anyag nevét és tartályait,

b) az anyagnak a gyáron belül használt nevét vagy kódját, ha azok különböznek az a) pontban leírtaktól,

c) az átvétel idejét,

d) a szállító, s ha lehetséges, a gyártó nevét is,

e) a gyártó által adott gyártási vagy hivatkozási számot,

f) a teljes mennyiséget és az átvett tartályok számát,

g) az átvétel után adott azonosítási számot,

h) minden fontos megjegyzést (például a tartályok állapotát).

4.21. Készítsenek az anyagok sajátságainak megfelelő műveleti előírást a kiindulási anyagok, a csomagolóanyagok és az egyéb vásárolt anyagok belső használatú címkézésére, karanténba tételére és raktározására vonatkozóan.

A mintavétel

4.22. A mintavételezéshez készítsenek mintavételi utasítást, amelyben tüntessék föl, hogy kik azok a személyek, akiket megbíztak a mintavétellel, milyen mintavételi módszereket és eszközöket használhatnak, mekkora legyen a minta mennyisége, és melyek azok az óvintézkedések, amelyek megtételével elkerülhető az anyagok szennyeződése vagy a minőségük romlása.

A minták vizsgálata

4.23. Készítsenek műveleti előírást az anyagok és a különböző gyártási fázisban levő termékek vizsgálatára, leírva a használandó módszereket és a szükséges felszereléseket. A vizsgálatok elvégzését dokumentálni kell (lásd 6. fejezet 6.17. pont).

Egyéb

4.24. Írásban fektessék le az anyagok (kiindulási és csomagolóanyagok), valamint a termékek felszabadításának és visszautasításának a műveletét, különös tekintettel a késztermékek kereskedelmi forgalomba jutásához szükséges felszabadításra, amit csak erre a célra kijelölt és meghatalmazott személy végezhet.

4.25. Őrizzék meg a termékek minden egyes gyártástételének kiszállítására vonatkozó dokumentumokat, hogy ezzel szükség esetén megkönnyítsék a gyártástételek visszahívását (lásd 8. fejezet).

4.26. Készítsenek műveleti előírást (SZME-t) az alább felsorolt tevékenységekhez, és dokumentumokat a velük kapcsolatos munkáról vagy a kialakított véleményről:

- validálás,

- a berendezések összeszerelése és kalibrálása,

- karbantartás, takarítás és fertőtlenítés,

- a személyzettel kapcsolatos ügyek, például oktatás, ruhaváltás, higiéné,

- környezet-ellenőrzés,

- rovarirtás,

- panaszok,

- forgalomból való kivonások,

- visszaküldések.

4.27. Készítsenek műveleti előírást a nagyobb gyártó- és vizsgálóberendezések tisztítására.

4.28. A nagy és fontos szerepet játszó berendezésekhez vezessenek gépkönyvet, amelyben fel kell tüntetni, ha bármit validáltak, kalibráltak, vagy ha karbantartási munkát végeztek, és be kell ide írni minden tisztító vagy javító munkát is. Mindezek mellett meg kell nevezni azt a személyt, aki a munkát végezte, a munkavégzés dátumának a feltüntetésével.

4.29. A termékek gyártásához szükséges nagy és fontos szerepet játszó berendezések vagy gyártóterületek használatáról a használat időrendjében feljegyzést kell vezetni.

5. Fejezet

GYÁRTÁS

Alapelvek

A gyártási tevékenységet, az előállítandó termék megfelelő minőségének biztosítása érdekében, a GMP-t követve a gyógyszergyártási és forgalomba hozatali engedéllyel összhangban világosan megfogalmazott műveleti előírások szerint kell végezni.

Általános szempontok

5.1. A gyártást és annak felügyeletét csak az arra illetékes személyeknek szabad végezniük.

5.2. Az anyagokkal és termékekkel kapcsolatos mindenfajta tevékenység, így azok átvétele, karanténba tétele (zárolása), mintavétele, raktározása, címkézése, összemérése, gyártási folyamatba vitele, csomagolása és kiszállítása legyen az előírásokkal és utasításokkal összhangban, ezenkívül, amit csak lehet, dokumentáljanak.

5.3. Minden beérkező anyagot ellenőrizzenek, és bizonyosodjanak meg arról, hogy a küldemény megfelel annak az anyagnak, amit megrendeltek. A tartályokat, ha szükséges tisztítsák meg, és lássák el az előírt adatokkal.

5.4. A tartályok megsérülését vagy bármilyen más problémát, ami az anyag minőségét hátrányosan befolyásolhatja, vizsgálják ki, dokumentálják és jelentsék a minőség-ellenőrző részlegnek.

5.5. A beérkező anyagokat közvetlenül átvételük után, a késztermékeket pedig amint elkészültek fizikai vagy adminisztratív karanténba kell tenni, és mindaddig ott kell tartani, amíg az anyagokat felhasználásra, a termékeket pedig kiszállításra fel nem szabadítják.

5.6. A vásárolt köztitermékeket és ömlesztett termékeket beérkezésükkor úgy kezeljék, mintha kiindulási anyagok lennének.

5.7. Minden anyagot és terméket a stabilitásának megfelelő körülmények között úgy kell raktározni, ahogy azt a gyártója előírta. A raktározás módja rendezett legyen, hogy a gyártási tételek elkülönítését és a raktározott anyagok időrend szerinti felhasználását lehetővé tegye.

5.8. A felhasznált mennyiségek és a kihozatal egyezésének ellenőrzésével segítsék elő, hogy ezek az értékek mindig az elfogadhatósági határon belül legyenek.

5.9. Ne gyártsanak különböző termékeket egyidejűleg vagy váltakozva ugyanabban a helyiségben, kivéve, ha a keveredésnek és a keresztszennyeződésnek a veszélye ki van zárva.

5.10. Az anyagokat és a termékeket a gyártás minden lépésénél védjék a mikrobiológiai vagy az egyéb szennyeződésektől.

5.11. Ha száraz anyagokkal vagy termékekkel folyik a munka, tegyenek meg minden óvintézkedést, hogy a por képződését és szétszóródását megelőzzék. Ezt különösen az erős hatású és az allergizáló anyagok kezelésénél vegyék szigorúan figyelembe.

5.12. A gyártás folyamán minden anyagot, minden ömlesztett termék tartályát, az összes nagyobb berendezést, és ahol külön adott célra szolgáló helyiségek vannak, ott azokat is lássák el címkével vagy azonosítsák más módszerrel. Ezeken tüntessék fel a munkálatban levő anyag vagy termék nevét, a hatáserősségét (ha létezik különböző) és a gyártási számát. Ahol megvalósítható, ott az éppen folyó gyártási lépést is jelezzék.

5.13. A tartályokon, a berendezéseken vagy a helyiségeken levő feliratok világosak, félreérthetetlenek és egy-egy cégnél egységes formájúak legyenek. Hasznos továbbá, ha az anyag státuszának a jelölésére (például karanténban van, elfogadták, visszautasították, tiszta stb.) különböző színű címkéket használnak.

5.14. Ellenőrizzék, hogy a csőhálózat vagy a berendezéseknek azok a részei, amelyekben egyes termékeket egyik helyről a másikra szállítanak, szabályosan illeszkednek-e.

5.15. Amennyire csak lehetséges, tartsák be az utasításokat és a műveleti előírásokat. Ha gyártáskor mégis előfordulna eltérés, az csak az illetékes személy írásbeli jóváhagyásával és a minőség-ellenőrző részleg bevonásával történjék.

5.16. A gyártóhelyiségekbe csak olyan személyeknek szabad belépniük, akiknek erre engedélyük van.

5.17. A gyógyszerek készítésére szolgáló területeken és a gyógyszerek előállításához használt eszközökkel csak gyógyszereket gyártsanak, más terméket ne.

A termékek keresztszennyeződésének megakadályozása

5.18. El kell kerülni, hogy a kiindulási anyagok vagy a termékek más anyagokkal vagy más termékekkel szennyeződjenek. A véletlen keresztszennyeződések a gyártási folyamatokban részt vevő anyagokból szabálytalanul felszabaduló poroktól, gázoktól, gőzöktől, porlasztott anyagoktól és organizmusoktól, valamint a készülékekben összegyűlt maradékokból és a dolgozók ruhájából eredhetnek.

A keresztszennyeződés veszélyének a mértéke függ a szennyező hatás és a szennyeződő termék típusától. Legveszélyesebb szennyező hatást az erősen allergizáló anyagok, a biológiai készítmények, az élő organizmusok, egyes hormonok és citosztatikumok, valamint bizonyos erős hatású anyagok váltanak ki. A keresztszennyeződések szempontjából legérzékenyebb készítmények az injekciók, valamint a nagy dózisban és hosszú időn át szedett gyógyszerek.

5.19. A keresztszennyeződéseket megfelelő műszaki és szervezési szabályok alkalmazásával el kell kerülni, például:

a) a penicillineket, az élő vakcinákat, az élő baktérium készítményeket és néhány más biológiai terméket elkülönített helyen, míg más termékeket időben elválasztva, megfelelő tisztítás után, kampányszerűen kell gyártani,

b) megfelelő légzsilipet és légelszívást kell alkalmazni,

c) csökkenteni kell a kezeletlen vagy rosszul kezelt levegő visszaforgatásával járó keresztszennyezés veszélyét,

d) azokon a területeken belül, ahol a keresztszennyeződés veszélye különösen nagy, védőruhát kell használni,

e) csak jól ismert hatású tisztító és fertőtlenítő eljárásokat alkalmazzanak, mivel a keresztszennyeződéseket gyakran a berendezések nem kellő hatékonyságú tisztítása okozza,

f) zárt rendszerű gyártást alkalmazzanak,

g) végezzenek vizsgálatokat a maradékanyagok kimutatására, és jelöljék táblával a berendezés tisztasági állapotát.

5.20. Rendszeres időnként meghatározott módon ellenőrizzék, hogy a keresztszennyeződések megelőzésére tett intézkedések elég hatékonyak-e.

Validálás

5.21. A GMP elveinek a betartását tegyék hatékonyabbá azzal, hogy előre leírt eljárások szerint validálást is végeznek. Ezek eredményeit és a következtetéseket dokumentálni kell.

5.22. Ha a készítményt új összetétellel vagy új módszerrel gyártják, akkor igazolni (validálni) kell, hogy az a mindennapi gyakorlatban is megfelelő. Egy adott folyamat esetén a végleges anyagokat és berendezéseket használva kell igazolni, hogy a keletkezett termék minősége a kívánalmaknak folyamatosan eleget tesz.

5.23. Ha a gyártási folyamat jelentősen megváltozik (ilyen ok, például új berendezések vagy más anyagok alkalmazása) - és ez a termék minőségét vagy a folyamat reprodukálhatóságát befolyásolhatja - validálni kell.

5.24. A folyamatokat és az eljárásokat rendszeres időnként újra kell validálni (revalidálás), hogy ezáltal továbbra is biztosítható legyen a kitűzött cél elérése.

Kiindulási anyagok

5.25. A kiindulási anyagok vásárlása igen fontos tevékenység, amelyhez olyan munkatársakra van szükség, akik alaposan és részletesen ismerik a szállítókat.

5.26. A kiindulási anyagokat csak a vásárlandó anyag minőségi előírásait megadva, ismert és jóváhagyott szállítóktól szerezzék be, és amennyiben lehet, közvetlenül a gyártótól vásároljanak. Hasznos, ha a gyógyszergyártó által megkívánt minőségi előírásokat egyeztetik a kiindulási anyagok gyártójával és szállítójával, valamint ha a kiindulási anyag gyártásának és ellenőrzésének minden szempontját, beleértve az anyagkezelés, a címkézés és a csomagolás követelményeit, sőt a kifogástevés és a visszautasítás módját is, rögzítik.

5.27. Ellenőrizzék minden szállítmány esetén a csomagoknak és a lezárásuknak az épségét, valamint azt, hogy a szállított anyagok címkéje egyezik-e a szállítási jegyzékkel.

5.28. Ha egy anyag szállításakor különböző gyártási számú tételek érkeznek, minden gyártási tételt külön kell megmintázni, vizsgálni és minősíteni.

5.29. Amikor a kiindulási anyagok a helyükre kerülnek, szabályosan legyenek felcímkézve (lásd 5.13. pont), és a címkéken legalább az alábbiak szerepeljenek:

- a termék hivatalos neve, és ha van, akkor a gyáron belül használt kódja is,

- az átvételkor adott azonosítási szám,

- ahol szükséges, ott az anyag státusza (például karantén, vizsgálat alatt, felszabadított, visszautasított stb.),

- ha kell, a lejárati idő vagy az a dátum, ami után újravizsgálat szükséges.

Ha a raktározási rendszert teljesen számítógéppel irányítják, akkor nem szükséges a fenti adatokat olvasható formában a címkére írni.

5.30. Dolgozzanak ki alkalmas módszert vagy szabályt, aminek a segítségével a kiindulási anyagok minden egyes tartályát el tudják látni a tartalmukra vonatkozó azonosító jelzéssel (lásd 6. fejezet 6.16. pont).

5.31. Csak olyan kiindulási anyagokat használjanak, amelyeket a minőség-ellenőrző részleg felszabadított, és amelyek a lejárati időn belül vannak.

5.32. A kiindulási anyagokat csak az ezzel a feladattal megbízott személyek mérhetik ki, betartva az írott utasításokat, mert csak így biztosítható, hogy a tiszta és helyesen címkézett tartályokba kétséget kizáróan mindig a megfelelő anyag előírt súly- vagy térfogatmennyiségét mérik be.

5.33. Az eredeti méréstől függetlenül is ellenőrizni kell minden lemért anyag azonosságát és a súlyát vagy a térfogatát, az ellenőrzés ténye pedig dokumentálandó.

5.34. Az egyes gyártástételek készítéséhez lemért anyagokat tartsák együtt, és szembetűnő módon jelöljék, hogy mi az.

A köztitermékekkel és az ömlesztett termékekkel folytatott műveletek

5.35. Mielőtt egy gyártási tevékenységbe belekezdenek, a munkaterületet és a berendezéseket tisztítsák meg minden olyan kiindulási anyagtól, terméktől, termékmaradványtól vagy dokumentumtól, amely az éppen folyó tevékenységhez nem kell.

5.36. A köztitermékeket és az ömlesztett termékeket a sajátságaiknak megfelelő körülmények között kell tárolni.

5.37. A kritikus folyamatokat validálni kell (lásd Validálás - 5.21., 5.24.).

5.38. Minden szükséges gyártásközi és környezet-ellenőrző vizsgálatot végezzenek el, és a megtörténtét dokumentálják.

5.39. Ha a várt kitermeléshez képest bármilyen eltérést észlelnek, azt dokumentálni kell, és az okát vizsgálják ki.

Csomagolóanyagok

5.40. Az elsődleges és a nyomtatott csomagolóanyagok vásárlását, kezelését és ellenőrzését a kiindulási anyagokra vonatkozó előírások szerint végezzék.

5.41. Megkülönböztetett figyelemmel bánjanak a nyomtatott anyagokkal. Ezeket nagyon biztonságos helyen kell tárolni, és oda más mint a kijelölt személy ne léphessen be. A vágott címkéket és más könnyen szétszóródó nyomtatott anyagokat elkülönített zárt dobozokban kell tárolni vagy szállítani, hogy a keveredésüket elkerülhessék. A csomagolóanyagokat a jóváhagyott műveleti előírások betartásával csak olyan személy adhatja ki felhasználásra, akit ezzel a feladattal megbíztak. A kiadás műveletét dokumentálni kell.

5.42. A nyomtatott és az elsődleges csomagolóanyagok minden egyes szállítmányának vagy gyártási tételének adjanak azonosító számot vagy az azonosítást lehetővé tevő jelzést.

5.43. A lejárt vagy már érvénytelen elsődleges és nyomtatott csomagolóanyagokat semmisítsék meg, és ennek megtörténtét dokumentálják.

Csomagolási műveletek

5.44. A csomagolási műveletek programjának kialakításakor különös figyelmet kell szentelni a keresztszennyeződések, a keveredések és a cserék elkerülésére. Ne csomagoljanak egymás szomszédságában különböző termékeket, csak ha fizikailag jól elkülöníthetők.

5.45. Mielőtt megkezdik a csomagolási munkát, tisztítsák meg a munkaterületet, a csomagolósort, a szignáló gépeket és a többi berendezést. Mindazokat a korábban használt termékeket, anyagokat és dokumentumokat, amelyek az induló művelethez nem szükségesek, távolítsák el. A csomagolósor letisztítását egy erre a célra szolgáló ellenőrző lap (check list) pontjai szerint végezzék.

5.46. Kézi csomagolásnál minden egyes csomagolóhelynél, gépi csomagolásnál a csomagolósoron tüntessék föl az éppen munkában levő termék nevét és gyártási számát.

5.47. Amikor a csomagolandó termékeket és a csomagolóanyagokat a csomagolóüzembe szállítják, ellenőrizni kell a mennyiségüket, az azonosságukat, és azt, hogy megfelelnek-e a csomagolási utasításban leírtaknak.

5.48. A töltésre előkészített tartályok tiszták legyenek. Figyeljenek arra, hogy a szennyező üvegszilánkokat és fémrészecskéket eltávolítsák belőlük.

5.49. A töltést és a tartálylezárást, amilyen hamar csak lehet, kövesse a címkézés. Ha nem így van, megfelelő műveletekkel kell biztosítani, hogy ne következhessen be keveredés vagy téves címkézés.

5.50. A csomagolással együtt vagy attól függetlenül, ellenőrizni és dokumentálni kell, hogy minden előírt szignálási műveletet (például a kódszám felvitelét, a lejárati idő rányomását stb.) helyesen végeztek-e el.

5.51. Különösen ügyeljenek akkor, ha vágott címkéket használnak, vagy ha a bélyegzést nem a gyártósoron végzik. A keveredések elkerülése érdekében a vágott címkék helyett előnyösebb tekercsek használata.

5.52. Az elektronikus kódleolvasók, a címkeszámlálók és a hasonló berendezések pontos működtetését ellenőrizni kell (kvalifikálás).

5.53. A nyomtatott és a domborított információs csomagolóanyagok legyenek jól megkülönböztethetőek, ne fakuljanak és ne legyenek letörölhetők.

5.54. Ha a terméket csomagolás közben a gyártósoron ellenőrzik, kísérjék figyelemmel az alábbiakat:

a) a csomagok külső sajátságait,

b) érintetlenek-e a csomagok,

c) valóban az előírt terméket és csomagolóanyagot használják-e,

d) helyesen végeztek-e minden szignálást,

e) helyesen működnek-e a gyártósor ellenőrző berendezései.

A csomagolósorról elvett mintákat nem szabad visszahelyezni.

5.55. Azokat a termékeket, amelyekkel valami szokatlan történt, csak az ezzel megbízott személyzet speciális ellenőrzése és oknyomozása után szabad visszaengedni a gyártási folyamatba. Ezt a műveletet részletesen kell dokumentálni.

5.56. Amennyiben az ömlesztett termékek és a csomagolóanyagok mennyiségének vagy az elkészült termékek számának egyeztetésekor nyilvánvaló vagy szokatlan eltéréseket figyelnek meg, ki kell vizsgálni az okát, és figyelembe kell venni a felszabadítás előtt.

5.57. A csomagolási műveletek befejezése után semmisítsék meg a gyártási számmal ellátott, de fel nem használt csomagolóanyagokat, és ezt dokumentálják. Akkor is előírás szerint járjanak el, ha nem számozott nyomtatott csomagolóanyagokat küldenek vissza a raktárba.

Késztermékek

5.58. A késztermékeket a végső felszabadításukig a gyártó által előírt körülmények között tárolva tartsák karanténban.

5.59. A késztermékek és azok kereskedelmi forgalomba hozatalához szükséges dokumentumok értékelésének módja a 6. fejezetben (Minőség-ellenőrzés) található.

5.60. Miután felszabadították a készterméket, a gyártó által megadott körülmények között mint felhasználható raktári készletet tárolják.

Visszautasított, egyesített és visszaküldött anyagok

5.61. A visszautasított (nem megfelelő) anyagokat és termékeket jól láthatóan jelöljék meg, és egy erre szolgáló területen elkülönítetten tárolják. Ezeket vagy küldjék vissza a szállítónak, vagy semmisítsék meg, vagy ha lehetséges, dolgozzák át.

Ezeknek a műveleteknek az elvégzését az ezzel megbízott személy hagyja jóvá, és készítsen róla feljegyzést.

5.62. A visszautasított (nem megfelelő) terméket csak kivételes esetben dolgozzák át. Ezt a veszélyek mérlegelése után csak akkor szabad engedélyezni, ha a késztermék minőségét nem befolyásolja, és így az a minőségi előírásoknak megfelelő lesz, valamint, ha mindezt egy előre megadott és jóváhagyott eljárás alapján tudják elvégezni.

Az átdolgozásokról készüljön dokumentum.

5.63. Egy termék korábban gyártott és a minőségi előírásoknak megfelelő teljes gyártástételét vagy a tétel egy részét csak abban az esetben egyesíthetik ugyanazon termék másik gyártástételével a gyártási folyamat egy adott lépésénél, ha arra a meghatalmazott személy előre engedélyt adott. Ezt az egyesítési műveletet a benne rejlő veszélyek (mint például a lejárati idő esetleges megváltozásának) mérlegelése után, előre leírt eljárás szerint végezzék. Az egyesítés műveletét dokumentálni kell.

5.64. A minőségbiztosításért felelős meghatalmazott személynek kell eldönteni azt, hogy az átdolgozott vagy az egyesített készterméket alá kell-e vetni kiegészítő vizsgálatoknak.

5.65. A gyógyszergyártó ellenőrzése alapján felszabadított, a piacról mégis visszaküldött termékeket semmisítsék meg, kivéve, ha a minőségük kétséget kizáróan jó. Ez esetben a minőségbiztosításért felelős meghatalmazott személy szakértő elemzése után dönthetnek arról, hogy előre leírt műveleti utasítások alapján átcímkézik, vagy kicsomagolás után, ömlesztett formában egy későbbi gyártástétellel egyesítik-e.

Az engedélyezés szempontjánál vegyék figyelembe a termék természetét, minden szükséges eltartási feltételt, a termék állapotát és mindazt, ami eddig vele történt, valamint a kiszállítás óta eltelt időt. Ha a termék minőségével kapcsolatban bármilyen kétség merülne föl, ne engedélyezzék az újra eladást vagy az újra felhasználást, legföljebb a hatóanyag visszanyerését alapvető kémiai eljárással. Bármilyen műveletet hajtanak is végre, azt megfelelően dokumentálni kell.

6. Fejezet

MINŐSÉG-ELLENŐRZÉS

Elvek

A minőség-ellenőrzés a mintavétellel, a minőségi előírásokkal és az ellenőrző vizsgálatok elvégzésével foglalkozik. Feladata ezen kívül a szervezés, a dokumentálás és a felszabadítás művelete, amelyek segítségével biztosítani lehet, hogy a szükséges és lényeges vizsgálatokat mindenkor elvégezzék és mindaddig ne kerülhessenek az anyagok felhasználásra, a termékek pedig kereskedelmi forgalomba, amíg a minőségüket biztosan jónak nem tartják.

A minőség-ellenőrzés nem ér véget a laboratóriumi műveletekkel, bele kell tartoznia minden olyan döntésnek is, amely a termék minőségére vonatkozik.

A minőség-ellenőrzés jó működésének feltétele, hogy független legyen a gyártástól (lásd az 1. fejezetet is).

Általános szempontok

6.1. Mindazoknak, akik gyógyszergyártási engedélyt kaptak, legyen minőség-ellenőrző részlegük. Ez minden más részlegtől függetlenül működjön, és megfelelő végzettségű, kellő tapasztalattal rendelkező személy vezesse, akihez egy, esetleg több laboratórium irányítása tartozik. Ahhoz, hogy a minőség-ellenőrzés hatékony és megbízható legyen, megfelelő pénzforrásra van szükség.

6.2. A minőség-ellenőrzés vezetőjének fő kötelességei a 2. fejezetben vannak leírva, a minőség-ellenőrzési részleg egészének azonban az ott leírtakon kívül is vannak feladatai, úgy, mint a minőség-ellenőrzési módszerek kidolgozása, validálása és végrehajtása, az anyagok és a termékek ellenmintáinak az őrzése, annak biztosítása, hogy az anyagok és termékek tartályait helyesen címkézzék, a termékek stabilitásának nyomon követése, részvétel a termékek minőségével kapcsolatos panaszok kivizsgálásában stb. Mindezeket a tevékenységeket előre elkészített írásos utasítás alapján végezzék el, és mindent, amit lehet, dokumentáljanak.

6.3. A késztermék minősítésébe tartozzon bele minden fontos tényező - így a gyártási feltételek, a gyártásközi vizsgálatok eredménye, a gyártás és a csomagolás dokumentumainak átvizsgálása, annak megállapítása, hogy a késztermékre vonatkozó minőségi előírások teljesültek-e, és mindezeken felül még a végleges csomagolás ellenőrzése is.

6.4. A minőség-ellenőrzés embereinek mintavételezés céljából és a szükséges vizsgálatok elvégzése miatt be kell lépniük a gyártási területre.

A minőség-ellenőrző laboratóriumok szabályos működése

6.5. A minőség-ellenőrző laboratóriumok helyiségei és berendezései tegyenek eleget azoknak az általános és speciális követelményeknek, amelyek a 3. fejezetben a minőség-ellenőrzés területére vonatkoznak.

6.6. Legyen a laboratóriumok személyzete, a helyiségei és a berendezés alkalmas arra a feladatra, amit a gyártási műveletek természete és a különböző termékek megkívánnak.

Bizonyos esetekben elfogadható, hogy a vizsgálatokat a 7. fejezetben leírt "Szerződéses analízis" elvei szerint külső laboratóriumokban végezzék, de ezt tüntessék fel a vizsgálati lapokon.

Dokumentáció

6.7. A laboratóriumi dokumentáció kövesse a 4. fejezetben leírt elveket. Az ott leírt dokumentálási tevékenységnek jelentős része a minőség-ellenőrzésre vonatkozik, és ezek közül az alábbiak a minőség-ellenőrzési részlegnél legyenek megtalálhatók:

- minőségi előiratok,

- mintavételi eljárások,

- vizsgálati módszerek, és az elvégzett vizsgálatok dokumentumai (beleértve a vizsgálati lapokat és/vagy a laboratóriumi jegyzőkönyveket),

- az analitikai összefoglaló jelentései és/vagy a bizonylatok,

- ahol szükség van rá, ott a környezet-ellenőrzés adatai,

- ahol kell, ott a vizsgálati módszerek validálását igazoló dokumentumok,

- az eszközök kalibrálásához és a berendezések karbantartásához szükséges eljárások leírása és az azok elvégzését igazoló dokumentumok.

6.8. A gyártási lapokhoz kapcsolódó analitikai vizsgálatok dokumentumait a gyártástétel lejárati idejét követő 1 évig, de legalább a gyártási tétel felszabadítását követő 5 évig meg kell őrizni.

6.9. Egyes adatokat, mint például az analitikai vizsgálatok eredményeit, a kihozatalt és a környezet-ellenőrzés eredményeit stb., elemezni kell, hogy az esetleges változások irányát megállapíthassák (trendanalízis).

6.10. A gyártási lap részét képező adatokon kívül olyan eredeti feljegyzéseket is meg kell őrizni, mint a laboratóriumi jegyzőkönyvek és/vagy adatlapok, hogy szükség esetén könnyen hozzáférhetők legyenek.

Mintavétel

6.11. A mintavételt jóváhagyott írásos utasítás alapján kell végezni. Az utasításban legyen leírva:

- a mintához szükséges tartály típusa és állapota,

- minden óvintézkedés, különösen amiket steril és veszélyes anyagok mintázásánál kell figyelembe venni,

- az eltartási feltételek,

- a mintavevő eszköz tisztítására és eltartására vonatkozó utasítások.

6.12. A vizsgálati minták jellemezzék jól az anyagnak vagy a terméknek azt a gyártástételét, amelyből származnak. A folyamatok legfontosabb részeinek (így például a kezdő és befejező lépésnek) a folytonos figyelésére a vizsgálati mintákon kívül más minták is vehetők.

6.13. A minták edényeire tegyenek címkéket, amiken tüntessék föl a gyártási számot, a mintázás idejét, és azt a tartályt, amelyből a mintát vették.

6.14. A késztermékek minden egyes gyártástételéből vett vizsgálati mintát a termék lejárati idejét követően legalább egy évig tartsák meg. A késztermékeket a végleges csomagolásukban az előírt körülmények között kell tárolni. Ha a stabilitásuk megengedi, akkor a kiindulási anyagok mintáit (kivéve az oldószereket, a gázokat, a vizet) legalább két évig őrizzék meg. A vizsgálati minták mennyisége legyen legalább egyszeri teljes újra vizsgálathoz elegendő.

Vizsgálat

6.15. A vizsgálati módszereket validálni kell. A forgalomba hozatali engedélyben is szereplő vizsgálatokat az ott jóváhagyott módszerek szerint végezzék.

6.16. A kapott eredményeket dokumentálni és azt, hogy ezek nincsenek-e ellentmondásban egymással, ellenőrizni kell. Minden számítást kritikusan vizsgáljanak felül.

6.17. Az elvégzett vizsgálatokat jegyezzék föl, és az így elkészült dokumentumok foglalják magukba legalább az alábbiakat:

a) az anyag vagy a termék nevét, és ha jellemző, a gyógyszer formáját,

b) a gyártási számot, és ahol lehet, a gyártót és/vagy a szállítót,

c) utalást a főbb minőségi jellemzőkre és a vizsgálati módszerekre,

d) a vizsgálat eredményét, mellékelve a megfigyeléseket és a számításokat is, és utalást arra, ha a vizsgálatról bizonylat készült,

e) a vizsgálat időpontját,

f) a vizsgálatot végző személy kézjegyét,

g) ha kell, annak a személynek a kézjegyét, aki a vizsgálatok és a számítások helyességét igazolta,

h) a felszabadítás vagy a visszautasítás tényét, esetleg az anyag sorsára vonatkozó más döntést, és a döntéssel megbízott személy dátummal ellátott aláírását.

6.18. Minden gyártásközi ellenőrzést - még azokat is, amelyeket a gyártó személyzet a gyártási területen végez -, a minőség-ellenőrzési részleg által előírt módszer szerint végezzenek, az eredményeket pedig jegyezzék föl.

6.19. Megkülönböztetett figyelmet fordítsanak a térfogatmérő edények pontosságára, a laboratóriumi reagensek és oldatok, a referenciaanyagok és a táptalajok minőségére. Ezeket írott utasítás szerint készítsék.

6.20. Azokat a laboratóriumi reagenseket, amelyeket hosszú időn át használnak, lássák el a készítés dátumával és a készítőjük aláírásával.

Az instabil reagensek és táptalajok címkéjén tüntessék föl a lejárati időt és az előírt eltartási körülményeket, a mérőoldatoknál pedig a faktorozás legutóbbi dátumát és az érvényes faktort.

6.21. Amennyiben szükséges, mint például a vizsgálatokhoz használt reagensek és referencia standardok esetében, tüntessék föl a tartályokon az anyag átvételének az időpontját is, és tartsák be a használatukra és az eltartásukra vonatkozó utasításokat. Esetenként egyes reagenseket az átvételük után vagy a felhasználásuk előtt azonosítani kell, vagy egyéb vizsgálatnak kell alávetni.

6.22. Ha egyes komponensek, anyagok vagy termékek vizsgálatához állatokra van szükség, akkor a vizsgálatok megkezdése előtt tartsák az állatokat karanténban. Az állatokat úgy tartsák és ellenőrizzék, hogy biztosan alkalmasak legyenek arra a célra, amire fel akarják használni őket. Azonosítsák az állatokat és a velük kapcsolatos dokumentumokat őrizzék meg, hogy így visszamenőlegesen is nyomon követhetők legyenek a vizsgálatok.

7. Fejezet

SZERZŐDÉSEN ALAPULÓ GYÁRTÁS ÉS ANALÍZIS (BÉRMUNKA)

Elvek

A szerződésen alapuló gyártás és analízis feltételeit pontosan meg kell határozni. A szerződő feleknek a megkötött szerződés feltételeit illetően egyet kell érteniük, és a feltételek betartását ellenőrizni kell, hogy elkerülhetőek legyenek az olyan félreértések, amelyek a munkának és ezáltal a terméknek is a nem megfelelő minőségét okozhatják. A megkötött szerződést a megbízó és a megbízott írásban fektesse le.

A szerződésben világosan írják le minden résztvevő kötelességét, és tisztázzák, hogy a meghatalmazott személynek - felelőssége teljes tudatában - miképpen kell felszabadítania kereskedelmi forgalomba hozatalra a termék minden egyes gyártástételét.

Általános szempontok

7.1. A szerződésen alapuló gyártásra vagy analízisre és az ezekkel kapcsolatos technikai körülményekre vonatkozó rendelkezéseket írásba kell foglalni.

7.2. A szerződésen alapuló gyártással és analízissel kapcsolatos bármilyen intézkedés, beleértve a technikai vagy egyéb körülményekben tervezett változtatásokat is, csak a termék forgalomba hozatali engedélyének megfelelően történhet.

A megbízó (bérmunkaadó)

7.3. A megbízó egyrészt annak megállapításáért felelős, hogy a szükséges munkák jó elvégzése érdekében milyen hatáskört ad a megbízottnak, másrészt azért, hogy a szerződéssel a jelen szabályokban leírtak megvalósulását elősegítse.

7.4. A megbízónak a megbízottat mindazokkal az információkkal el kell látnia, amelyek a forgalomba hozatali engedély és más törvényes előírások alapján a szerződésbe foglalt munkák pontos elvégzéséhez szükségesek. A megbízó felelős azért, hogy a megbízott teljes tudatában legyen a termékkel vagy a munkával kapcsolatos minden olyan problémának, amely az épületeit, a berendezéseit és a személyzetét vagy más anyagokat és más termékeket veszélyeztethet.

7.5. A megbízónak kell biztosítania, hogy minden, a megbízott által készített hozzá szállított anyag, megfeleljen a megállapodásban rögzített minőségi előírásoknak, illetve, hogy az elkészített termék felszabadítását egy meghatalmazott személy végezze.

A megbízott (bérmunkavállaló)

7.6. A megbízottnak megfelelő helyiséggel, berendezéssel, ismeretanyaggal, tapasztalattal és alkalmas személyzettel kell rendelkeznie ahhoz, hogy jól el tudja végezni a megbízó által adott munkát. Szerződéses munka végzésére csak az vállalkozhat, akinek van saját gyógyszergyártási engedélye.

7.7. A megbízott ügyeljen arra, hogy csak olyan terméket vagy anyagot szállítsanak hozzá, ami megfelel arra a célra, amire szánták.

7.8. A megbízott harmadik félnek csak akkor adhat át olyan munkát, amivel eredetileg őt bízták meg, ha a megbízó a megbízott és a harmadik fél közötti szerződést előzetesen értékelte és jóváhagyta. A megbízott és a harmadik fél közötti megállapodásban biztosítani kell, hogy a gyártással vagy az analízissel kapcsolatosan épp úgy bocsássanak minden információt a harmadik fél rendelkezésére, mint ahogy az eredeti szerződés alapján a megbízó a megbízott részére átadta.

7.9. A megbízott kerüljön minden olyan tevékenységet, amely a megbízó számára gyártott vagy vizsgált termék minőségére károsan hatna.

A szerződés

7.10. A megbízó és a megbízott között olyan szerződés készüljön, amely részletezi mindkét fél felelősségét a termék gyártásával vagy vizsgálatával kapcsolatban. A szerződés szakmai vonatkozásainak rendelkezéseinél célszerű igénybe venni olyan alkalmas személyt, aki kellően jártas a gyógyszer-technológia, az analízis és a szabályos gyógyszergyártás, vagyis a GMP területén. A gyógyszergyártásra és az analízisre vonatkozó minden megállapodásnak összhangban kell lennie a forgalomba hozatali engedéllyel, és jóvá kell hagynia mind a két szerződő félnek.

7.11. A szerződésben rendelkezni kell arról, hogy a meghatalmazott személynek milyen módon kell a terméket a kereskedelmi forgalom számára felszabadítania, biztosítva, hogy minden elkészült és ellenőrzött gyártástétel a forgalomba hozatali engedélynek megfeleljen.

7.12. A szerződésben világosan meg kell nevezni, hogy ki felelős az anyagok beszerzéséért, azok vizsgálatáért és felszabadításáért, gyártásba vételéért és minőség-ellenőrzéséért (beleértve a gyártásközi ellenőrzést is), valamint a mintavételért és az analízisért. Szerződésen alapuló analízis esetén rögzítsék a szerződésben, hogy van-e joga a megbízottnak mintát venni a gyártónál.

7.13. A gyártásra, az analízisre és a kiszállításra vonatkozó dokumentumokat, valamint a vizsgálati mintákat a megbízónak kell őriznie, vagy számára bármikor hozzáférhetővé kell tenni. Hiba gyanúja vagy panasz esetén a termék minőségének megállapítására vonatkozó minden dokumentum legyen elérhető, az ezt követő teendőket pedig a megbízó visszahívási előírásában fektesse le.

7.14. A szerződésben rendelkezni kell arról, hogy a megbízó ellenőrizheti a gyártási körülményeket a megbízottnál.

7.15. Szerződésen alapuló analízis esetén hozzák a megbízott tudomására, hogy a megbízó felettes hatóságának joga van ellenőrzést tartani a megbízottnál.

8. Fejezet

PANASZOK ÉS FORGALOMBÓL VALÓ KIVONÁS

Elvek

Minden panaszt vagy azokat az információkat, amelyek egy termék esetleges hibáival foglalkoznak, írásban lefektetett eljárás szerint, gondosan vizsgálják ki. Minden eshetőségre felkészülve kell megtervezni azt a rendszert, amelynek segítségével a már fogalomba került termékeket ismert vagy vélt hibájuk miatt szükség esetén azonnal és hatékonyan vissza lehessen hívni.

Panaszok

8.1. Bízzanak meg egy felelős személyt, aki kellő számú munkatársával együtt a panaszok kivizsgálásával és orvoslásával foglalkozik. Amennyiben ez a személy nem a meghatalmazott személy, a helyettesének tisztában kell lennie bármely panasszal, vizsgálattal vagy visszavonással.

8.2. Fektessék le írásban, hogy mit kell tenni - a visszahívást is beleértve - akkor, ha panasz érkezik egy termék lehetséges hibájával kapcsolatban.

8.3. Minden olyan panaszról, amely a termékek hibájából ered, készítsenek részletes feljegyzést, és a panaszokat alaposan vizsgálják ki. Az ilyen jellegű problémák kivizsgálása a minőségbiztosításért felelős meghatalmazott személy tudtával történjen.

8.4. Ha a termék egyik gyártástételében hibát fedeznek fel vagy hibát gyanítanak, vegyék fontolóra, hogy nem kell-e a további gyártástételeket is bevonni a vizsgálatba, mivel esetleg azok is károsodtak.

Különösen az olyan gyártástételeket kell megvizsgálni, amelyekbe a hibás tételt (vagy egy részét) beledolgozták.

8.5. A panaszok nyomán hozott minden döntést és intézkedést dokumentálni kell, a dokumentumokat pedig hozzá kell kapcsolni az érintett gyártástételek gyártási lapjához.

8.6. A panaszokra vonatkozó feljegyzéseket rendszeresen át kell tanulmányozni, mert lehet, hogy valamilyen figyelmet érdemlő jellegzetes vagy visszatérő hiba derül ki belőlük, ami miatt esetleg a már forgalomba került termékeket vissza kell hívni.

8.7. Ha egy gyártó a termék hibás gyártása, minőségi romlása vagy más komoly minőségi hibája miatt valamilyen intézkedést tesz, arról értesítenie kell az illetékes hatóságot.

Visszahívás

8.8. Nevezzék ki azt a személyt, akit a forgalomból való kivonást követő visszahívások végrehajtásával és összehangolásával bíznak meg, és jelöljék ki mellé azokat a munkatársakat is, akik a forgalomból való kivonást követő visszahívással kapcsolatos ügyeket kellő sürgősséggel kezelik. A forgalomból való kivonást követő visszahívásokért felelős meghatalmazott személy legyen független a kereskedelmi egységtől.

8.9. Írásban fektessék le a forgalomból való kivonást követő termékvisszahívás megszervezésének módját, ezt rendszeresen vizsgálják felül, és ha kell dolgozzák át, hogy bármilyen visszahívást meg tudjanak szervezni.

8.10. A forgalomból való kivonást követő visszahívási eljárást úgy dolgozzák ki, hogy bármikor haladéktalanul alkalmazni lehessen.

8.11. Ha egy termék valamilyen feltételezett vagy valódi hibája miatt forgalomból való kivonásra kerül, erről azonnal értesíteni kell mindazon országok illetékes hatóságait, amely országokba a termék eljuthatott.

8.12. A kiszállítást igazoló dokumentumok mindig álljanak a visszahívásért felelős személy rendelkezésére. A dokumentumok nyújtsanak elegendő információt a nagykereskedőkről és azokról, akikkel a gyártó közvetlen szállítási kapcsolatban van. (Cím, telefon- vagy faxszám, munkában töltött órák száma, a visszaszállított tételek nagysága és gyártási száma.)

8.13. A visszahívott termékeket jelöljék meg, és mindaddig biztonságos helyen elkülönítetten raktározzák, amíg véglegesen nem döntenek róluk.

8.14. Dokumentálni kell a visszahívási folyamat minden lépését, és a végső jelentésben fel kell tüntetni a kiszállított és a visszakapott termékek mennyiségének az egyenlegét.

8.15. Értékeljék időről időre a visszahívásokkal kapcsolatos ügyintézés hatékonyságát.

9. Fejezet

ÖNELLENŐRZÉS

Elvek

Önellenőrzést azért kell végezni, hogy nyomon lehessen követni mennyire veszik figyelembe, és milyen mértékben valósulnak meg a GMP elvei, valamint, hogy megállapíthassák milyen javító intézkedésekre van szükség.

9.1. A gyógyszerekkel kapcsolatos személyzeti ügyeket, helyiségeket, berendezéseket, dokumentumokat, gyártást, minőség-ellenőrzést és kiszállítást, valamint a panaszokkal és visszahívásokkal összefüggő ügyintézést és magát az önellenőrzést adott időnként, előre megszerkesztett program szerint felül kell vizsgálni, hogy megállapíthassák, vajon ténylegesen megfelelnek-e a minőségbiztosítás elveinek.

9.2. Az önellenőrzést a gyár kijelölt szakembereinek független módon és részletekbe menően kell végezniük. Hasznos lehet a külső szakemberek bevonásával végzett audit is.

9.3. Minden önellenőrzésről írásos feljegyzést kell vezetni. A jelentésekben tüntessék fel mindazt, amit az önellenőrzés folyamán megfigyeltek, és ahol ez lehetséges, a javító intézkedések megtételére adjanak javaslatot. Dokumentálni kell az önellenőrzéseket követő javító intézkedésekre vonatkozó megállapításokat is.

10. Fejezet

KIEGÉSZÍTŐ SZABÁLYOK

1. Steril gyógyszerkészítmények gyártása[4]

Alapelvek

A steril készítmények gyártására speciális követelmények érvényesek annak érdekében, hogy a mikrobiológiai, illetve a részecske-, és pirogénszennyeződés veszélye minimális legyen. Sok múlik az érintett személyzet begyakorlottságán, képzettségén és hozzáállásán. A minőségbiztosítás fontossága különösen nagy és az ilyen típusú gyártásnak szigorúan követnie kell a gondosan megalapozott és validált készítési módszereket és eljárásmódokat. A sterilitással vagy más minőségi szempontokkal kapcsolatban nem szabad kizárólagosan valamilyen végső sterilizáló eljárásban vagy a késztermék-ellenőrzésben megbízni.

Megjegyzés:Ez a szabály a levegő, a felületek stb. mikrobiológiai és részecsketisztaságára nézve nem ad részletes meghatározási módszereket. Utalásokat tartalmaz más összeállításokra, mint például az EN/ISO szabványok.

Általános szempontok

1. A steril készítményeket olyan tiszta helyiségekben kell gyártani, amelyekbe a személyzet és/vagy a berendezések és anyagok zsilipeken keresztül jutnak be. A tiszta tereket a megfelelő tisztasági fokozatokat kielégítő állapotban kell tartani, és megfelelő hatékonyságú szűrőkön keresztül kell levegővel ellátni.

2. A szerelékek és a készítmény előkészítésének, illetve töltésének a különféle műveleteit a tiszta téren belül, elkülönített helyeken kell elvégezni. A gyártási műveletek két kategóriába sorolhatók: az elsőbe azok tartoznak, amelyeket a gyártás végén sterileznek, a másodikba azok, amelyeket néhány vagy minden fázisban aszeptikusan állítanak elő.

3. A steril készítmények gyártására szolgáló helyiségeket a környezettől megkívánt jellemzők szerint osztályozzák. Minden gyártási művelet megkövetel egy bizonyos környezeti tisztasági fokozatot ahhoz, hogy a kezelt anyagok vagy a termék részecske-, illetve mikrobiológiai szennyeződésének a kockázata minimális legyen. A munkafolyamat alatti feltételek teljesüléséhez ezeket a tereket úgy kell megtervezni, hogy "nyugalmi" állapotban is elérjenek bizonyos előírt levegőtisztasági fokozatokat. "Nyugalmi" az állapot, amikor a berendezés teljes, a gépek üzemelnek, de a kezelőszemélyzet nincs jelen. "Munkavégzés alatti" az állapot, amikor az előírt személyzet a berendezésekkel meghatározott módon dolgozik. A munkafolyamatot és a nyugalmi állapotot minden tiszta helyiségre, vagy azok berendezéseire meg kell határozni.

A steril gyógyszerkészítmények gyártásánál négy tisztasági fokozat különböztethető meg:

Az "A" fokozat: az a terület, ahol a művelet végzése közben legnagyobb a kockázat (például töltési terület, edényzárás, nyitott ampullák és fiolák, aszeptikus csatlakozások létesítése) . Általában lamináris légáramlású munkahelyek biztosítanak ilyen állapotokat. A lamináris levegőrendszerek a munkahelynél 0,36-0,54 m/s (ez irányérték) homogén légsebességet biztosítsanak a termékre nyitott műveletek végzésénél.

A lamináris levegőellátás karbantartását bizonyítani és validálni kell.

Egyirányú levegőáramlást és alacsonyabb légsebességet kell alkalmazni a zárt izolátorokban és "kesztyűboxokban" (glove boxes) .

A "B" fokozat: aszeptikus előkészítés és töltés esetén az "A" fokozatú zónához ez a környezeti háttér besorolása.

A "C" és "D" fokozat: a steril termékek kevésbé kritikus gyártási fázisainak elvégzésére rendelt tiszta helyiségek.

A lebegő szemcsékre az alábbi táblázat adja meg a fokozatokhoz tartozó határértékeket:

Megjegyzés:

a) A részecskemérés azon alapszik, hogy a levegő részecskék száma a munkafolyamat során változik-e, a kiindulási mennyiséghez viszonyítva. Olyan mérőrendszert kell kialakítani, amely a részecskék számát folyamatosan monitorozza az "A" és "B" fokozatban.

A rutinvizsgálatnál a minta mennyisége 1 m3-nél nem lehet kevesebb az "A", "B" és "C" fokozatnál.

b) A táblázatban megjelölt nyugalmi állapotot a következő módon lehet biztosítani: a munkafolyamat befejezése és 15-20 perces tisztítási, takarítási idő (ajánlott időtartam) után, személyzet nélkül.

Az A fokozatban megjelölt "munkavégzés alatti állapot"-ot közvetlenül a terméket körülvevő területen kell fenntartani, ahol a termék vagy nyitott edényzet ki van téve a környező hatásoknak. A töltési folyamatnál a töltés helyén részecskék vagy cseppecskék keletkeznek magából a termékből, ezért elfogadható, hogy ez a terület a részecskékre vonatkozó előírásoknak nem felel meg.

c) A "B", "C" és "D" levegőtisztasági fokozatok eltérése érdekében a légcserék számát a helyiség méretével, a teremben lévő berendezésekkel és személyzettel összefüggésben kell meghatározni. A levegőrendszert az "A", "B", "C" és "D" fokozatokban megfelelő szűrőkkel (például HEPA-szűrők) kell ellátni.

d) Az irányelvben a "nyugalmi állapotban" és a munkavégzés alatti állapotban megengedett legmagasabb részecskeszám hozzávetőlegesen megfelel az EN/ISO 14644-1 követelményrendszerének 0,5 µm részecskeméretre vonatkozóan.

e) A megjelölt területeknek teljesen mentesnek kell lenniük az 5 µm, vagy annál nagyobb részecskéktől. A statisztikai megjelölés 1 részecske/m3 határértéket mutat, ami gyakorlatilag részecskementességet jelent. A tiszta helyiség kvalifikálásával kell bizonyítani, hogy a fenti területek részecskementesek.

f) A vonatkozó követelmény és határérték a végzett műveletek természetétől függ.

Egyéb jellemzők, mint a hőmérséklet és nedvességtartalom a terméktől és a végrehajtott műveletek természetétől függnek. Ezek a paraméterek nem befolyásolhatják a tisztasági követelményrendszer érvényesülését.

Az alábbi táblázatban példák vannak a különböző tisztasági fokozatokban elvégzendő műveletekre (lásd a 11. és 12. pontokat is) .

A táblázatban "nyugalmi" állapotra megadott részecskeszám feltételeket kezelők jelenléte nélkül kell elérni, egy rövid, 15-20 perces (irányérték) "takarítási" periódus (Clean Up) után, a műveletek befejezését követően. Az "A" fokozatra a táblázatban megadott részecskeszám-állapotokat a termék közvetlen környezetében kell fenntartani mindaddig, amíg a termék vagy a nyitott tartály a környezet hatásának ki van téve. Elfogadott, hogy töltés közben a töltési pontnál nem lehet mindig bizonyítani a részecskeszám követelmények megfelelőségét, tekintettel arra, hogy magából a termékből keletkezhetnek részecskék vagy cseppek.

4. A különböző fokozatok működés közbeni részecskeszám ellenőrzése érdekében a különböző fokozatú tiszta helyiségeket ellenőrizni kell.

5. Ahol aszeptikus műveleteket végeznek, ott gyakori ellenőrzés szükséges például szedimentációs lemezekkel (settle plate), volumetrikus levegő-, illetve felületi mintavétellel, (azaz mintavevő tamponokkal és kontaktlemezekkel) . A működés közben alkalmazott mintavételi módszerek a helyiség védelmét nem ronthatják. Az ellenőrzések eredményeit a késztermék felszabadításnál a gyártási lapok áttekintésekor figyelembe kell venni. A felületeket és a személyzetet a kritikus műveletek után ellenőrizni kell.

A gyártási műveleteken kívül további mikrobiológiai ellenőrzésre is szükség van, például a rendszerek validálására a tisztítási és a fertőtlenítési munkák elvégzése után.

A működés közbeni tiszta terek mikrobiológiai ellenőrzéséhez ajánlott határértékek:

Megjegyzés:

a) Ezek átlagértékek.

b) Egyes szedimentációs lemezek 4 óránál kevesebb expozíciós időt is kaphatnak.

6. A részecske-, és mikrobiológiai ellenőrzéshez megfelelő riasztási és beavatkozási határértékeket kell megállapítani. Ha ezeket a határértékeket túllépték, szabványműveleti utasítások szerint kell a javításokat elvégezni.

Izolátor-technológia

7. Izolátortechnológiát abban az esetben alkalmaznak, amikor a közvetlen emberi beavatkozást csökkenteni akarják a gyártás folyamán. Ennek eredményeképpen jelentősen kisebb lesz az aszeptikusan gyártott termékek környezettől származó mikrobiológiai szennyeződésének valószínűsége. Az izolátor-, és átadó-berendezéseknek számos változata létezik. Az izolátort és a háttérkörnyezetet úgy kell megtervezni, hogy a kívánt levegőminőség a megfelelő fokozatok számára megvalósítható legyen. Az izolátorokat különféle anyagokból készítik, amelyek többé-kevésbé hajlamosak a kilyukadásra vagy a szivárgásra. Az átadó-berendezések skálája az egyajtóstól a kétajtós kivitelen keresztül a teljesen tömített, sterilezőt is magában foglaló kivitelig terjed.

Az anyagok bevitele az egységbe, illetve a kivétele onnan a legjelentősebb szennyezésforrások egyike. Az izolátoron belüli terület általában az a hely, ahol a nagykockázatú munka folyik, bár megemlíthető, hogy a lamináris légellátás nem mindig tartható fenn az egész munkaterületen úgy, ahogy azt tervezték. A háttérkörnyezet számára szükséges levegőtisztaság besorolása az izolátor kialakításától és alkalmazásától függ. A levegőtisztaságnak ellenőrzöttnek és aszeptikus feldolgozáshoz legalább "D" fokozatúnak kell lennie.

8. Az izolátorokat csak megfelelő validálás után lehet alkalmazni. A validálásnál az izolátor-technológia minden kritikus tényezőjét számításba kell venni, például a belső és az izolátoron kívüli (háttér) levegő minőségét, az izolátor fertőtlenítését, az anyagbeviteli folyamatot és az izolátor integritását.

9. Az ellenőrzést rutinszerűen kell végezni, és ennek tartalmaznia kell az izolátor és a kesztyű/ujj rendszer szivárgási tesztjét.

Formázó/töltő/záró technológia

10. A formázó/töltő/záró egységek, célberendezések azok, amelyekben egyetlen folyamatos művelet során termoplasztikus granulából terméktartályt formáznak, azt töltik, majd lezárják, mindezt egyetlen automata géppel. Az aszeptikus gyártásban használt ilyen gépeket, amelyeket hatásos "A" fokozatú légzuhannyal szereltek fel, legalább "C" fokozatú környezetben lehet felállítani, biztosítva "A'7"B" fokozatú öltözet használatát. Végsterilezésre kerülő termékek gyártása esetén az ilyen gépeket legalább "D" fokozatú környezetben kell felállítani.

A speciális technológia miatt legalább az alábbiaknak kell különleges figyelmet szentelni: berendezés kialakítása és kvalifikálása, validálása és a helyben tisztítás (CIP - Cleaning-In-Place), illetve a helyben sterilizálás (SIP - Sterilisation-In-Place) reprodukálhatósága, a háttérkörnyezet, amelybe a berendezést telepítették, a kezelő(k) betanítása és ruházata, valamint a berendezés kritikus zónájába történő beavatkozások, ideértve bármiféle aszeptikus szerelést, amely a töltést közvetlenül megelőzi.

Végsterilezett termékek

11. A szerelékek és a legtöbb termék előkészítését a részecske- és mikrobiológiai szennyezés veszélyének csökkentése érdekében (a szűrés és a sterilezés szempontjának megfelelő) legalább "D" fokozatú környezetben kell végezni. Ahol a mikrobiológiai szennyeződés veszélye rendkívül nagy (például azért, mert a termék a baktériumok növekedését serkenti, vagy a sterilezés előtt hosszabb ideig kell tárolni, vagy szükségszerűen nem zárt tartályokban történik a feldolgozás), legalább "C" fokozatú környezetben kell az előkészítést végezni. A végsterilezett terméket legalább "C" fokozatú környezetben kell tölteni.

Ahol a környezetből származó mikrobiológiai szennyeződés veszélye különösen nagy (például mert a töltési művelet lassú, vagy a terméktartályok szájnyílása nagy, vagy néhány másodpernél hosszabb ideig vannak nyitva a lezárásig), a töltést "A" fokozatú helyiségben kell végezni, legalább "C" fokozatú háttérrel. Kenőcsök, krémek, szuszpenziók és emulziók végsterilezés előtti előkészítését és letöltését általában "C" fokozatú környezetben kell lefolytatni.

Aszeptikus előkészítés

12. A szerelékeket mosás után legalább "D" fokozatú környezetben kell előkészíteni. Steril kiinduló anyagokat és szerelékeket - hacsak a folyamat későbbi fázisában nem kerülnek sterilezésre, vagy mikroorganizmusokat visszatartó szűrésre - "A" fokozatú környezetbe, "B" fokozatú háttérrel kell kezelni.

A folyamat során sterilre szűrendő oldatokat "C" fokozatú környezetben kell előkészíteni; ha nem szűrik, akkor az anyagok és termékek előkészítését "A" fokozatú környezetben, "B" fokozatú háttérrel kell végezni.

Aszeptikusan készített termékek kezeléséhez és letöltéséhez "A" fokozatú környezet és "B" fokozatú háttér szükséges.

A részlegesen lezárt terméktartályokat (ilyeneket használnak a fagyasztvaszárításnál) teljes lezárás előtt vagy "A" fokozatú környezetben, "B" fokozatú háttérrel, vagy zárt szállítótálcákon, "B" fokozatú környezetben kell szállítani.

Steril kenőcsök, krémek, szuszpenziók és emulziók előkészítését és letöltését "A" fokozatú környezetben, "B" fokozatú háttérrel kell végezni, ha a terméket a környezet hatásától nem védik és letöltés után nem szűrik.

Személyzet

13. A tiszta térben csak a minimálisan szükséges személyzet lehet jelen, ez különösen fontos az aszeptikus gyártási folyamat során. Amennyire lehetséges, a hatósági inspekciókat és az ellenőrzéseket a tiszta tereken kívül kell lefolytatni.

14. Az ilyen területeken alkalmazott személyzet minden tagja (ideértve a tisztítással és a karbantartással foglalkozókat is) kapjon rendszeres oktatást a steril termékek megfelelő gyártásánál fontos rendszabályokról. Ez az oktatás foglalja magába a higiéniai előírásokat és a mikrobiológia elemeit. Ha szükségessé válik ilyen oktatásban nem részesült külső személyzet (például épület, vagy berendezés szerelők) beléptetése, akkor különös figyelmet kell fordítani az irányításukra és felügyeletükre.

15. A személyzet azon tagjai, akiket állati szövetek vagy az éppen folyó gyártási folyamatban használttól eltérő mikroorganizmus-kultúrák feldolgozásánál alkalmaznak, nem léphetnek be a steriltermék területekre csak akkor, ha a szigorú és pontosan meghatározott belépési eljárást végrehajtották.

16. A személyzet magas fokú higiénéje és tisztasága alapvető fontosságú. A steril készítmények gyártásában érintett személyzetet ki kell oktatni arra, hogy minden olyan körülményt jelentsen, ami az általánost meghaladó, vagy attól eltérő típusú szennyezés kibocsátását okozhatja. Kívánatos az ilyen körülményekre irányuló vizsgálatok rendszeres lefolytatása. Megbízott szakembernek kell döntenie azokról az intézkedésekről, amelyeket a túlzott mikrobiológiai kockázatot jelentő személyekkel kapcsolatban kell hozni.

17. Ruhát váltani és mosakodni előírás szerint kell, hogy megakadályozzák a tiszta téri öltözet szennyeződését és a szennyezés bejuttatását a tiszta terekbe.

18. Tiszta terekben karóra, arcfesték és ékszer nem viselhető.

19. A ruházat kialakítása és minősége feleljen meg a folyamatnak és a munkaterület tisztasági osztályának. A ruházatot úgy kell viselni, hogy a szennyeződéstől védje a terméket.

Az egyes tisztasági fokozatokhoz szükséges ruházat leírása az alábbiakban következik:

"D" fokozat: a hajat és - ahol indokolt - a szakállat el kell takarni. Általános védőruházatot és megfelelő cipőt, vagy cipővédőt kell viselni. Megfelelő intézkedésekkel meg kell akadályozni a tiszta téren kívüli szennyezés bejutását.

"C" fokozat: a hajat és - ahol indokolt - a szakállat és a bajuszt is el kell takarni. Egy-, vagy kétrészes, nadrágos, csuklónál szorosan záródó és magas nyakú ruhát, megfelelő cipőt vagy cipővédőt kell hordani. A védőruházat gyakorlatilag nem bocsáthat ki magából szálacskákat vagy apró részecskéket.

"A/B" fokozat: a haj és - ahol indokolt - a szakáll és a bajusz sem lóghat ki a kámzsa alól, amit az öltözet nyakrészébe kell begyűrni; arcmaszkot kell hordani a cseppecskék kijutását megakadályozandó. Megfelelően sterilezett, de be nem púderezett gumi-, vagy műanyag kesztyűt és sterilezett, vagy fertőtlenített lábbelit kell viselni. A nadrág szárait a lábbelibe, a ruhaujjat a kesztyűbe kell beletűrni. A védőruházat gyakorlatilag nem bocsáthat ki magából szálakat vagy apró szemcséket, és az emberi testről származó részecskéket sem szabad áteresztenie.

20. Az utcai ruházat nem vihető be a "B" és "C" fokozatú terekbe vezető öltözőhelyiségekbe. Az "A/B" fokozatú terekben minden dolgozó számára tiszta, steril (sterilezett vagy megfelelően fertőtlenített) védőruhát kell biztosítani minden egyes munkamenethez. A kesztyűket a műveletek közben rendszeresen fertőtleníteni kell. A maszkokat és a kesztyűket legalább műszakonként cserélni kell.

21. A tiszta téri ruházatot úgy kell tisztítani és kezelni, hogy ne tapadjanak rá olyan szennyeződések, amelyeket később kibocsáthat. A tisztítási és kezelési műveleteket írásos eljárásmódokat követve kell végezni. Kívánatos, hogy az ilyen ruhákhoz külön mosoda legyen. A ruhák nem megfelelő kezelése rongálja a szálakat és megnövelheti a részecske-kibocsátás veszélyét.

Helyiségek

22. A tiszta terekben minden szabad felületnek simának, áthatolhatatlannak és folytonosnak kell lennie, hogy a részecskék és mikroorganizmusok megkötése és kibocsátása minimális legyen, és károsodás nélkül bírniuk kell a takarítószerek és a fertőtlenítők ismétlődő alkalmazását.

23. A porlerakódás csökkentése és a tisztítás megkönnyítése érdekében nem lehetnek tisztíthatatlan zugok és a lehető legkevesebb legyen a kiugró párkány, polc, faliszekrény és berendezés. Az ajtókat úgy kell megtervezni, hogy ne legyenek tisztíthatatlan zugok, ezért tolóajtók nem kívánatosak.

24. Az álmennyezeteket úgy kell szigetelni, hogy a fölöttük lévő térből a szennyeződés bejutását megakadályozzák.

25. A csöveket, vezetékeket és más ellátó rendszereket úgy kell telepíteni, hogy ne alakuljanak ki zugok, tömítet-len nyílások és nehezen tisztítható felületek.

26. Aszeptikus gyártásra szolgáló "A/B" fokozatú terekben tilos mosogató- és csatornalefolyót alkalmazni. Az egyéb terekben a gép vagy a mosogató és a csatornalefolyók között légelzárókat és szifonokat kell beépíteni.

Alacsonyabb fokozatú tiszta terekben a padlóösszefolyóknál a visszaáramlást bűzelzárókkal vagy vízzárakkal kell megakadályozni.

27. Az öltöző helyiségeket légzsilipként alakítsák ki és úgy is használják, hogy biztosítva legyen az átöltözés különböző fázisainak fizikai elkülönítése és így minimálisra csökkenjen a védőruházat részecskeszennyeződése. Az öltözőket szűrt levegővel kell hatásosan átöblíteni. Az öltöző utolsó része nyugalmi állapotban ugyanolyan fokozatú legyen, mint az a tér, amibe vezet. Néha kívánatos a tiszta terekbe való belépésnél és kilépésnél elkülönített átöltö-zőket használni. Kézmosókat általában csak az átöltözési folyamat első fázisához kell biztosítani.

28. A légzsilip mindkét ajtaját nem szabad egyszerre kinyitni. Reteszelő rendszert vagy vizuális és/vagy hangjelző rendszert kell működtetni a két ajtó egyidejű nyitásának megakadályozás érdekében.

29. Szűrtlevegős szellőztetéssel túlnyomást és a környező alacsonyabb fokozatú terek felé irányuló légáramlást kell fenntartani a működés minden lehetséges állapotában, valamint biztosítani kell a tér hatékony átöblítését. Különböző fokozatú szomszédos helyiségek között 10-15 pascal nyomáskülönbség legyen (irányértékek) . Különös figyelmet kell fordítani a kritikus terület védelmére, azaz arra a közvetlen környezetre, aminek a termék és a termékkel érintkező letisztított szerelékek ki vannak téve. A levegőszolgáltatásra és a nyomáskülönbségekre vonatkozó különféle ajánlások szükség esetén módosíthatók ott, ahol bizonyos patogén, nagyon mérgező, radioaktív, élő vírusokat vagy baktériumokat tartalmazó anyagokkal, termékekkel kell dolgozni. A létesítmények szennyezésmentesítése és a tiszta térből távozó levegő kezelése bizonyos műveletek esetén szükségessé válhat.

30. Bizonyítani kell, hogy a légáramlási viszonyok nem jelentenek szennyezési veszélyt, például gondot kell arra fordítani, hogy a légáram biztosan ne szállítson részecskéket a részecskekibocsátó személytől, művelettől vagy géptől a veszélyeztetett termék zónájába.

31. Gondoskodni kell jelzőrendszerről, amely jelzi a légellátás hibáját. A nyomáskülönbség-érzékelőket azok között a terek között kell felszerelni, ahol fontosak ezek a különbségek. Ezeket a nyomáskülönbségeket rendszeresen fel kell jegyezni, vagy más módon dokumentálni kell.

Berendezések

32. "A" vagy "B" fokozatú tér és alacsonyabb légtisztaságú feldolgozó terület közötti nyíláson szállítószalag csak akkor mehet át, ha a szalagot folyamatosan sterilezik (például egy sterilező alagútban) .

33. Amennyire csak lehetséges, a berendezéseket, a szerelékeket és mindazt, ami a berendezések ellátására szolgál, úgy kell megtervezni és telepíteni, hogy a gépkezelés, a karbantartás és a javítások a tiszta téren kívül legyenek elvégezhetők. Ha sterilezés szükséges, akkor azt lehetőleg az újra-összeszerelés befejezése után kell elvégezni.

34. Ha a berendezés karbantartását a tiszta helyiségben végezték, a helyiséget, ahol lehetséges a műveletek újraindítása előtt ki kell tisztítani, fertőtleníteni és/vagy sterilezni, amennyiben a javítás idején a tisztasági és/vagy csíramentességi követelményeket nem tudták megőrizni.

35. A vízkezelő berendezéseket és elosztó rendszereket úgy kell megtervezni, felszerelni és karbantartani, hogy a megfelelő minőségű vizet megbízhatóan szolgáltassák. A rendszereket nem szabad tervezett kapacitásukon túl üzemeltetni. Az injekciókhoz használt vizet olyan eljárással kell előállítani, tárolni és elvezetni, ami megakadályozza a baktériumok szaporodását (például 70 ˚C feletti hőfokon, állandóan keringetve) .

36. Minden berendezés, - ideértve a sterilezők, a légellátó és szűrő rendszerek, a levegő-, és gázszűrők, a vízkezelő, előállító, tároló és elosztó rendszereket - validálása kötelező, karbantartásukat tervszerűen kell elvégezni. Ezeket a berendezéseket a karbantartást követően csak jóváhagyás után lehet újra használatba venni.

Higiénia

37. A tiszta terek higiéniája különösen fontos. Ezeket a tereket írásos utasítás szerint, gondosan kell kitakarítani. Ahol fertőtlenítőszereket használnak, ott több típust kell alkalmazni. A rezisztens törzsek kifejlődésének nyomonkövetésére rendszeres ellenőrzést (monitorozást) kell végezni.

38. A fertőtlenítő-, és mosószerek mikrobiológiai szennyeződését ellenőrizni kell. Oldataikat csak előzetesen kitisztított tartályokban és csak meghatározott ideig lehet tárolni, kivéve, ha sterilezésre kerülnek. Az "A" és "B" fokozatú terekben alkalmazott fertőtlenítő- és mosószerek a felhasználás előtt sterilek legyenek.

39. A tiszta terek gázzal történő fertőtlenítése hasznos lehet a hozzáférhetetlen helyek mikrobiológiai szennyeződésének csökkentésére.

Műveletek

40. Minden műveleti lépésnél, ideértve a sterilezés előtti lépéseket is, óvintézkedéseket kell tenni a szennyezés minimumra csökkentése érdekében.

41. Mikrobiológiai eredetű készítményeket nem szabad más gyógyszertermékek feldolgozására használt gyártóterekben készíteni, illetve letölteni; azonban az elölt organizmusokból vagy baktérium-kivonatokból származó vakcinák inaktiválás után letölthetők ugyanazokban a helyiségekben, ahol egyéb gyógyszerkészítményt töltenek.

42. Az aszeptikus folyamatok validálása magában foglalja a folyamat táptalajjal végzett szimulálását is (media fill) . A táptalaj kiválasztásának szempontja a termék gyógyszerformája, a táptalaj szelektivitása, tisztasága, koncentrációja és a sterilizálásra való alkalmassága legyen.

A folyamat szimulációs tesztnek a lehető legszorosabban kell követnie a rutinszerű aszeptikus gyártási folyamatot és tartalmaznia kell a kritikus gyártási lépések mindegyikét. Ezen kívül számításba kell venni az ismert gyártás közbeni beavatkozásokat és a "legrosszabb eset" előfordulását. A folyamat szimulációs vizsgálatokat úgy kell végezni, mint a gyártást megelőző validálást. Műszakonként három egymást követő sikeres szimulációs tesztet kell végezni. Ezt meg kell ismételni meghatározott időközönként, illetve ha bármely jelentős változtatást hajtottak végre az ellátórendszerben, a berendezésekben, a folyamatban, vagy a műszakok számában.

Normális körülmények között a folyamat szimulációs vizsgálatot évente kétszer kell elvégezni műszakra és folyamatra nézve.

A táptalaj letöltéshez használt gyógyszeres tartályok száma elegendő kell legyen a megalapozott kiértékeléshez. Kis gyártási tétel esetén a táptalaj letöltéshez használt gyógyszeres tartályok száma ne legyen kevesebb mint a gyártás során alkalmazottak száma. A cél az, hogy növekedés ne legyen, de elfogadható, ha a szennyeződés mértéke 95%-os megbízhatósági szinten 0,1%-nál kisebb. Minden szennyeződést ki kell vizsgálni.

43. Vigyázni kell arra, hogy a validálások ne veszélyeztessék a folyamatokat.

44. A víznyelőket, a vízkezelő berendezéseket és a kezelt vizet kémiai és mikrobiológiai szennyeződésre és - ahol ez helyénvaló - endotoxinra rendszeresen ellenőrizni kell. Az ellenőrzési eredmények és az esetleges intézkedések jegyzőkönyveit meg kell őrizni.

45. A tiszta helyiségekben - különösen ott, ahol aszeptikus műveleteket végeznek - a tevékenységet szigorúan szabályozni kell. A személyzet mozgása ellenőrzött és módszeres legyen azért, hogy a túl élénk tevékenységgel járó túlzott részecske- és mikroorganizmus-kibocsátást megakadályozzák. A levegő hőmérséklete és a páratartalma a (kötelezően) viselt védőruházat miatt nem lehet kellemetlenül magas.

46. A kiindulási anyagok mikrobiológiai szennyezettsége minimális kell legyen. A specifikációknak tartalmazniuk kell a mikrobiológiai minőségre vonatkozó követelményeket, ha ezt a felmérés (monitorozás) szükségesnek látja.

47. Tiszta helyiségekben minél kevesebb edényzet és szálkibocsátó anyag legyen.

48. Ahol ez lehetséges, intézkedéseket kell hozni a késztermék részecske-szennyeződésének megakadályozására.

49. A végső tisztítási folyamat után a szerelékeket, a gyógyszeres tartályokat és a berendezéseket úgy kell kezelni, hogy azok újra ne szennyeződjenek.

50. A szerelékek, a tartályok, a berendezések mosása, szárítása és sterilezése, valamint a felhasználása közötti időt a legrövidebbre kell meghatározni, és a raktározási feltételektől függően időhatárokat kell megszabni.

51. Az oldatkészítés elkezdése és az oldatok sterilezése, illetve mikroorganizmusokat visszatartó szűrése közötti idő a lehető legrövidebb legyen. Minden egyes termékre meg kell határozni egy megengedhető maximális időtartamot, amely figyelembe veszi a termék összetételét és a tárolás előírt módját.

52. A sterilezés előtt a mikrobiológiai szennyezettséget ellenőrizni kell. A sterilezést közvetlenül megelőző szennyezettségi szintre vonatkozó szigorú határértéket kell meghatározni, amely az alkalmazott eljárástól függ. Ahol szükséges, ott a pirogénmentességet ellenőrizni kell. Minden oldatot, különösen a nagy volumenű infúziós folyadékokat lehetőleg közvetlenül a letöltés előtt, mikroorganizmusokat visszatartó szűrőn kell szűrni.

53. Aszeptikus munkavégzésre szolgáló tiszta helyiségben lévő szerelékeket, gyógyszeres tartályokat, berendezéseket, illetve bármiféle egyéb szükséges tárgyat sterilezni kell, illetve a falba résmentesen beépített, kétajtós sterilizátoron át, vagy a szennyezések bekerülésének megakadályozására ezzel egyenértékű eljárással kell bejuttatni a helyiségbe. A nem-éghető gázokat mikroorganizmusokat visszatartó szűrőn kell bejuttatni.

54. Minden új eljárásmód hatásosságát validálni kell. A validálást a megfelelő adatok alapján meghatározott időközönként, illetve a folyamatban vagy a berendezésekben végrehajtott bármiféle jelentősebb változtatást követően igazolni kell.

Sterilizálás

55. Minden sterilizálási folyamatot validálni kell. Különösen fontos ez akkor, ha az alkalmazott sterilizálási módszer nincs leírva a hatályos Magyar, vagy az Európai Gyógyszerkönyvben, vagy ha olyan terméknél alkalmazzák, amely nem egyszerű vizes vagy olajos oldat. Ahol lehet, a hőste-riliziálás legyen a választott módszer. A sterilizálási művelet minden esetben feleljen meg annak, amelyet a gyártási és forgalomba hozatali engedélyben elfogadtak.

56. Mielőtt egy sterilizáló eljárást elfogadnak, fizikai mérésekkel és - ahol lehet - mikrobiológiai vizsgálatokkal igazolni kell azt, hogy az eljárás a termékhez megfelelő és a sterilizálandó rakomány kialakításától függetlenül a rakomány minden részében biztosítja a kívánt sterilizálási körülményeket. A folyamat validáltságát tervezett időközönként, de legalább évenként, valamint minden komolyabb változtatást követően igazolni kell. A vonatkozó feljegyzéseket meg kell őrizni.

57. A hatékony sterilizálás érdekében az anyag teljes mennyiségét az előírt kezelésnek kell alávetni, és a folyamatot úgy kell kialakítani, hogy biztosítsa a követelmények teljesülését.

58. Minden sterilizálási folyamatnál meg kell határozni a validált rakománymintákat.

59. A sterilizálás ellenőrzésére csak kiegészítő módszerként szabad biológiai indikátorokat alkalmazni. Ezeket a gyártók utasításai szerint kell ellenőrizni.

Biológiai indikátorok használatánál szigorú intézkedésekkel kell megakadályozni, hogy belőlük mikrobiológiai szennyeződés származzon.

60. Félre nem érthető módon kell megkülönböztetni a már sterilizált és a nem sterilizált termékeket. Minden kosarat, tálcát vagy más eszközt, amibe terméket vagy szerelékeket tesznek, egyértelműen címkézni kell, feltüntetve az anyag nevét, gyártási számát és azt, hogy sterilizálták-e, vagy sem. Az olyan indikátorok, mint például az autokláv csík, adott esetben használhatók, de ezek nem jelzik megbízhatóan azt, hogy a tétel ténylegesen steril-e, vagy sem.

61. Az egyes sterilizálási ciklusok adatait hozzáférhető módon kell megőrizni. Ezeket a gyártási tétel felszabadításához szükséges adatok részének kell tekinteni.

Hősterilizálás

62. Minden hősterilizálási ciklusról készüljön megfelelő léptékű idő/hőmérséklet diagram, vagy más alkalmas műszerrel helyes és pontos dokumentum. Az ellenőrzéshez és/vagy regisztráláshoz használt hőmérő szondák helyzetét validálás során kell meghatározni, és a szondákat lehetőleg ugyanazokra a helyekre rakott független szondákkal is ellenőrizni kell.

63. Kémiai és biológiai indikátorok is használhatók, de ezek nem helyettesíthetik a fizikai méréseket.

64. Elegendő időt kell hagyni arra, hogy a teljes rakomány elérje a kívánt hőfokot, mielőtt a sterilizálási idő mérése megkezdődik. Ezt a felmelegedési időt minden kezelendő rakománytípusnál meg kell határozni.

65. Intézkedni kell arról, hogy a sterilizált rakománya hősterilizálási ciklus magas hőfokú fázisát követő hűtés során ne szennyeződjön. A termékkel érintkező minden hűtőfolyadékot vagy hűtőgázt sterilizálni kell, hacsak azt nem tudják igazolni, hogy kizárólag szivárgás mentes tartályokat használnak fel.

Nedves hő

66. Mind a hőmérsékletet, mind a nyomást ellenőrizni (monitorozni) kell a folyamat során. A hőfokszabályozó legyen független a hőfokkijelzőtől és regisztrálótól. Ha automatikus szabályozó és ellenőrző rendszereket használnak, akkor alkalmazásukhoz validálni kell azt, hogy ezek biztosítják a kritikus folyamatkövetelmények teljesítését. A rendszer- és ciklushibákat a rendszernek regisztrálnia és a kezelőnek észlelnie kell. A független hőmérőn kijelzett értéket a sterilizálási ciklus során rendszeresen össze kell vetni a feljegyzésekkel. Azoknál a sterilizátoroknál, amelyeknél a kamra aljához vízelvezető cső csatlakozik, szükség lehet arra, hogy a sterilizálási ciklus során ennek a pontnak a hőmérsékletét is feljegyezzék. Ha a ciklushoz vákuumfázis is csatlakozik, akkor a kamrát rendszeres vákuumpróbának kell alávetni.

67. A zárt tartályban lévő termékek kivételével mindazt, amit a termékeken kívül sterilizálni kell, olyan anyagba kell csomagolni, ami lehetővé teszi a levegő eltávolítását és a gőz behatolását, de megakadályozza a sterilizálás utáni szennyeződést. A rakomány minden része a szükséges hőfokon és ideig érintkezzen a sterilizáló közeggel.

68. Gondoskodni kell arról, hogy a sterilizáláshoz használt gőz megfelelő minőségű legyen, és ne tartalmazzon olyan mértékben adalékanyagokat, hogy az a terméket vagy a berendezést szennyezze.

Száraz hő

69. Az alkalmazott eljárásban legyen a kamrán belüli légcirkuláció és túlnyomás, ami a nemsteril levegő bejutását megakadályozza. A kamrába levegő csak HEPA-szűrőn keresztül léphet be. Ahol a folyamat pirogénmentesítést is szolgál, ott a validálás részeként endotoxin-kimutatást is kell végezni.

Sugársterilezés

70. A sugársterilizálást főként hőérzékeny anyagok és termékek sterilizálására használják. Mivel sok gyógyszer és bizonyos csomagolóanyagok is sugárérzékenyek, ezért ez a módszer csak akkor megengedhető, ha kísérletileg bebizonyosodott, hogy a sugárzás ártalmatlan a termékre. Az ultraibolya (UV) besugárzás sterilizáló eljárásként nem fogadható el.

71. A sterilizálási eljárás alatt mérni kell a sugárdózist. Erre a célra a sugárzásadagolótól független sugármennyiség-mérőket kell használni, amelyeknek a terméket ténylegesen érő dózist kell mérniük. A rakományba megfelelő számú dozimétert kell elhelyezni, mégpedig úgy, hogy azok kellően közel legyenek egymáshoz és egy doziméter mindíg legyen a kamrában. Műanyag doziméterek csak a kalibrálásuk határidejéig használhatók. A doziméteren mutatott abszorbancia-értéket röviddel a besugárzás után kell leolvasni.

72. Biológiai indikátorokat csak kiegészítő ellenőrzésre szabad használni.

73. A validálásnak bizonyítania kell, hogy figyelembe vették a csomagok tömöttségének változásából adódó hatásokat.

74. Az anyagok kezelési eljárása akadályozza meg a besugárzott és be nem sugárzott anyagok összekeveredését. Sugárérzékeny színes jelzőtárcsák is használhatók az egyes csomagokon a besugárzott és a be nem sugárzott csomagok megkülönböztetésére.

75. Az előre meghatározott időtartamon belüli teljes sugármennyiséget nyilván kell tartani.

Sterilizálás etilénoxiddal

76. Ez a módszer csak akkor alkalmazható, ha más sterilező eljárásra nincs lehetőség. A folyamat validálása során azt kell igazolni, hogy a termékre káros hatása nincs, és hogy a gázmentesítésre előírt idő és feltételek mellett a maradék gáz és a reakciótermékek mennyisége a termék vagy anyag típusának megfelelő, előre meghatározott, elfogadható értékre csökken.

77. Alapvetően fontos, hogy a gáz a mikrobákkal közvetlen kapcsolatba kerüljön. Vigyázni kell, nehogy a kezelendő anyagban kristályokba vagy fehérjékbe zárt mikroorganizmusok legyenek. A csomagolóanyagok minősége és mennyisége jelentősen befolyásolhatja a folyamatot.

78. A gázzal való kezelés előtt megfelelő körülményeket és elegendő kiegyenlítési időt kell biztosítani ahhoz, hogy a sterilizálandó anyagok a folyamat által igényelt nedvességtartalmúak és hőmérsékletűek legyenek. Az ehhez szükséges időt azzal az ellenkező előjelű igénnyel kell egyensúlyba hozni, ami szerint a sterilizálás előtti idő lehetőleg minimális legyen.

79. Minden sterilizálási ciklust megfelelő biológiai indikátorokkal kell ellenőrizni. A rakományban elosztva, kellő számú indikátort kell használni. Az így nyert információkat a gyártási lapon fel kell tüntetni.

80. Minden sterilizálási ciklusnál fel kell jegyezni a ciklus végrehajtási idejét, a folyamat alatt a kamrában uralkodó nyomást, hőfokot és páratartalmat, a gáz-koncentrációt és a felhasznált gáz mennyiségét. A teljes ciklus alatti nyomás-, és hőfokviszonyokat diagramon kell rögzíteni, és a gyártási laphoz kell csatolni.

81. Sterilizálás után a rakományt ellenőrzött módon, szellőztetés mellett kell tárolni, hogy a maradék gáz és a reakciótermékek mennyisége a megengedett szint alá csökkenjen.

Végső tartályukban nem sterilizálható gyógyszer-készítmények szűrése

82. A szűrés önmagában csak akkor tekinthető kielégítőnek, ha a végső tartályban való sterilizálási módszerek közül a gőzsterilizálást kell előnyben részesíteni. Ha a termék végső tartályában nem sterilizálható, akkor oldatokat, illetve folyadékokat előzőleg sterilezett tartályba max. 0,22 µm névleges pórusméretű, vagy ezzel legalább egyenértékűen mikroorganizmus-visszatartó képességű szűrőn lehet szűrni. Az ilyen szűrők a legtöbb baktériumot és gombát eltávolítják, de nem minden vírust és mikroplazmát. Megfontolandó, hogy a szűrést bizonyos mértékű hőkezeléssel egészítsék ki.

83. Mivel a szűrési módszer az egyéb sterilizálási eljárásokhoz képest több veszéllyel jár, ajánlható a második szűrés sterilizált, mikroorganizmus-visszatartó szűrőn át, közvetlenül a töltés előtt. A végső sterilszűrést a töltési ponthoz lehető legközelebb kell elvégezni.

84. A szűrők szálleadása minimális legyen.

85. A sterilizált szűrő épségét megfelelő módszerrel, mint például buborékpont, diffúz áramlási, illetve nyomástartási vizsgálattal használat előtt és közvetlenül a szűrés után igazolni kell. A validálás során meg kell határozni egy ismert térfogatú oldatmennyiség leszűréséhez szükséges időt és nyomáskülönbséget, és ha a rutinszerű gyártás alatt ettől jelentős eltéréseket tapasztalnak, akkor az okokat ki kell vizsgálni. A vizsgálati eredményeket a gyártási laphoz kell csatolni. A kritikus gáz-, és levegőszűrők épségét használat után, az egyéb szűrőkét megfelelő időközönként kell ellenőrizni.

86. Ugyanazt a szűrőt egy munkanapnál hosszabb ideig csak akkor szabad használni, ha az ilyen használatot validálták.

87. A szűrő a szűrés során nem gyakorolhat káros hatást a termékre, és nem bocsáthat ki szennyezőanyagokat.

A steril termékek gyártásának befejezése

88. A termékeket tartalmazó tartályokat megfelelően validált módszerrel kell lezárni. Az olvasztással lezárt tartályok, például az üveg-, illetve műanyag ampullák mindegyikét integritás-vizsgálatnak kell alávetni, az egyéb tartálytípusok mintáit megfelelő eljárással kell integritásra ellenőrizni.

89. A vákuum alatt lezárt tartályoknál előre meghatározott, alkalmas időtartam után ellenőrizni kell, hogy megmarad-e a vákuum.

90. A parenterális termékekkel töltött tartályokat idegen-anyag szennyezésre, illetve egyéb hibákra egyenként kell ellenőrizni. Ha az ellenőrzés vizuális, akkor a megvilágítás és a háttér legyen megfelelő. Az ilyen munkát végzők látását rendszeresen kell ellenőrizni. Azoknak, akiknek szemüveget kell hordania, az átnézést gyakori szünetekkel kell megszakítani. Ha más ellenőrzési módszert használnak, akkor az eljárást validálni és a berendezés teljesítményét időközönként ellenőrizni kell.

Minőségellenőrzés

91. A késztermék sterilitásvizsgálata legyen az utolsó, amivel a sterilitást bizonyítják. A vizsgálatot az adott ter-mék(ek) re kell validálni.

92. Azokban az esetekben, amikor a parametrikus felszabadítást engedélyezték, különös figyelmet kell fordítani a teljes gyártási folyamat validálására és monitorozására.

93. A sterilitásra vett mintáknak az egész gyártási tételt kell képviselniük, de különösen fontosak a legnagyobb szennyeződési valószínűségű helyekről vett minták. Például

a) aszeptikusan töltött termékek mintái között legyenek olyanok, amelyeket gyártási tétel töltésének a kezdetén és a végén, illetve minden jelentősebb beavatkozást követően vettek,

b) végső tartályukban hősterilezett termékeknél meg kell fontolni a rakomány feltehetően leghidegebb részéből történő mintavételt.

2. Biológiai eredetű gyógyszerek gyártása

Egy biológiai eredetű gyógyszer hatóság által elfogadott megfelelő ellenőrzésének a kialakítása a termék gyártására alkalmazott módszertől függ, a biológiai eredetű gyógyszerek köre pedig a gyártási eljárástól függően széles határok között értelmezhető. Ennek a kiegészítésnek a tárgykörébe az alábbi gyártási módszerekkel készülő biológiai eredetű gyógyszerek tartoznak. Mint biológiai eredetű gyógyszerek a vakcinák, az immunszérumok, az antigének, a hormonok, a citokinek, az enzimek és más fermentációval előállított termékek - a monoklonális antitestek és a r-DNS származékok - ezen szabályok alá tartoznak.

a) Mikrobatenyészetek, kivéve azokat, amelyek rekombináns DNS (r-DNS) technológiával készülnek.

b) Mikroba- és sejttenyészetek, beleértve azokat, amelyek r-DNS vagy hibridoma technikával készülnek.

c) Biológiai szövetekből nyert kivonatok.

d) Embrióban vagy állatokban szaporított élő ágensek.

(Az e pont szerinti termékekre nem minden esetben alkalmazható ennek a szabálynak minden pontja.)

Megjegyzés: Ezen a kiegészítő szabályoknak a gyártó helyekre és az ellenőrző laboratóriumokra vonatkozó általános követelményeinek megfogalmazásakor a WHO javaslatait vették alapul. Ez az szabály a biológiai eredetű gyógyszerek speciális csoportjaira nem ad részletes előírásokat.

Alapelvek

A biológiai eredetű gyógyszerek természetéből és az előállítás folyamatából eredően ezen termékek gyártásánál speciális szempontokat kell figyelembe venni. A biológiai eredetű gyógyszerek előállítási és ellenőrzési módja, valamint a velük kapcsolatos adminisztráció különleges elővigyázatosságot tesz szükségessé.

Eltérően a hagyományos gyógyszerektől, amelyeket kémiai és fizikai módszerek alkalmazásával mindig azonosan jó minőségben tudnak előállítani, a biológiai eredetű gyógyszerek gyártásához biológiai folyamatok és biológiai eredetű anyagok, úgy mint sejtkultúrák vagy élő organizmusokból nyert anyagok kivonatai szükségesek. A biológiai folyamatok természetüknél fogva változékonyak, így a melléktermékek tulajdonsága és aránya is változó.

Emellett azok az anyagok, amelyeket ezekhez a tenyészetekhez használnak, jó táptalajként szolgálnak a szennyező mikrobák szaporodására is.

A biológiai eredetű gyógyszerek ellenőrzésére általában biológiai ellenőrzési módszert kell alkalmazni, s az így nyert eredményeknek a szórása is nagyobb, mint a fizikai-kémiai vizsgálatokénak. Mindezek következtében a biológiai eredetű gyógyszerek gyártásakor igen nagy szerepe van a gyártásközi ellenőrzésnek.

Személyzet

1. A személyzet minden olyan tagja, aki a biológiai eredetű termékek gyártóterületén dolgozik (beleértve a takarítással, a karbantartással és a minőség-ellenőrzéssel foglalkozókat is), részesüljön az elvégzendő munkára és a termékekre vonatkozóan speciális kiegészítő kiképzésben. A személyzet kapjon oktatást a higiéniának és a mikrobiológiának arról a területéről, amely a gyártott termékkel összefügg, és szerezzen erre vonatkozó gyakorlatot.

2. A termék gyártásáért és minőség-ellenőrzéséért felelős személyek legyenek felkészültek a munkájukkal kapcsolatos tudományágakban, így a bakteriológia, a biológia, a biometria, a kémia, az orvostudomány, a gyógyszerészet, a gyógyszerhatástan, a virológia, az immunológia és az állatgyógyászat területén, és szerezzenek megfelelő gyakorlati tapasztalatot, hogy jól tudják irányítani a rájuk bízott folyamatokat.

3. A termék biztonságossága szempontjából figyelembe kell venni a személyzet immunológiai státuszát. Ha szükséges, a gyártó, a karbantartó, a vizsgáló és az állatgondozó személyzet minden tagját (valamint az inspektorokat), oltsák be az adott esetben alkalmas vakcinával, és az egészségi állapotukat rendszeresen vizsgálják meg.

Mivel tekintetbe kell venni azt, hogy a személyzet ki van téve a fertőző ágensek, valamint a toxinok és az allergének hatásának, másrészt pedig a gyártástételek fertőző ágensekkel való szennyeződésének a lehetőségét el kell kerülni, a gyártási területre nem szabad látogatókat beengedni.

4. Ha a személyzet bármely tagjának bármilyen szempontból megváltozna az immunológiai státusza, és ez káros hatással lehetne a termék minőségére, akkor az érintettet ki kell zárni a gyártóterületen végzett munkából.

Csak olyan személyzet vonható be BCG-vakcina és tuberkulin készítmények gyártásába, amelynek tagjait védettség szempontjából rendszeresen ellenőrzik, vagy akiket rendszeresen mellkasröntgen vizsgálatnak vetnek alá.

5. Ha a személyzet élő organizmusokkal vagy állatokkal dolgozik, akkor a munkaideje alatt nem mehet olyan helyiségbe, ahol más termékkel vagy más organizmussal foglalkoznak. Ha az átjárás elkerülhetetlen, akkor az ilyenfajta gyártásban részt vevő személyzet ezt csak világosan megfogalmazott szabályok betartásával, cipő- és ruhaváltást követően, szükség esetén zuhanyozás után tegye.

Helyiségek és berendezések

6. A gyártó helyiségben a részecskeszám és a mikrobiológiai szennyezettség megengedhető mértéke a terméktől és a gyártási lépéstől függ, de minden esetben szem előtt kell tartani, hogy mekkora a kiindulási anyag szennyezettsége, és milyen mértékű a végtermék veszélyeztetettsége.

7. A biológiai eredetű gyógyszertermékek keresztszennyeződési veszélye miatt elsősorban a gyártási folyamat olyan lépéseinél, ahol élő organizmusokkal dolgoznak, fokozott figyelmet kell fordítani a helyiségekre és a berendezésre. Így arra, hogy a helyiségeket és a berendezést csak egyetlen kijelölt célra használják-e, kampány jellegű gyártást végeznek-e, és zárt rendszereket alkalmaznak-e. A készítmény tulajdonságától és az alkalmazott berendezéstől függ, hogy a keresztszennyeződést milyen fokú elválasztással lehet elkerülni.

8. BCG-vakcina és tuberkulin készítmények gyártásához szükséges élő organizmusokkal folytatott műveleteket csak olyan helyiségekben végezhetnek, amelyeket más célra nem alkalmaznak.

9. Ugyancsak kizárólagosan egy célra használt helyiségek kellenek a Bacillus anthracis-szal, a Clostridium botulinum-mal és a Clostridium tetani-val végzett műveletekhez addig, amíg az inaktiválásuk be nem fejeződött.

10. Egyéb spóraképző organizmusok esetén elfogadható a kampány jellegű gyártás, feltéve, hogy a helyiségekben csak ebbe a csoportba tartozó termékekkel végeznek munkát, és hogy egyszerre csak egy termékkel foglalkoznak.

11. Elfogadható ugyanabban a helyiségben egyidejűleg működő zárt rendszerű biofermentorok használata monoklonális antitest típusú és DNS technikával előállított termékek esetén.

12. Az aratást (harvest) követő lépéseket akkor lehet ugyanabban a helyiségben végezni, ha a keresztszennyeződés elkerülésére megtették a szükséges óvintézkedéseket. Elölt vakcinákkal és toxoidokkal egyidőben csak akkor végezhetők műveletek, ha a tenyészetet már inaktiválták, illetve detoxifikálták.

13. Steril termékeket általában olyan helyiségben kell gyártani, ahol a környező helyiségekhez képest túlnyomás (pozitív nyomás) van, viszont azokban a speciális helyiségekben, ahol kórokozókkal (patogénekkel) foglalkoznak, a környező helyiségekhez képest alacsonyabb légnyomású légtérre (negatív nyomás) van szükség.

Ahol a kórokozókkal a környezethez képest alacsonyabb (negatív) nyomású helyiségben vagy ún. biztonsági fülkében (kabinban) folytatnak aszeptikus műveleteket, ott a kórokozók kijutásának megakadályozására ezeket a helyeket (mind a természetes külső, mind a műveleti tér légnyomásához képest) pozitív nyomású steril zóna vegye körül.

14. Ahol élő kórokozókkal foglalkoznak, ott a légellátó egység kizárólag a gyártó területet lássa el, és az erről a területről származó levegő ne kerüljön vissza a légellátó rendszerbe.

15. A gyártó területeket és a berendezéseket úgy tervezzék meg és úgy képezzék ki, hogy a hatékony takarítás-tisztítás és a fertőtlenítés lehetővé válhasson (például füstöléssel). A takarítás-tisztítás és a fertőtlenítés (dekontaminálás) műveletét validálni kell.

16. Az élő organizmusokkal folytatott műveletekhez használt berendezéseket úgy kell megtervezni, hogy a tenyészet benne tiszta maradjon, és a tenyésztés folyamán kívülről ne fertőződhessen.

17. Megfelelően kell kiképezni a csőhálózatokat, a szelepeket és a légszűrőket is, hogy a takarítás-tisztításuk és a sterilizálásuk egyszerű legyen. Előnyös helyben tisztítható (clean in place) és helyben sterilizálható (sterilize in place) rendszereket kell használni. A fermentorok szelepei legyenek gőzzel tökéletesen sterilezhetők. A légszűrők hidrofób sajátságúak legyenek, és a várható élettartamukat validálni kell.

18. Elsődleges feladat legyen a légtömörség vizsgálata, hogy igazolni tudják ezáltal a résmentességet.

19. Az olyan lefolyókat, amelyekbe kórokozók juthatnak, hatékonyan kell fertőtleníteni.

20. A biológiai eredetű termékek és folyamatok változékonysága miatt vannak olyan kiegészítő vagy segédanyagok (például pufferok), amelyeket a termelési folyamat alatt kell bemérni vagy hozzámérni. Ilyen esetekben legyen ezekből az anyagokból némi tartalék a termelő területen is.

Állattartás és -gondozás

21. Számos biológiai eredetű gyógyszer termeléséhez állatokra van szükség, például a gyermekbénulás elleni oltóanyaghoz például a polio-vakcinához (majmokra), a kígyómarás elleni szérumhoz (lovakra és kecskékre), a veszettség elleni vakcinához (nyulakra, egerekre és hörcsögökre), a gonadotróp hormonokhoz (lovakra). Állatokat használnak a legtöbb szérum és oltóanyag minőség-ellenőrzéséhez is például a szamárköhögés elleni vakcinához (egereket), a pirogénvizsgálatokhoz (nyulakat), a BCG vakcinához (tengeri malacokat).

22. Az állattartást, -gondozást és karanténban tartást az 1998. évi XXVIII. törvény szabályozza. A biológiai eredetű gyógyszerek termeléséhez és ellenőrzéséhez használt állatokat a termelés és az ellenőrzés helyiségétől elkülönítetten kell tartani, és folyamatosan ellenőrizni kell az egészségi állapotát azoknak az állatoknak, amelyektől bizonyos kiindulási anyagok származnak, vagy amelyeket minőségellenőrzésre, illetve gyógyszerbiztonsági (toxikológiai) vizsgálatokra használnak, a tapasztalatokat pedig fel kell jegyezni. Azok számára, akik ilyen helyen dolgoznak, speciális öltözéket és az átöltözéshez alkalmas helyet kell biztosítani. Ahol a biológiai eredetű gyógyszerek termeléséhez vagy ellenőrzéséhez majmokat használnak, vegyék figyelembe az érvényes WHO Requirements for Biological Substances No. 7. kiadványában lefektetett szempontokat.

Dokumentáció

23. A biológiai eredetű kiindulási anyagokra vonatkozó minőségi jellemzők megadásához szükség lehet kiegészítő dokumentumokra (például amelyek a forráshelyre, a származásra, az alkalmazott termelési és ellenőrzési módszerre vonatkoznak), különösen akkor, ha mikrobiológiai módszert alkalmaztak.

24. Az intermedier és a letöltés előtti (bulk) állapotú biológiai eredetű gyógyszerek minőségi jellemzőinek a megadását mindig meg kell követelni.

Termelés

Kiindulási anyagok

25. A kiindulási anyagok forráshelyét, származását és megfelelőségét pontosan kell ismerni. Ha a szükséges vizsgálatok hosszú időt vesznek igénybe, megengedhető, hogy ezeket a kiindulási anyagokat a további műveletekhez még az eredmények megszületése előtt fölhasználják. Ilyen esetekben a késztermék felszabadításának az a feltétele, hogy ezeknek a vizsgálatoknak az eredménye megfelelő lett.

26. Amikor a kiindulási anyagokat sterilizálni kell, hacsak lehet, hősterilizálási eljárást alkalmazzanak. A biológiai eredetű anyagok inaktiválásához indokolt esetben más megfelelő módszer (például besugárzás) is használható.

Oltócsíra alapanyag (seed lot) és sejtállomány rendszer

27. Annak érdekében, hogy a nem kívánatos tulajdonságok elfajulását megelőzzük, ami a többszörös tenyésztésből (subcultura) vagy rokoni nemzedék váltásból eredhet, az olyan gyógyszerek termelését, amelyeket mikrobiológiai úton tenyésztettek, vagy embrióban vagy állati szövetekben szaporított sejttenyészetekből származnak, mindig az oltócsíra törzsanyagra (master seed lot) és az oltócsíra szaporító tételre (working seed lot) és/vagy a sejtállomány rendszerre kell alapozni.

28. Az oltócsíra alapanyag vagy a sejtállomány és a végtermék közötti nemzedékek száma (megduplázódás, passzázs) ne térjen el a törzskönyvezéshez, illetve a forgalomba hozatali engedélyhez benyújtott dosszié adataitól. A folyamat méretnövelése ezt az alapvetően fontos összefüggést ne változtassa meg.

29. Az oltócsíra alapanyagot és a sejtállományt alkalmas módon kell jellemezni, és a szennyeződéseiket vizsgálni kell. A felhasználhatóságukat a későbbiekben a termék egymást követő gyártástételeinek a minőségével és a tulajdonságok változatlan megmaradásával kell igazolni. Az oltócsíra alapanyagokat és a sejtállományokat úgy kell létrehozni, tárolni és felhasználni, hogy a szennyeződésüknek vagy a tulajdonságaik megváltozásának a valószínűsége a lehető legkisebb legyen.

30. Az oltócsíra alapanyag létrehozásakor megfelelően ellenőrzött környezetre van szükség, amely védi az oltócsíra alapanyagot (seed lotokat) és a sejtállományt, illetve ha szükséges, az azokkal foglalkozó személyzetet is. Az oltócsíra alapanyagok és a sejtállományok létrehozásakor más élő vagy fertőző anyaggal például vírusokkal, sejtvonalakkal (cell lines) vagy sejttörzsekkel (cell strains) nem foglalkozhatnak ugyanakkor ugyanabban a helyiségben, illetve nem foglalkozhat velük ugyanaz a személy.

31. Az oltócsíra alapanyagok és a sejtállományok stabilitásának és újraélesztésének (recovery) a tényét dokumentálni kell. A tároló edényzetet hermetikusan le kell zárni, félreérthetetlen felirattal kell megjelölni, és megfelelő hőmérsékleten kell tárolni. A nyilvántartást nagyon részletes pontossággal kell vezetni. A hűtőszekrény tárolási hőmérsékletét folyamatosan fel kell jegyezni, a folyékony nitrogénét pedig rendszeresen ellenőrizni kell. A megkívánt határértékektől való mindenfajta eltérést és minden javító intézkedést föl kell jegyezni.

32. Csak az azzal megbízott személyeknek engedhető meg, hogy az anyagokat kezeljék, és mindent, ami az anyaggal kapcsolatban tesznek, egy felelős személy felügyelete alatt tegyék. A tárolt anyagokhoz való belépést mindig ellenőrizzék. A különböző oltócsíra alapanyagokat vagy sejtállományt úgy kell tárolni, hogy minden keveredés vagy keresztszennyeződés elkerülhető legyen. Kívánatos lehet az anyatenyészetek és a sejtbankok több részre osztása, valamint az egyes részletek többféle helyen tárolása, hogy ezzel csökkenteni lehessen a teljes megsemmisülés eshetőségét.

33. Az oltócsíra törzsanyag (master) és a oltócsíra szaporító anyag (working) sejtállomány, valamint az oltócsíra alapanyagok tartályait a tárolás folyamán azonos feltételek mellett kezeljék. Ha a tartályt a raktárból elvitték, ne vigyék vissza a tárolóhelyre.

A műveletvégzés elvei

34. Tényekkel kell igazolni a táptalaj szaporodást serkentő képességét.

35. Amikor egy fermentorba vagy más tartályba beadagolják az anyagokat vagy a tenyészetet, illetve amikor a mintát kiveszik, olyan körülményeket kell teremteni, amelyek biztosítják a szennyeződésmentes állapot fenntartását. Gondoskodni kell arról, hogy a tartályokat a beadagoláskor és a mintavételkor helyesen kapcsolják össze.

36. A termék centrifugálásakor vagy keverésekor sok gáz nyelődhet el (arosol képződhet), és hogy meg lehessen azt akadályozni, hogy a gázok élő mikroorganizmusokat ragadjanak magukkal, az ilyen műveleteket jól záró rendszerben kell végezni.

37. Ha lehetséges, a táptalajt a készítés helyén sterilezzék. Ahol megoldható, használjanak a készülékhez közvetlenül csatlakozó sterilizáló szűrőket akkor, amikor a gázokat, a táptalajt, a savakat és lúgokat, valamint a habzásgátlókat műveletek közben adagolják a tartályba.

38. Figyelmet kell fordítani mindenfajta vírusmentesítés vagy vírusinaktiválás validálására.

39. Azokban az esetekben, amikor a vírusinaktiválást vagy a vírusmentesítést a gyártás közben végzik, szigorú rendszabályok foganatosításával kell elkerülni azt, hogy a kezelt terméket a nem kezelt termék visszafertőzze.

40. A kromatografáláshoz sokfajta berendezést használnak. Ezeket lehetőleg csak egyetlen termék tisztítására alkalmazzák, és minden gyártástétel után sterilizálják vagy fertőtlenítsék. Nem helyes, ha a folyamat különböző szakaszaiban ugyanazt a (kromatografáló) berendezést használják.

Az oszlopokra vonatkozó minőségi követelményeket, az oszlopok élettartamát és a fertőtlenítési vagy sterilitási módszereit pontosan meg kell adni.

Minőség-ellenőrzés

41. A biológiai eredetű gyógyszerek jó minőségének folyamatos megtartásában különös jelentőségük van a gyártásközi ellenőrzéseknek. A minőség szempontjából életbe vágóan fontos vizsgálatokat, amelyek a késztermékben már nem végezhetők el (például a vírusmentesítés ellenőrzését), a termelés előre meghatározott szakaszában kell elvégezni.

42. Előfordulhat, hogy a közti termékből vett mintákat is meg kell őrizni. Ezeknek a mennyisége legyen elegendő, és tárolják megfelelő körülmények között, hogy a gyártástételre vonatkozó ellenőrzést meg lehessen ismételni, vagy az eredményt meg lehessen erősíteni.

43. Vannak termelési folyamatok (például a fermentáció), amelyeket folyamatosan követni (monitorozni) kell. Az így nyert adatokat a gyártási laphoz kell csatolni.

44. Ahol folyamatos tenyésztési eljárást alkalmaznak, ott a gyártási mód jellegére való tekintettel fordítsanak speciális figyelmet a minőség-ellenőrzés követelményeire.

3. Radioaktív gyógyszerek gyártása

Alapelvek

A radioaktív gyógyszerek gyártása és kezelése veszélyt hordoz magában. A kibocsátott sugárzás fajtája és a radioaktív izotópok felezési ideje szabja meg a veszély mértékét. Különösen figyeljenek a keresztszennyeződések megelőzésére, a szennyező sugárzás visszatartására és a hulladék elhelyezésére.

Speciális gondot fordítsanak radioaktív gyógyszerek esetében oly gyakori kis gyártástételek készítésére. Rövid felezési idejük miatt előfordulhat, hogy néhány radioaktív gyógyszert azelőtt szabadítanak föl, mielőtt a minőségellenőrzés befejezte volna az összes vizsgálatot. Ahol a gyakorlatban vannak ilyen esetek, ott nagyon fontos a minőségbiztosítási rendszer jó működésének folyamatos ellenőrzése.

Megjegyzés: Az effajta gyártásoknak összhangban kell lenniük egyrészt az EUROATOM azon előírásaival, amelyeket az ionizáló sugárzás okozta veszélyek miatt az emberiség és a dolgozók egészségének védelmében az alapszabályban fektettek le, másrészt az ide vonatkozó főbb nemzeti előírásokkal.

Személyzet

1. Ahol radioaktív termékeket gyártanak, ott az ilyen típusú termékekre vonatkozóan a személyzet minden tagjának, azoknak is, akik a takarítással vagy a karbantartással foglalkoznak, kiegészítő oktatásban kell részesülniük. Elsősorban azonban az ott dolgozó személyzet kapjon részletes felvilágosítást és alapos kiképzést a sugárzás elleni védelemről.

Helyiségek és berendezések

2. A radioaktív termékeket erre a célra szolgáló elkülönített helyiségekben kell raktározni, készíteni, csomagolni és ellenőrizni. A gyártásukhoz használt berendezéseket csak erre a célra szabad használni.

3. A radioaktív hatás miatt ott, ahol ezek a termékek szabadon érintkeznek a környezetükkel, a helyiség légnyomása legyen alacsonyabb, mint a környezeté. Ugyanakkor a terméket is szükséges védeni a környezeti szennyező hatásoktól.

4. Azokon a munkaterületeken, ahol a steril termékek vagy a steril tartályok szabadon vannak, a környezeti előírások tegyenek eleget a steril készítményekre vonatkozó kiegészítő szabályokban lefektetett környezeti követelményeknek. Ennek eléréséhez a munkahelyeket HEPA szűrőn szűrt levegővel kell ellátni, és a bejárati ajtóknál légzsilipet kell kialakítani. A teljesen zárt munkaterekben is teljesíteni kell ezeket a követelményeket. Ekkor a környezet legalább a "D" tisztasági fokozatnak feleljen meg.

5. Azt a levegőt, amit olyan helyiségből szívtak el, ahol radioaktív termékkel foglalkoznak, ne cirkuláltassák. Tervezzenek olyan levegőelvezető nyílásokat, amelyek lehetővé teszik a radioaktív hatású részecskék és gázok környezetszennyező hatásának az elkerülését.

Alakítsanak ki olyan rendszert, amely megakadályozza, hogy a levegő visszaáramoljon az elszívó csatornán akkor, amikor az elszívó nem működik.

Gyártás

6. Kerüljék el, hogy különböző típusú radioaktív termékeket egyidőben ugyanazon a munkahelyen készítsenek, ezáltal csökkentsék a keresztszennyeződés és keveredés veszélyét.

7. A folyamatvalidálás, a gyártásközi ellenőrzés, a folyamat paramétereinek állandó nyomon követése és a környezetellenőrzés különösen azokban az esetekben fontos, amikor azelőtt kell dönteni a termék felszabadításáról vagy visszautasításáról, mielőtt a termékre vagy a gyártástételre vonatkozó összes vizsgálatot befejezték volna.

Minőség-ellenőrzés

8. Nem csökkenti a meghatalmazott személy felelősségét az, ha a termékre vonatkozó előírt és dokumentált minősítés végzésekor a gyártástételt azelőtt kell kiadni, mielőtt minden vizsgálatot befejeztek volna. Erre az esetre készítsenek olyan előírást, amely mindazokat a gyártási és minőség-ellenőrzési adatokat részletesen tartalmazza, amelyeket figyelembe kell venni azelőtt, mielőtt a gyártástételt kiadják.

Legyenek leírva azok a szabályok is, amelyeket a meghatalmazott személynek akkor kell betartania, amikor a termék kiadása után nyert eredmények nem megfelelők.

9. Hacsak a forgalomba hozatali engedélyt kiadó hatóság másként nem szabályozza, minden gyártástételből vissza kell tartani ellenmintát.

Kiszállítás és visszahívás

10. A kiszállításról részletes, mindig napra kész dokumentációt kell készíteni. Írják le azokat az intézkedéseket is, amelyeket akkor kell betartani, amikor a radioaktív gyógyszer alkalmazását minőségi hiba miatt le kell állítani. A visszahívási rendszernek nagyon gyorsan kell működésbe lépnie.

4. Orvosi gázok előállítása[5]

Alapelvek

Ez a Kiegészítő Szabály az orvosi gázok ipari előállításával foglalkozik. Ez egy különleges ipari folyamat, amivel a gyógyszergyárak rendszerint nem foglalkoznak. Hatálya nem terjed ki az orvosi gázok kórházakban történő előállítására és kezelésére, melyekre nemzeti szabályozások érvényesek. Mindazonáltal a fenti tevékenységekhez e kiegészítő szabály vonatkozó részeit alapul lehet venni.

Az orvosi gázok előállítását általában zárt rendszerben végzik, ezért a terméknek a környezetből származó szennyeződése minimális. Fennállhat viszont a más gázokkal való keresztszennyeződés veszélye.

Az orvosi gázok előállításának feltételei meg kell feleljenek a GMP alapvető követelményeinek, a vonatkozó kiegészítő szabályozásnak, a gyógyszerkönyvi standardoknak és az alábbi részletes ajánlásoknak.

Fogalmak meghatározása

Levegő leválasztó berendezés (Air separation plant)

A levegő leválasztó berendezés a környezeti légkör levegőjét veszi fel és tisztítási, sűrítési, finomítási, hűtési, cseppfolyósítási és desztillálási folyamatokon keresztül választja le a levegőt oxigénre, nitrogénre és argonra.

Terület (Area)

A helyiség azon része, ahol az orvosi gázt állítják elő.

Lefúvatás (Blowing down)

A nyomás légköri nyomásra történő kiegyenlítése.

Ömlesztett gáz (Bulk gas)

Bármilyen orvosi célú gáz, mely minden folyamaton végigment, de még nem csomagolták le.

Sűrített gáz (Compressed gas)

Nyomás alatt csomagolt gáz, mely - 50 ˚C alatt teljesen gáznemű (ISO 10286)

Tartály (Container)

A tároló lehet kriogén tároló edény, tartály, tartálykocsi, palack, palackköteg vagy bármilyen más csomagoló eszköz, mely közvetlen érintkezésbe kerül az orvosi gázzal.

Kriogén gáz (Cryogen gas)

Olyan gáz, amely -150 ˚C alatt, 1,013 bar nyomáson válik cseppfolyóssá.

Kriogén tartály (Cryogen vessel)

Kriogén gáz tárolására készült, telepített vagy mobil, hőszigeteléssel ellátott tartály. A gáz kinyerése gáz vagy cseppfolyós formában történik.

Palack (Cylinder)

Hordozható nyomásedény, 150 l-t nem meghaladó vízbefogadó képességgel. Jelen dokumentumban említett palack szó utal a palackkötegekre is.

Palackköteg (Cylinder bundle)

Palackok összessége, amelyeket kerettel rögzítenek, közös töltőfejjel látják el, egységként kezelik.

Kiürítés (Evacuate)

A palackból a maradék gáz eltávolítása vákuummal.

Gáz (Gas)

1,013 bar nyomáson (101,325 kPa) és 15 ˚C-on teljesen gáznemű, vagy 50 ˚C-on 3 bar-t (300 kPa) meghaladó gőznyomású anyag vagy anyagkeverék (ISO 10286) .

Nyomáspróba (Hydrostatic pressure test)

Biztonsági okokból elvégzett ellenőrzés, melyet nemzetközi vagy nemzeti szabvány szabályoz, annak érdekében, hogy a tárolóeszköz nagy nyomást is kiálljon.

Cseppfolyósított gáz (Liquefied gas)

-50 ˚C-on részlegesen folyékony gáz (gáz folyadék felett), melyet nyomás alatt csomagolnak.

Töltőfej (Manifold)

Berendezés vagy készülék, melyet azért terveztek, hogy egy vagy több tartály egyidőben tölthető, vagy üríthető legyen.

Maximum elméleti maradék szennyeződés (Maximum theoretical residual impurity)

A gáznemű szennyeződés a lehetséges visszaszennyező-déstől származik, ami a palackban marad a töltés előkészítését követően, a maximum elméleti szennyeződés kiszámítása csak a sűrített gázokra vonatkozik és azon feltételezésen alapul, hogy ezek tökéletes gázok.

Orvosi gáz (Medicinal gas)

Minden gáz vagy gázkeverék, mely betegek terápiás kezelését, diagnosztikáját vagy profilaktikus célokat szolgál, és amelyet gyógyszerként alkalmaznak.

Minimum nyomás visszatartó szelep (Minimum pressure retention valve)

Olyan szelep, melyet visszacsapó szerkezettel láttak el, mely meghatározott nyomást tart (légköri nyomásnál 3-5 bárral magasabb nyomás) azért, hogy az alkalmazás során a szennyeződések elkerülhetők legyenek.

Visszacsapó szelep (Non-return volve)

Csak egyirányú áramlást lehetővé tévő szelep.

Leürítés (Purge)

Palack tisztítása és kiürítése

- lefúvatással és kiürítéssel

- lefúvatással és részleges nyomás alá helyezéssel a kérdéses gázzal, majd lefúvatás.

Tartály (Tank)

Álló (statikus) tároló cseppfolyós, illetve kriogén gáz számára.

Tartálykocsi (Tanker)

Gépjárműre rögzített tartály, cseppfolyós, illetve kriogén gáz szállítására.

Szelep (Valve)

Tartályok nyitására, zárására szolgáló szerkezet.

Személyzet

1. Az orvosi gázok felszabadításáért felelős meghatalmazott személynek jól kell ismernie az orvosi gázok gyártását és ellenőrzését.

2. Minden személynek, aki orvosi gázok előállításával foglalkozik, ismernie kell az orvosi gázokra vonatkozó GMP előírásokat, és tudatában kell lennie annak, hogy ezeknek az előírásoknak milyen jellegzetes szempontjai vannak, valamint annak, hogy az orvosi gáz, mint gyógyszer milyen veszélyekkel járhat a betegekre nézve.

Helyiségek és berendezések

Helyiségek

3. Az orvosi gázokat a nem orvosi gázoktól elkülönülten kell tölteni, és ezek között az elkülönített területek között nem lehet palack csere. Kivételes esetekben ugyanazon a területen végezhető kampánytöltés, ha betartják a szükséges elővigyázatossági rendszabályokat és elvégzik a szükséges validálást.

4. A helyiségekben megfelelő teret kell biztosítani a gyártási, vizsgálati és tárolási műveletek céljára, hogy elkerülhető legyen a keveredés veszélye. A helyiségeknek tisztáknak, és rendezetteknek kell lenniük, ezzel is elősegítve a rendezett munkavégzést és tárolást.

5. A töltőhelyiség legyen elég nagyméretű és belső elrendezése tegye lehetővé, hogy

a) a különböző gázok számára felirattal jelzett, jól elkülönített területeket álljanak rendelkezésre,

b) az üres és a teli palackok kétséget kizáróan azonosíthatók és elkülöníthetőek legyenek, és világosan meg lehessen különböztetni az egyes palackok állapotát ( például "töltésre vár", "töltött", "karanténban van", "felszabadított", "visszautasított") .

6. Az elkülönítés módja függ az ott folyó teljes művelet természetétől, kiterjedésétől és összetettségétől. Az elkülönítés megoldható padlóra festett jelekkel, válaszfalakkal, korlátokkal vagy jelzésekkel, illetve más megfelelő eszközökkel.

Berendezések

7. Minden gyártásra és analízisre szolgáló berendezést szükség szerint rendszeresen kvalifikálni és kalibrálni kell.

8. Meg kell bizonyosodni arról, hogy a megfelelő palackba a megfelelő gáz kerüljön, kivéve a validált töltési folyamatot, ahol nincs összeköttetés a különféle gázokat töltő csővezetékek között. A töltőfejekhez csak olyan töltőcsatlakozó illeszthető, amely csak az adott gáz vagy gázkeverék szelepéhez tud csatlakozni, tehát csak a megfelelő tartály csatlakoztatható a töltőfejre. (A töltőfej és a tartályszelep közötti csatlakozást nemzetközi vagy nemzeti szabványok szabályozhatják.)

9. A javítások vagy karbantartási műveletek nem befolyásolhatják hátrányosan az orvosi gázok minőségét.

10. A nem orvosi gázok töltését kerülni kell az orvosi gázok gyártására kijelölt területeken és berendezésekben. Kivétel csak akkor tehető, ha a nem orvosi célra szolgáló gáz minősége legalább azonos az orvosi gáz minőségével, és betartják a GMP előírásokat. Az orvosi gázok szennyeződésének elkerülése végett validált eljárást kell alkalmazni a visszaáramlás megakadályozására abban a vezetékben, amely a nem orvosi gázok töltő területét látja el.

11. A tároló és mozgó szállító tartályokat egyetlen, jól meghatározott minőségű gázra kell kijelölni. Cseppfolyós orvosi gázok abban az esetben tárolhatók és szállíthatók nem orvosi gázhoz használatos tankokban, ha az utóbbi minősége hasonló vagy jobb, mint az orvosi gázé.

Dokumentáció

12. Biztosítani kell, hogy a töltési művelet gyártási lapjai alapján a megtöltött palackok nyomon követhetők legyenek. A gyártási lapokon a következőknek kell szerepelni:

- a termék neve;

- a töltési műveletek dátuma és ideje;

- a töltőállomás megnevezése;

- a felhasznált berendezés;

- a töltött gáz, illetve gázkeveréket alkotó gázok neve, minőségi követelményei;

- a töltés előtti műveletek elvégzése (lásd az 5.3.5 pontot);

- a palackok mennyisége és mérete a töltés előtt és után;

- a töltő neve;

- a műveletet végző aláírása minden lényeges lépésnél (pl. a terület tisztaságának ellenőrzése, a palackok átvétele, a palackok kiürítése stb.);

- a kulcsparaméterek, amelyek szükségesek a megfelelő töltés biztosításához, az előírt feltételek mellett;

- a minőségellenőrzési vizsgálatok eredményei, illetve abban az esetben, ha a mérőberendezést minden mérés előtt kalibrálni kell, a referencia gáz specifikációja és a kalibrálási adatok;

- a palackok telítettség ellenőrzésének eredményei;

- a gyártási tételt azonosító címke mintája;

- bármilyen hiba, szokatlan esemény részletes leírása, amely eltér a töltési utasítástól, a felelős aláírásával;

- a töltésért felelős jóváhagyása, aláírása, dátum.

Gyártás

13. A különböző gyártási folyamatok minden kritikus lépését validálni kell.

Ömlesztett termék gyártása

14. Az orvosi célra alkalmazott ömlesztett gázok kémiai szintézissel állíthatók elő, vagy természetes forrásokból nyerhetők ki, amit szükség szerint tisztítás követ (mint pl. egy légszeparációs üzemben) . Ezeket a gázokat az illetékes nemzeti hatóságok döntése értelmében gyógyszerhatóanyagnak, vagy ömlesztett gyógyszernek kell tekinteni.

15. A tisztaságot, egyéb komponenseket és az alap gázban és a tisztítás különböző stádiumainál jelen levő esetleges szennyeződéseket dokumentálni kell. A különböző gyártási folyamatok mindegyikét folyamatábrával kell ábrázolni.

16. A szétválasztási és tisztítási lépéseket úgy kell megtervezni, hogy azok a legnagyobb hatékonysággal működjenek. Például egy adott tisztítási lépést hátrányosan befolyásoló szennyezéseket el kell távolítani, mielőtt arra a lépésre kerülne a sor.

17. A szétválasztási és tisztítási lépések hatékonyságát validálni, majd a validálási eredmények szerint monitorozni kell. Ahol szükséges, a folyamat monitorozása céljából a gyártásközi ellenőrzések között folyamatos (on-line) vizsgálatot is végezni kell. A karbantartást és az elhasználódó komponensek, például tisztítószűrők cseréjét a monitorozási és validálási eredményekre kell alapozni.

18. Ahol szükséges, az adott folyamatokra hőmérséklet tűréshatárokat kell megállapítani. Ebben az esetben a gyártásközi ellenőrzések terjedjenek ki a hőmérséklet mérésre is.

19. A gyártás során alkalmazott kritikus számítógépes rendszereket validálni kell.

20. Folyamatos gyártástechnológiáknál meg kell határozni és dokumentálni kell egy gyártási tételt és ehhez kell viszonyítani az ömlesztett gáz analízisét.

21. A gáz gyártásakor a minőséget és a szennyeződés mértékét folyamatosan monitorozni kell.

22. A levegő összepréselése során használt hűtővíz mikrobiológiai minőségét is folyamatosan monitorozni kell, amennyiben az orvosi gázokkal érintkezik

23. Minden áttöltő műveletre, beleértve annak ellenőrzését, amikor cseppfolyós gázt töltenek át elsődleges tartályból, írásos műveleti utasítást kell készíteni a szennyezés kiküszöbölése céljából. Az áttöltősort fel kell szerelni egy visszafolyást gátló szeleppel, vagy más alkalmas eszközzel. Különleges figyelmet kell fordítani a rugalmas csatlakozások tisztítására, a tömlők és csatlakozók összeillesztésére.

24. Új szállítmányból származó gázok akkor elegyíthe-tők a nagy tároló tartályokban levő ömlesztett gázokhoz, ha azok ugyanazt a gázt tartalmazzák egy korábbi szállítmányból. Az új szállítmányra vonatkozó vizsgálati eredmény legyen megfelelő. A mintavétel történhet:

- az új szállítmányból elegyítés előtt, vagy

- a tároló tartályban kialakult elegyből.

25. Az orvosi célra alkalmazott ömlesztett gázokat a vonatkozó gyógyszerkönyvi monográfiákkal összhangban gyártási tételenként kell ellenőrizni és töltésre felszabadítani.

Töltés és címkézés

26. Az orvosi gázok töltéséhez a gyártási tételt meg kell határozni.

27.Az orvosi gázok tartályai feleljenek meg a vonatkozó műszaki előírásoknak. A palackok kivezető csövét a töltés után az eredetiségét igazoló zárral kell ellátni. A palackoknál előnyös, ha minimális nyomás visszatartó szeleppel vannak ellátva, melyek megfelelően védenek a szennyezés ellen.

28. Az orvosi gáz töltőfejeket, valamint a palackokat egyetlen orvosi gázhoz vagy adott orvosi gázkeverékhez kell rendelni (lásd még a 3.2.2. pontot.) Biztosítani kell a palackok és a szelepek visszakereshetőségét.

29. A töltő berendezések és csővezetékek gáztalanítását és tisztítását írásos műveleti utasítás szerint kell végezni. Ez rendkívül fontos karbantartás után, vagy a rendszer egységének megbontása után. Ellenőrizni kell, hogy minden szennyezést eltávolítottak-e, mielőtt a töltősort használatra felszabadítják. Erről feljegyzést kell készíteni.

30. A palackokat belső vizuális ellenőrzésnek kell alávetni

- ha újak,

- nyomáspróba, vagy ezzel egyenértékű vizsgálat során.

31.A szelep felhelyezése után azt zárva kell tartani, hogy ne kerülhessen szennyeződés a palackba.

32. Töltés előtt az alábbi ellenőrzéseket kell elvégezni:

- Maradványnyomás (> 3-5 bar) ellenőrzése, megbizonyosodás arról, hogy a palack nincs teljesen leürítve.

- A palackokat, amelyekben nincs maradvány nyomás félre kell tenni és további intézkedésekkel kell biztosítani, hogy ne lehessenek vízzel vagy más anyaggal szennyezettek. Ez szükség szerint történhet validált tisztítási módszerrel, vagy szemrevételezéssel.

- Meg kell győződni arról, hogy a sérült címkét vagy más jelölést a gyártási tételről eltávolították.

- Minden szelepet és tartályt szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy nincs-e rajta benyomódás, ívhegesztési nyom, másfajta sérülés, esetleg olaj vagy zsír. A palackokat a megfelelő módon kell tisztítani, vizsgálni és karbantartani.

- Minden egyes tartály vagy kifagyasztó tartály szelep csatlakozását ellenőrizni kell, hogy az valóban az adott orvosi gáznak megfelelő típusú-e.

- Ellenőrizni kell a tartály "vizsgálati kód" dátumát, amelyből kiderül, elvégezték-e a hidrosztatikus nyomáspróbát, vagy más egyenértékű nyomáspróbát és a nemzeti vagy nemzetközi ajánlások alapján még érvényes-e.

- Ellenőrizni kell, hogy minden egyes tartályon rajta van-e az adott szabvány szerinti színkód.

33. Töltésre visszaváltott palackokat nagy figyelemmel kell előkészíteni azért, hogy a szennyeződés kockázatát minimalizálják. Sűrített gázok maximum 500 ppm v/v elméleti szennyeződést tartalmazhatnak 200 bar töltőnyomás mellett (vagy más töltőnyomás mellett ennek megfelelőt a nyomás függvényében) .

34. A palackokat az alábbiak szerint kell előkészíteni:

- A palackokban maradó mindennemű gázt el kell távolítani a tartály kiürítésével (maximum 150 millibar abszolút nyomás maradhat benne),

vagy

- minden tartályt le kell fúvatni, majd ki kell tisztítani, amelyhez validált módszert kell alkalmazni (legalább 7 bar részleges nyomás alá helyezés, majd lefúvatás) .

35. Maradvány (pozitív) nyomás szeleppel ellátott palackoknál, 150 millibar maradványnyomás esetén vákum alá helyezéssel történő egyszeri kiürítés elegendő. Mint alternatíva, alkalmazható a maradék gáz teljes analízise minden egyes palackból.

36. Alkalmas módszerekkel ellenőrizni kell, hogy a palackokat megtöltötték. A megfelelő töltődésre egyfajta bizonyíték lehet a palack külsejének melegedése, ami enyhe érintéssel észlelhető.

37. Minden palackot címkével és színkóddal kell ellátni. A gyártási számot és/vagy a töltési dátumot és a lejárati időt külön címkén is fel kell tüntetni.

Minőségellenőrzés

38. A hidrosztatikus nyomás vizsgálathoz használt víz legalább ivóvíz minőségű legyen. A mikrobiológiai tisztaságát rendszeresen monitorozni kell.

39. Minden orvosi gázt a aminőségi követelmények szerint kell minősíteni és felszabadítani. Ezen felül megfelelő gyakorisággal végzett vizsgálatokkal folyamatosan biztosítani kell a vonatkozó gyógyszerkönyvi követelményeknek való megfelelőséget.

40. Az ömlesztett gázt töltésre fel kell felszabadítani.

41. Ha egykomponensű gázokat több palack töltésére alkalmas elosztórendszerrel töltenek, akkor minden esetben, amikor a palackot az elosztón cserélik, minden egyes elosztófejnél legalább egy palackot azonosítani és elemezni kell, és ha szükséges, vizsgálni kell a víztartalmat.

42. Ha egykomponensű orvosi gázokat egyenként, egyedi töltőművelettel töltenek le, a töltési ciklus minden megszakításakor legalább egy palack tartalmát azonosítani és elemezni kell. Megszakítatlan töltési ciklusnak az egy műszakban, ugyanazon a berendezésen ugyanazon személyzet által az ömlesztett gáz azonos gyártási tételének letöltése tekintendő.

43.Ha az orvosi gázt úgy állítják elő, hogy két vagy több különböző gázt elegyítenek egy palackban ugyanarról az elosztórendszerről, minden töltési ciklusban elosztófejenként legalább egy palack tartalmát azonosítani kell, valamint el kell végezni az egyes komponensek azonosítását, elemzését, és ha szükséges, víztartalmának meghatározását. Egyedi töltéskor minden egyes palackban el kell végezni a komponensek azonosítását és elemzését, és minden egyes megszakítatlan töltési ciklusban legalább egy palackban meg kell határozni az elegy tartalmát.

44. Ha a gázokat a gyártósoron töltés előtt elegyítik (pl. dinitrogén oxid (oxigén elegy) a töltés alatt folyamatosan analizálni kell a keveréket.

45. Ha a palackot több mint egy gázzal töltik meg, a töltési eljárásnak biztosítania kell, hogy a gázok minden palackban a megfelelő módon keveredjenek és teljesen homogének legyenek.

46. Minden egyes letöltött palackot megfelelő módszerrel meg kell vizsgálni, nem szivárog-e, mielőtt feltennék rá az eredetiséget igazoló zárat. Ha a palackból mintavétel és vizsgálat történik, a szivárgástesztet azt követően kell elvégezni.

47. Abban az esetben, amikor cseppfolyós (kriogen) gázokat mélyhűtött tartályokba töltve szállítják a felhasználókhoz, minden egyes tartály tartalmát azonosítani és elemezni kell.

48. A vevő által visszatartott kriogén tartályokból, illetve ott, ahol az orvosi gázt a helyszínen töltik újra az arra kijelölt mozgó szállító tartályból, nem szükséges mintát venni a töltés után, ha a töltő cég bizonylattal igazolja a mozgó szállító tartályból vett minta analitikai eredményét. A vevő által visszatartott kriogén tartályokat rendszeres időközönként meg kell vizsgálni, hogy tartalmuk megfelel-e a gyógyszerkönyvi előírásoknak.

49. Ellenmintákra nincs szükség, csak ha erre külön utasítás van.

Tárolás és felszabadítás

50. A töltést követően a palackokat addig kell karanténban tartani, míg a meghatalmazott személy fel nem szabadítja.

51. Gázpalackokat fedett helyen kell tárolni és nem szabad őket extrém hőmérsékleti hatásoknak kitenni. A raktározási terület legyen tiszta, száraz, jól szellőző és ne legyenek a helyszínen gyúlékony anyagok, hogy a palackok tiszták maradjanak a felhasználás idejéig.

52. A raktározási rendszer tegye lehetővé a különböző gázok, illetve a teli és az üres palackok elkülönített tárolását, valamint a készlet mozgatását olymódon, hogy a korábban beérkezett anyag korábban kerüljön kiadásra.

53. Szállításkor a gázpalackokat védeni kell a rendkívüli időjárási körülményektől. Speciális körülményeket kell biztosítani az olyan gázkeverékek szállításához és tárolásához, amelyek fagyponton szétválnak.

5. Növényi eredetű gyógyszerek gyártása

Alapelvek

A növényi eredet eredetű gyógyszerek gyártásánál a gyakran összetett és változatos jellegük, valamint a meghatározható hatóanyagok száma és kis mennyisége miatt különös jelentősége van a kiindulási anyagok vizsgálatának, tárolásának és a gyártási eljárásnak.

Helyiségek

Raktári területek

1. A nyers (azaz feldolgozatlan) növényeket elkülönített területen kell tárolni. A raktárterületet jól kell szellőztetni, és úgy kell felszerelni, hogy védelmet nyújtson a bejövő rovarok és más állatok, különösen a rágcsálók ellen. Hatásos intézkedéseket kell hozni, hogy megakadályozzák a nyers növényi alapanyagokkal behozott állatok és mikroorganizmusok elterjedését, valamint a keresztszennyeződést. A tároló tartályokat úgy kell elhelyezni, hogy a levegő szabadon áramolhasson közöttük.

2. Különös figyelmet kell fordítani a tároló területek tisztaságára és megfelelő karbantartására különösen ott, ahol por keletkezhet.

3. A növények, extraktumok, tinktúrák és más készítmények tárolása különleges feltételek betartását követeli meg: előírt nedvességtartalmat, hőmérsékletet és fényvédelmet. Ezeket a körülményeket ki kell alakítani, és rendszeresen ellenőrizni.

Gyártási terület

4. A nyers növényi alapanyagok mintavételezésénél, mérésénél, keverésénél és a gyártási folyamatainál, amennyiben por keletkezik, megfelelő feltételeket kell teremteni a tisztítás megkönnyítésére és a keresztszennyeződés elkerülésére (például porelszívás, kijelölt helyiségek stb.).

Dokumentáció

Az alapanyagok minőségi előiratai

5. A nyers gyógynövények minőségi előiratainak tartalmaznia kell - kiegészítve a Szabályos Gyógyszergyártás Szabályai - GMP előírásait (4. fejezet 4.1.1. pont) - a következőket:

- botanikai nevet (az osztályozás szerzőjének nevével Például: Linne);

- a növény eredetének részleteit (ország vagy vidék, ahol lehetséges a művelést, a betakarítás idejét, a begyűjtési folyamatot, a felhasznált növényvédő szereket stb.);

- az egész növényt vagy csak egy részét használják; ha szárított növényt vásároltak, a szárító eljárás részletezését;

- a növény leírását, makro- vagy mikroszkópos vizsgálatokat;

- megfelelő azonosítási vizsgálatokat, az ismert hatóanyagok azonosítási vizsgálatait vagy jellemzőit; hiteles referencia mintát kell biztosítani azonosítás célra;

- ahol lehetséges, ismert gyógyhatású alkotórészek analitikai vizsgálatát vagy azok jellemzőinek meghatározását;

- a növényvédőszer-szennyeződés meghatározásának módszereit és az elfogadott határértékeket;

- a gomba és/vagy mikrobiológiai szennyeződés vizsgálatait, beleértve az aflatoxinokat és élősdi fertőzéseket, valamint az elfogadott határértékeket;

- a toxikus fémek és a lehetséges hamisítások vizsgálatát;

- idegen anyagok vizsgálatát.

Bármely eljárást, amely gomba-, illetve mikrobiológiai szennyeződés vagy más fertőzés csökkentésére szolgál, dokumentálni kell. Az eljárásokról előiratokat kell készíteni, melyeknek tartalmazniuk kell a folyamat részleteit, a vizsgálatokat és a maradványok határértékeit.

Műveleti előírások

6. Műveleti előírások írják le a nyers növényen végzett műveleteket, mint szárítás, aprítás, szitálás, beleértve a szárítási időt és hőmérsékletet és azokat a módszereket, amelyeket töredék vagy részecskeméret ellenőrzésére használnak. Az idegen anyagok eltávolítására szolgáló biztonságos szitálást vagy más módszert is le kell írni.

A nyers gyógynövényi részek gyártásánál az utasításoknak tartalmazniuk kell az alapanyag vagy oldószer részletes adatait, a kivonás idejét és hőmérsékletét és a használatban levő valamennyi koncentrációnak megfelelő lépést és módszereket. A nyers gyógynövényi részekből készített termékek gyártására utasításokat kell készíteni, amely részletesen előírja az alapanyagot és az oldószert a kivonás idejét és hőmérsékletét, a koncentrációs eljárást és a felhasznált módszereket.

Mintavétel

7. Abból a tényből kiindulva, hogy a nyers drog az egyedi növények összessége, különböző elemeket tartalmaz, mintavételüket megfelelő szakértelemmel rendelkező személyzet különös gonddal végezze. Minden gyártási tételt a saját dokumentációja alapján kell azonosítani.

Minőség-ellenőrzés

8. A minőség-ellenőrzés személyzetének a növényi gyógyszerek területén különleges szakértelemmel kell rendelkeznie, hogy az azonossági vizsgálatokat el tudja végezni, felismerje a hamisításokat, a gombanövekedés jelenlétét, a fertőződéseket és a nyers növényi szállítmányok egységességének hiányát.

9. A nyers növényi részekből készült készítmények és a késztermék azonosságát és minőségét vizsgálni kell.

6. Kiindulási anyagok és csomagolóanyagok mintavételezése

Alapelvek

A mintavételezés az a fontos művelet, amelynek folyamán a gyártási tételeknek csak egy kis töredékét emelik ki. Ha a vizsgálatokat nem olyan mintákon végzik, amelyek az egész gyártástételt képviselik, nem lehet az egészre vonatkozóan érvényes következtetéseket levonni. Ezért a mintavételezés a minőségbiztosítási rendszer lényeges eleme.

Megjegyzés: A jelen melléklet 6. fejezetében a 6.11.-6.14. pontok foglalkoznak a mintavételezéssel. Jelen kiegészítés csak további útmutatást ad a kiindulási anyagok és a csomagolóanyagok mintavételezésével kapcsolatban.

Személyzet

1. A helyes mintavételezésre vonatkozó ismeretek elsajátítása érdekében a mintavételben részt vevő személyeknek kezdeti és további rendszeres oktatásban kell részesülniük.

Az oktatás témaköre foglalja magába:

- a mintavételi terveket,

- az írásba foglalt mintavételi utasításokat,

- a mintázás technikáját és a mintázáshoz használt eszközöket,

- a keresztszennyeződés veszélyét,

- az instabil és/vagy a steril anyagok mintavételezésére vonatkozó óvórendszabályokat,

- az anyagok, a tartályok és a címkék látható sajátságainak a megfigyelését, és ezek fontosságát,

- minden váratlan vagy szokatlan körülmény feljegyzésének a fontosságát.

Kiindulási anyagok

2. A kiindulási anyagok teljes gyártástétele csak akkor tekinthető azonosnak, ha minden tartályukból egyenként vesznek mintát, és minden egyes mintát azonosítanak. Csak abban az esetben engedhető meg, hogy a tartályoknak csupán egy részéből vegyenek mintát, ha validált eljárással biztosítani tudják, hogy a kiindulási anyagok egyetlen tartálya sincs hibásan címkézve.

3. E validálási eljárásnak figyelembe kell vennie legalább az alábbi szempontokat:

- a gyártó és a szállító megbízhatóságát és a gyógyszeriparra vonatkozó GMP követelményekben való jártasságát,

- a kiindulási anyag gyártójának minőségbiztosítási rendszerét,

- azokat a feltételeket, amelyek között a kiindulási anyagot gyártják és ellenőrzik,

- a kiindulási anyagnak és az abból készítendő gyógyszereknek a sajátságait.

Csak mindezek tisztázása után lehetséges felmentés a kiindulási anyagok minden beérkező tartályának megmintázása alól, azonban a validálás csak akkor fogadható el,

- ha a kiindulási anyag olyan gyárból vagy üzemből származik, ahol csak egyetlen terméket gyártanak,

- ha a kiindulási anyag egyenesen a gyártótól vagy a gyártó által lepecsételt konténerben érkezik, és ha a gyártó évekre visszamenő megbízhatóságát vagy a vásárló vezetésével rendszeresen végzett - a gyártó minőségbiztosító rendszerére irányuló - audit vagy egy független akkreditáló testület bizonyítja.

Kevéssé valószínű, hogy a validálás kielégítő lehet akkor,

- ha a kiindulási anyagot olyan közvetítőtől vagy ügynöktől veszik, ahol a gyártás eredete ismeretlen vagy a gyártót nem ellenőrizték audittal,

- ha a kiindulási anyagot parenterális készítményekhez kívánják felhasználni.

4. A kiindulási anyagok gyártástételeinek a minőségét reprezentatív minta vételével, és annak vizsgálatával lehet megállapítani. Erre a célra az azonosságvizsgálatra vett mintákat is fel lehet használni. A reprezentatív minták elkészítéséhez szükséges mintaszámot statisztikai alapon kell megállapítani, és a mintavételi tervben ezt a számot elő kell írni. Meg kell határozni azoknak az egyedi mintáknak a számát is, amelyeknek a keveréke alkotja az összetett mintát. Ehhez figyelembe kell venni az anyag tulajdonságait, a keverékminta homogenitását, és azt is, hogy a szállítót mennyire ismerik.

Csomagolóanyagok

5. A csomagolóanyagok mintavételi tervének elkészítésekor legalább az alábbiakat figyelemben kell venni: az anyag beérkezett mennyiségét, a megkívánt minőséget, az anyag fajtáját (például elsődleges csomagolóanyagok, nyomtatott csomagolóanyagok vagy nyomtatott elsődleges csomagolóanyagok), az előállítási módszereket és a csomagolóanyag-gyártó minőségbiztosítási rendszerének auditokra alapított ismeretét. A minták számát statisztikai alapon kell meghatározni, és mintavételi tervben kell előírni.

7. Folyadékok, krémek és kenőcsök gyártása

Alapelvek

Gyártás közben a folyadékokat, a krémeket és a kenőcsöket könnyen beszennyezhetik mikrobák vagy egyéb anyagok. Ennek elkerülésére speciális szabályokat kell betartani.

Helyiségek és berendezések

1. A termékek előállítására és továbbítására zárt rendszereket használjanak, hogy így elkerülhessék a szennyeződéseket. Azokon a helyeken, ahol a termékek vagy a nyitott, megtisztított tartályok a levegővel szabadon érintkeznek, szűrt levegőellátást kell biztosítani.

2. A hordókat, a tartályokat, a csővezetékeket és a pumpákat úgy tervezzék meg, és úgy szereljék össze, hogy könnyen tisztíthatók, és ha kell, könnyen fertőtleníthetők legyenek. A berendezések tervezésekor figyeljenek arra, hogy ne legyenek olyan zúgok és csőszakaszok, ahol anyagmaradékok gyűlhetnek össze, és mikrobák szaporodhatnak el.

3. Ahol lehet, kerüljék az üvegberendezések használatát. Lehetőleg elsőrendű minőségű rozsdamentes acélfelületek érintkezzenek a termékekkel.

Gyártás

4. A folyadékok, a krémek és a kenőcsök készítéséhez olyan vizet használjanak, amelynek a kémiai és mikrobiológiai minőségét előírás szabályozza, és amelynek a minőségét állandóan ellenőrzik. A mikrobák elszaporodásának elkerülése érdekében gondoskodjanak a vízellátó rendszerek karbantartásáról. Ha fertőtlenítőszerrel fertőtlenítik ezeket a rendszereket, validálják az ezt követő öblítés hatékonyságát, vagyis igazolják a vegyszer biztonságos eltávolítását.

5. Mielőtt a hordóban érkezett anyagokat a raktározásukra szolgáló nagy tartályokba betöltik, ellenőrizzék az anyagok minőségét.

6. Ha az anyagokat csővezetékeken szállítják, ügyeljenek a helyes továbbítási irányra.

7. Olyan anyagokat, mint például kartonfélék vagy faraklapok, amelyek szálat vagy más szennyező anyagokat adhatnak le, ne engedjék be olyan területre, ahol a termékek vagy a megtisztított tartályok a levegővel szabadon érintkeznek.

8. Gondoskodjanak arról, hogy a keverékeknek és a szuszpenzióknak a homogenitása ne változzon a töltés folyamán. A keverés és a töltés folyamatát validálni kell. Különösen figyeljenek arra, hogy a homogenitás a töltési folyamat kezdetén, a leállásoknál, valamint a folyamat végén is megmaradjon.

9. Ha a terméket nem azonnal csomagolják, a tárolás maximális időtartamát és az eltartás feltételeit elő kell írni, és be kell tartani.

8. Inhalálásra szánt, szabályozott adagolású nagynyomású aeroszolok gyártása

Alapelvek

A gyógyszerforma jellegzetes sajátságai miatt, az adagoló szeleppel ellátott, inhalálásra szánt, nagynyomású aeroszol készítmények gyártása néhány speciális intézkedést igényel.

A gyártás feltételei tegyék lehetővé, hogy a mikrobiológiai és részecskeszennyeződés mértéke a lehető legkisebb legyen. Különösen fontos a szelepek jó minősége és szuszpenziók esetében a részecskék azonos mérete.

Általános szempontok

1. Jelenleg a széles körben elfogadott alábbi két gyártási és töltési módszert használják:

a) Kétütemű töltés (nagynyomású töltés). Ebben az esetben az aktív hatóanyagot a magas forráspontú hajtógázban szuszpendálják, és az előírt adagot betöltik a palackba. A szelepet ráillesztik, és az alacsonyabb forráspontú hajtógázt a szelepcsonkon át fecskendezik be, így készül el a termék. A hajtógázban szuszpendált hatóanyagot hűtve kell tárolni, hogy a párolgási veszteséget csökkentsék.

b) Együtemű töltés (hidegtöltés). A hatóanyagot a hajtógázok keverékében szuszpendálják, és vagy nagynyomáson, vagy alacsony hőmérsékleten, vagy pedig nagynyomáson és alacsony hőmérsékleten tartják. Ezt követően a szuszpenziót egyszeri befecskendezéssel a palackba töltik.

Helyiségek és berendezések

2. Amennyire csak lehetséges, a gyártást és a töltést zárt rendszerben valósítsák meg.

3. Ahol a termék vagy a tiszta szerelékek a levegővel szabadon érintkeznek, a helyiséget legalább "D" tisztasági fokozatú szűrt levegővel kell ellátni (lásd steril termékek fejezet), és ezt a területet csak légzsilipen át lehessen megközelíteni.

Gyártás és minőség-ellenőrzés

4. Az aeroszolok adagoló szelepei a gyógyszerkészítményekhez használt szerelékek legtöbbjéhez képest műszakilag bonyolultabbak. Ezt figyelembe kell venni a minőségi előírásaiknál, a mintavételezésüknél és a vizsgálatoknál. Különösen fontos, hogy a szelepgyártók minőségbiztosítási rendszerét a gyógyszergyártók audittal ellenőrizzék.

5. Minden folyadékot (például a folyékony vagy gázhalmazállapotú hajtógázokat) meg kell szűrni, hogy a 0,2 mikro m-nél nagyobb részecskéket eltávolítsák belőlük. Ahol megvalósítható, ott közvetlenül töltés előtt is kívánatos a szűrés.

6. Validált eljárás alkalmazásával tisztítsák meg a palackokat és a szelepeket, hogy használatba vételükkor ne legyen bennük semmiféle gyártási segédanyag (például csúsztató szerek) vagy indokolatlan mikrobiológiai fertőzés. A szelepeket megtisztításuk után tartsák zárt konténerben, és óvintézkedések megtételével biztosítsák, hogy a további kezelés (például mintavétel) folyamán ne szennyeződjenek. A palackok pedig vagy tiszta állapotban kerüljenek a töltősorra, vagy közvetlenül töltés előtt tisztítsák meg azokat.

7. Biztonsági intézkedésekkel érjék el, hogy a szuszpenzió adagok betöltése után az egész töltési folyamat alatt a szuszpenziók változatlanok és homogének maradjanak.

8. Ha kétütemű töltést alkalmaznak, fontos, hogy a befecskendezett mennyiség mindkét ütemben megfelelő súlyú legyen, mert csak így valósítható meg az előírt összetétel. Ezért sok esetben minden lépésnél ellenőrizni kell, hogy megvan-e a súly 100%-a.

9. Töltés után meg kell győződni arról, hogy nincs-e szivárgás. A szivárgásvizsgálatokat úgy kell végezni, hogy ne okozzanak mikrobiológiai szennyeződést vagy maradék nedvességet.

9. Számítógépes rendszerek

Alapelvek

A gyártás, a raktározás, a kiszállítás és a minőség-ellenőrzés területére bevezetett számítógépes rendszerek nem mentenek föl a Szabályos Gyógyszergyártás Szabályaiban másutt megadott fő elvek betartása alól.

Ne romoljon a termékek minősége vagy a minőségbiztosítási rendszer hatékonysága amiatt, hogy a kézi tevékenységet számítógépes rendszerrel váltják fel.

Vegyék figyelembe azt, hogy a korábbi rendszer jellege a kezelő személyzet számának csökkenése miatt megszűnhet.

Személyzet

1. A kulcsemberek és a számítógépes rendszer szakemberei a legszorosabb együttműködésben dolgozzanak. A felelős posztokat betöltő személyeknek meg kell tanulniuk az általuk vezetett területen működő számítógépes rendszerek irányítását és működtetését. A tananyagban legyenek benne mindazok a szakismeretek, amelyek a számítógépes rendszerek tervezéséhez, validálásához, összeszereléséhez és működtetéséhez szükségesek.

Validálás

2. A validálás szükséges mértéke számos tényezőtől függ. Így attól, hogy a rendszert mire használják, illetve hogy prospektív vagy retrospektív módszert alkalmaznak a validáláshoz, és hogy kerültek-e új elemek a rendszerbe. A validálást úgy tekintsék, mint a számítógépes rendszer teljes életciklusának egy részét. Az életciklusba beletartoznak a tervezés lépései, a minőségi előírások, a programozás, a vizsgálatok végzése, a kiszállítás a dokumentálás, a működtetés, az állandó ellenőrzés (monitoring) és a változtatások.

Rendszer

3. Figyeljenek arra, hogy a készüléket olyan körülmények közé telepítsék, ahol a rendszer működését nem zavarják külső tényezők.

4. Készítsék el a rendszer részletes leírását, amely foglalja magába a szükséges diagramokat is, és a leírás legyen mindig napra kész. A leírás foglalja magába a rendszer elvét, tárgyát és célját, a biztonsági intézkedéseket, azoknak a körülményeknek a fő jellegzetességeit, amelyek között a számítógépet használni kell, valamint azt, hogy hogyan kell összekapcsolni más rendszerekkel és más folyamatokkal.

5. A számítógépes rendszerek lényegi eleme a software. A softwarek használója tegyen meg minden ésszerű intézkedést azért, hogy ezek a minőségbiztosítási rendszer elveivel összhangban készüljenek.

6. Ahol csak lehet, foglalja a rendszer magába az adatok helyes bevitelének és feldolgozásának beépített ellenőrzését is.

7. Mielőtt a számítógépes rendszereket használatba veszik, vizsgálják meg alaposan, és győződjenek meg arról, hogy valóban alkalmasak-e a kívánt eredmények elérésére. Amikor kézi módszerről számítógépes rendszerre váltanak át, két módszer egy ideig párhuzamosan működjön, ami az új módszer vizsgálatának és egyben validálásnak a célját szolgája.

8. Adatokat bevinni a rendszerbe vagy azokat módosítani csak az arra jogosult személyeknek szabad.

A jogosulatlan személyek adatokhoz jutásának megakadályozására szolgáló módszerek: kulcs, belépő kártya vagy személyi kód használata és a számítógép termináljához való hozzáférés megszigorítása.

Az adatok bevitelét, megváltoztatását vagy törlését végző személyek engedélyének megadására, visszahívására vagy megváltoztatására előre meghatározott módszert kell kidolgozni. Ezenkívül szabályozni kell a személyre szóló jelszó megváltoztatásának a módját is. Gondoskodjanak arról, hogy a rendszer képes legyen feljegyezni azt, ha olyan személy tesz kísérletet a bejutásra, akinek nincs ehhez engedélye.

9. Ha fontos adatokat kézzel visznek be a rendszerbe (például az összemérés folyamán az anyagok súlyát és gyártási számát), akkor a feljegyzett adatok helyességét kiegészítő ellenőrzéssel is igazolni kell. Ezt az ellenőrzést másik személy vagy validált elektronikus eszköz végezze.

10. A rendszer jegyezze föl annak a személynek az azonosságát, aki fontos adatokat vitt be, vagy aki ezeket az adatokat megerősítette. A bevitt adatokat csak az erre feljogosított személyek változtathatják meg. A fontos adatok bevitelével kapcsolatos bármilyen változtatást engedélyhez kell kötni, és dokumentálni kell a változtatás okát.

Oldják meg, hogy a rendszer minden belépést és minden változtatást hiánytalanul följegyezzen (audit trail).

11. A rendszerben vagy a számítógépes programban csak olyan pontosan megfogalmazott előírás szerint hajtsanak végre módosítást, amely egyúttal a validálásról, az ellenőrzésről, a változtatások jóváhagyásáról és a változtatások kivitelezéséről is gondoskodik. Ilyen változtatásokat csak a rendszer adott részéért felelős személy egyetértésével szabad megvalósítani, és a változtatást dokumentálni kell. Minden jelentős módosítást validálni kell.

12. Tegyék lehetővé, hogy az elektronikusan tárolt adatokat audit céljára érthető nyelven kinyomtathassák.

13. A szándékos vagy véletlen rongálás ellen a melléklet 4.9. pontját követve, fizikai vagy elektronikus eszközökkel védjék az adatokat. Ellenőrizzék az adatok hozzáférhetőségét, tartósságát és helyességét.

Ha a számítógép berendezéseit vagy a programjait meg akarják változtatni, az előbbi ellenőrzéseket olyan gyakran végezzék el, amilyen gyakoriságot a tároló közeg megkíván.

14. Az adatokat meghatározott időnként készített biztonsági másolatokkal védjék. A biztonsági másolatokat elkülönített helyen megfelelően védve olyan soká őrizzék meg, ameddig szükség lehet rájuk.

15. Megfelelő alternatív megoldás álljon rendelkezésre minden olyan rendszer mellett, amelyet abban az esetben is működtetni kell, ha benne valami elromlik. Az alternatív rendszerek használatba vételéhez szükséges időt attól tegyék függővé, hogy várhatóan milyen sürgősséggel lesz rájuk szükség. Ha például információt kérnek egy visszahívás sürgős elintézéséhez, akkor az adatoknak azonnal rendelkezésre kell állniuk.

16. A rendszer meghibásodása vagy elromlása esetén követendő eljárásokat pontosan írják le, és validálják. Minden hibát és javítást dokumentálni kell.

17. Dolgozzák ki a hibák feljegyzésének és elemzésének módját, hogy utána meg tudják tenni a javító intézkedéseket.

18. Ha számítógépek javítására külső céget alkalmaznak, kössenek vele írásos szerződést, amelyben leszögezik, hogy milyen felelősség terheli a külső céget (lásd 7. fejezet).

19. Ha a gyártástételeket kereskedelmi célra vagy kiszállításra számítógépes rendszer használatával szabadítják fel, akkor be kell táplálni a rendszerbe, hogy a tételeket csak a meghatalmazott személy szabadíthatja fel, és hogy tisztáznia és rögzítenie kell a tételeket felszabadító személy azonosságát is.

10. Ionizáló sugárzás alkalmazása a gyógyszergyártásban

Bevezetés

A gyógyszergyártásban az ionizáló sugárzás különböző célokra használható, így a kiindulási anyagok, a csomagolóanyagok és a termékek csiraszámának a csökkentésére vagy sterilizálására, ezenkívül a vérkészítmények kezelésére.

A besugárzásnak két fajtáját alkalmazzák:

- radioaktív forrásból származó gamma-sugárzást,

- gyorsítókban keletkező nagyenergiájú elektronsugárzást, másképp bétasugárzást.

A gamma-sugárzást kétféle módon alkalmazzák:

(i) Tételenként: a terméket előre meghatározott helyekre rögzítik a sugárforrás körül és a besugárzás idején nem lehet be- és kirakodni.

(ii) Folyamatos üzemmódban: a terméket automata rendszer juttatja a besugárzó cellába, a termék egy meghatározott hosszúságú útszakaszon elhalad a sugárforrás előtt, majd elhagyja a cellát.

Elektronsugárzás: A termék nagyenergiájú folytonos vagy pulzáló elektronnyaláb (béta-sugár) előtt halad el, amely a terméket annak áthaladási útvonalán előre-hátra letapogatja.

Felelősségek

1. A sugárkezelést vagy a gyógyszergyártónál végzik el vagy szerződés alapján egy besugárzó berendezést működtető másik cégnél. Mindkét félnek megfelelő gyártási engedéllyel kell rendelkeznie.

2. A gyógyszergyártó felelősséggel tartozik a termék minőségéért, beleértve a besugárzás kivitelezését is. A besugárzó berendezés szerződéses működtetőjének az a feladata, hogy a gyártó által megkívánt sugárdózist rábocsássa a besugárzó tartályra, vagyis arra a külső tartályra, amiben a terméket besugározzák.

3. A termék forgalomba hozatali engedélyében meg kell adni az előírt dózis értékét a megengedett határértékkel együtt.

Dozimetria (dózismérés)

4. A dozimetria fogalmát úgy lehet meghatározni, mint a doziméterek által elnyelt sugárdózisok mérését. E technika megértése és helyes alkalmazása nélkülözhetetlen a folyamat validálása, a megbízhatóság igazolása (commis-sioning) és az ellenőrzés szempontjából.

5. A mindennapi munkában használt (rutin) doziméterek minden egyes gyártástételének a nemzeti vagy nemzetközi standardokra visszavezethetőknek kell lenniük. A kalibráltság érvényességi idejét meg kell állapítani, igazolni kell, és be kell tartani.

6. Normális körülmények között ugyanazt az eszközt kell alkalmazni a mindennapi munkában használt (rutin) doziméterek kalibrációs görbéjének meghatározására és a besugárzás utáni abszorbancia-változásuk mérésére. Ha ezekhez különböző eszközt használnak, akkor minden egyes eszköznek meg kell állapítani az abszolút abszorbanciáját.

7. Az alkalmazott doziméter típusától függően a pontatlanságok lehetséges okait, úgy mint a nedvességtartalom megváltozását, a hőmérsékletváltozást, a besugárzás és a mérés közt eltelt idő hosszát, valamint a sugárdózis mértékét számba kell venni.

8. A doziméter sugárelnyelőképesség-változásának (abszorbancia-változásának) a mérésére használt eszközök hullámhosszát és a doziméterek vastagságának mérésére szolgáló eszközök kalibrálását a stabilitásuktól, a rendeltetési céljuktól és az alkalmazásuktól függően megállapított időnként rendszeresen el kell végezni.

Az eljárás validálása

9. Validálás az az eljárás, amellyel bizonyítható, hogy a folyamat, ez esetben a besugárzásra alkalmazott és a termék által elnyelt sugárdózis, eléri a kívánt eredményt.

A validálásra vonatkozó követelmények az alábbiakban részletesebben is megtalálhatók.

10. A validálásnak akkor, amikor a tartályt előre meghatározott elhelyezési rend szerint töltik meg termékkel, magába kell foglalnia a besugárzási tartályon belül elnyelt sugárdózis eloszlási térképét is.

11. A besugárzási folyamat minőségi előírásainak legalább a következőket kell tartalmaznia:

a) a termék csomagolásának részleteit;

b) a terméknek a besugárzási tartályban való elhelyezési térképét. Erre különös gondot kell fordítani akkor, ha a besugárzási tartályoknak vegyes a rakománya, nehogy a nehezebben áthatolható termékek ne kapják meg a szükséges dózist, és nehogy ezek árnyékot vessenek más termékekre. Minden kevert rakomány esetében meg kell határozni és validálni kell a termékek elhelyezési rendjét;

c) tételenkénti besugárzás esetén a sugárforrás körül elhelyezett, míg folyamatos üzemmód esetén a kamrán áthaladó besugárzási tartályok elhelyezési rendjét;

d) a termék és a mellé helyezett rutin doziméter által elnyelhető sugáradag megengedett legalsó és legfelső értékét;

e) a besugárzási tartály és az ellenőrzési (monitorozási) céllal mellé helyezett rutin doziméter által elnyelhető sugárdózis megengedett legalsó és legfelső értékét;

f) a folyamat egyéb jellemző adatait, mint a sugárdózis nagyságát, a besugárzás megengedhető leghosszabb idejét, a besugárzások számát stb.

Amennyiben a besugárzást bérmunkában végzik, a d) és e) pontban leírtakat a bérmunka megállapodásban részletezni kell.

Az üzem megbízhatóságának igazolása (commissioning)

Általános szempontok

12. A megbízhatóság igazolása azt jelenti, hogy bizonyítékokat nyernek arra vonatkozóan, és a bizonyítékokat dokumentálják, hogy a besugárzást végző üzem a folyamatra előírt minőségi követelmények szerint működik, és így minden esetben az előre meghatározott határértékeken belül fogja teljesíteni a feladatát. Jelen szabály értelmében előre meghatározott határértékeknek a besugárzási tartály által elnyelendő, előre megállapított megengedhető legnagyobb és legkisebb értéket tekintik. Egy besugárzó üzemben semmiképpen sem fordulhat elő, hogy a besugárzási dózisban úgy következzen be változás, hogy arról a működtető nem tud.

13. A megbízhatóság igazolásához szükséges:

a) a besugárzás körülményeinek megfelelő tervezése;

b) a sugárdózis eloszlási térképe;

c) dokumentumok;

d) a megbízhatóság újraigazolásához szükséges feltételek.

Gamma-besugárzók

A besugárzás körülményeinek megtervezése

14. A besugárzó berendezés valamely pontján egy besugárzási tartály adott része által elnyelt sugárdózis elsősorban a következő tényezőktől függ:

a) a sugárforrás aktivitása és helyzete;

b) a sugárforrás és a tartály távolsága;

c) időmérő berendezéssel vagy a továbbító szerkezet sebességével szabályozott besugárzási időtartam;

d) az anyag összetétele és sugárelnyelő képessége, figyelembe véve mindazokat az anyagokat, amelyek a sugárforrás és a besugárzási tartály adott része között vannak.

15. A sugáradag elnyelt mennyisége folyamatos besugárzási eljárás esetén a besugárzási tartály útvonalától, tételenkénti besugárzás esetén a rakomány elhelyezésétől függ, ezenkívül az ismételt besugárzások száma is befolyásolja.

16. Ha a sugárforrás erőssége adott, a termék pedig ugyanaz, akkor folyamatos besugárzás esetén, amennyiben az útvonalat nem változtatják, tételenkénti besugárzás esetén pedig, ha az elhelyezési rend változatlan, a gépkezelő által ellenőrizendő fő üzemelési paraméterek első esetben a futószalag sebessége, második esetben a besugárzási idő beállítása.

A sugárdózis eloszlásának feltérképezése

17. A sugárdózis eloszlásának feltérképezése céljából a besugárzó berendezést olyan besugárzási tartályokkal kell feltölteni, amelyekben vagy egységes sugárelnyelőképességű termékutánzatok vannak, vagy egy olyan típusú termék, ami a többi termék tulajdonságait képviseli. Helyezzenek el dózimétereket legalább három olyan feltöltött tartályba, amelyek körül hasonló tartályok vagy termékutánzatok vannak, majd így haladjanak át a besugárzó berendezésen.

Ha a terméket nem egyenletesen elosztva rakták be, akkor több dozimétert helyezzenek be a rendszerbe.

18. A doziméterek elhelyezése a besugárzási tartályok méretétől függ. Például 1 m x 1 m x 0,5 m űrtartalmú tartályméretig legalkalmasabb, ha a dozimétereket mindhárom kiterjedési irányban 20 cm-enkénti rácsozatnak megfelelően a tartály teljes térfogatában, a külső felületet is beleértve helyezik el.

Ha a legnagyobb és legkisebb sugárdózis várható helyét a besugárzások adataiból már ismerik, akkor azokról a helyekről, ahol átlagos sugárértéket mértek, helyezzék át a dozimétereket egymástól 10 cm-es távolságban oda, ahol kiugró sugárzási értékű területek vannak.

19. Ennek az eljárásnak az eredményeképpen, ha az üzem körülményei, a termék sugárelnyelő képessége és a feltöltési rend adott, meg lehet határozni a termék által és a tartály felületén elnyelt legkisebb és legnagyobb sugárdózist.

20. Ideális körülmények között, a nagyobb pontosság kedvéért a sugárdózis eloszlásának feltérképezésére összehasonlító dozimétereket kell használni. Alkalmazhatók rutin doziméterek, de a várható legkisebb és legnagyobb sugárdózis helyén tanácsos melléjük összehasonlító dozimétert is elhelyezni ugyanúgy, mint minden egyes, többször használatos besugárzási tartályban arra a helyre, ahol a rendszeres ellenőrzést (monitorozást) végzik. A dózisértékek mérése bizonyos véletlenszerű bizonytalansággal jár, ezt a bizonytalanságot az ismételt mérések szórásából lehet kiszámítani.

21. Ahhoz, hogy bizonyítani lehessen, hogy minden besugárzási tartály megkapta a legkisebb szükséges sugárdózist, ismerni kell a rutin mérésekhez használt doziméterekkel észlelhető legkisebb sugárdózis nagyságát, amit ezen rutin doziméterek véletlenszerű ingadozásának ismeretében kell megállapítani.

22. A sugárdózis eloszlásának feltérképezése folyamán a besugárzó rendszer feltételeit (paramétereit) változatlanul kell tartani, folytonosan ellenőrizni (monitorozni) kell, és a mért értékeket fel kell jegyezni. A feljegyzett adatokat a dózismérés eredményeivel és minden más megszületett adattal együtt meg kell őrizni.

Elektronsugaras besugárzók

A besugárzás körülményeinek megtervezése

23. Egy besugárzott termék egy bizonyos pontja által elnyelt sugárdózis elsősorban az alábbiaktól függ:

a) a sugárnyaláb jellemzőitől (elektronenergia, átlagos sugáráram, sugárnyalábszélesség és egyneműség);

b) a továbbító szerkezet sebességétől;

c) a termék összetételétől és sugárelnyelő képességétől;

d) a sugárkibocsátó nyílás és a termék adott része közti anyag összetételétől és sugárelnyelő képességétől, valamint a vastagságától;

e) a sugárkibocsátó nyílás és a tartály távolságától.

24. A művelet irányítója által szabályozandó fő paraméterek: a sugárnyaláb sajátságai és a továbbító szerkezet sebessége.

Sugárdózis eloszlásának feltérképezése

25. A sugárdózis eloszlásának feltérképezésekor sugárzást elnyelő egynemű termékutánzat lemezei közé vagy a termékek közül egy kiválasztott típusnak - amelynek a sugárelnyelő képessége egyenletes - a rétegei közé kell tenni a dozimétereket úgy, hogy legalább tíz mérést lehessen elvégezni az elektronsugarak legnagyobb értékhatárain belül. A művelet végzésekor figyelembe kell venni a 18-21. pontokban leírtakat.

26. Lásd 22. pont.

A megbízhatóság újraigazolása

27. Ha a folyamatban vagy a besugárzó rendszerben olyan változás következik be, amely a besugárzó tartály felé irányuló sugárdózis eloszlását befolyásolná (pl. a sugárforrás rúd cseréje), úgy a megbízhatóság igazolását újra el kell végezni. A megbízhatóság újraigazolásának mértéke a besugárzási rendszer vagy a rakomány változásának mértékétől függ. Ha kétség merül fel, a megbízhatóság igazolását teljesen meg kell ismételni.

Helyiségek

28. A helyiségeket úgy kell megtervezni és úgy kell működtetni, hogy a besugárzott és a még be nem sugárzott tartályok egymástól jól elválaszthatók legyenek, és így el lehessen kerülni a keresztszennyeződéseket. Ahol zárt besugárzási tartályokban kezelik az anyagokat, ott abban az esetben, ha nincs veszélye annak, hogy gyógyszer nem gyógyszerrel szennyeződjön, nem mindig szükséges elválasztani a gyógyszereket a nem gyógyszer anyagoktól.

A termékeknek a sugárforrásból eredő akármilyen sugárzóanyaggal való szennyeződését ki kell zárni.

Műveletek

29. A besugárzási tartályokat a validáláskor kialakított berakodási rend szerint kell bepakolni a rendszerbe.

30. A műveletek végzése közben a besugárzási tartályokba juttatott sugárdózist validált dozimetriás eljárással állandóan mérni (monitorozni) kell. Ezen sugárdózis és a tartályban levő termék által elnyelt sugárdózis közti viszonyszámot a folyamat validálásának és az üzem megbízhatóságának az igazolásával kell megállapítani.

31. A besugárzott és a még be nem sugárzott tartályok megkülönböztetésének megkönnyítésére besugárzás-jelzőket (indikátorokat) kell használni, de ne ez legyen az egyedüli eszköz a megkülönböztetésre vagy a folyamat lejátszódásának igazolására.

32. A besugárzási cellában kevert rakományú tartályokkal csak akkor végezték el a besugárzási műveleteket, ha a megbízhatósági vizsgálatokból vagy más bizonyítékok révén tudják, hogy az egyedi tartályokra jutó sugárdózis a megkívánt határértékek közé esik.

33. Ha a berendezés működési elve miatt a termék a megkívánt sugárdózist egynél többszöri besugárzás vagy a besugárzó berendezésben való többszöri megfordulás után kapja csak meg, akkor ez csak előre meghatározott időtartamon belül, a forgalomba hozatali engedély birtokosának a beleegyezésével történhet.

Az előre nem tervezett félbeszakításokat, amennyiben azok a műveleteket az előzetesen megegyezett időtartamon túl nyújtják, a forgalomba hozatali engedély birtokosának tudomására kell hozni.

34. A be nem sugárzott terméket a besugárzott terméktől mindenkor el kell különíteni, ezt vagy a besugárzást jelző indikátorok használatával (lásd 31. pont) vagy a helyiségek alkalmas megtervezésével (lásd 28. pont) lehet elérni.

Gamma-besugárzók

35. Folyamatos üzemmód esetén a dozimétereket úgy kell elhelyezni, hogy közülük legalább kettőt mindenkor érjen a sugárhatás.

36. Tételenkénti besugárzás esetén legalább két dozimétert kell oda elhelyezni, ahol a legkisebb sugárhatás éri.

37. Folyamatos üzemmód esetén a sugárforrás pontos helyzetét helyzetjelzővel kell jelezni, és legyen kényszerkapcsolat a sugárforrás helyzete és a továbbítószerkezet mozgása között. A továbbítószerkezet sebességét állandóan mérni kell, és az adatokat fel kell jegyezni.

38. Tételenkénti besugárzás esetén a sugárforrás mozgását és minden egyes tétel besugárzási idejét mérni kell, és az adatokat fel kell jegyezni.

39. Olyan esetekben, amikor egy adott nagyságú sugárdózissal kívánják elvégezni a besugárzást, lehet, hogy az időtartamot meg kell változtatni, vagy a továbbítószerkezet sebességét kell átállítani a sugárforrás kimerülése miatt, vagy azért, mert a sugárzás túl sok. Az időtartam hosszának vagy a továbbítószerkezet sebességének az érvényességi határidejét írásban kell megadni, és ettől nem szabad eltérni.

Elektronsugaras besugárzók

40. Minden tartályba helyezzenek el dozimétereket.

41. Az elektronnyaláb-áram átlagértékét, az elektronenergiát, a letapogatás szélességét és a továbbítószerkezet sebességét folyamatosan fel kell jegyezni.

A továbbítószerkezet sebességén kívül ezeket a változó tényezőket mérni kell, és a megbízhatóság igazolásakor megállapított határértékeken belül kell tartani, mivel hirtelen változásokra hajlamosak.

Dokumentáció

42. Az átvett, a besugárzott és az elküldött tartályok számát egymással, valamint a hozzájuk tartozó dokumentumokkal egyeztetni kell. Mindenfajta eltérést jelezni kell, és az okát fel kell deríteni.

43. A besugárzást végző üzem irányítójának írásban kell igazolnia, hogy egy adott tételben vagy szállítmányban az egyes besugárzott tartályok mekkora sugármennyiséget nyeltek el.

44. Minden egyes besugárzott tétel esetében az elvégzett műveletekre és az ellenőrzésükre vonatkozó feljegyzéseket egy kinevezett felelős személynek kell ellenőriznie és aláírnia. Ezeket a feljegyzéseket meg kell őrizni. A dokumentumok megőrzésének módjáról és helyéről a besugárzást végző üzem működtetőjének és annak, aki a termék forgalomba hozatali engedélyével rendelkezik, meg kell állapodnia.

45. A validálásra és az üzem megbízhatóságának igazolására vonatkozó dokumentumokat, attól függően, hogy melyik időtartam hosszabb, a dokumentumok érvényességi idejének lejárta után egy évig, vagy az üzem által kezelt utolsó termék felszabadítását követő öt évig kell megőrizni.

Mikrobiológiai ellenőrzés

46. A mikrobiológiai ellenőrzésért a gyógyszergyártó a felelős. Az ellenőrzés magába foglalhatja a termék gyártóhelyének környezethigiénés felmérését vagy a termék besugárzás előtti ellenőrzését aszerint, hogy a forgalomba hozatali engedélyben ez hogyan van rögzítve.

11. Vizsgálati készítmények gyártása[6]

Alapelvek

Vizsgálati készítményeket a gyógyszerekre vonatkozó Helyes Gyógyszergyártási Gyakorlat (GMP) alapelvei és részletes ajánlásai szerint kell gyártani (Gyógyszerszabályozás az Európai Közösségben, IV. kötet.) Az Európai Bizottság által kiadott egyéb ajánlásokat ott és akkor kell figyelembe venni, amikor és ahogy azt a termék fejlesztési stádiuma megkívánja. A gyártási és vizsgálati eljárásoknak rugalmasaknak kell lenniük, hogy változtatásokat lehessen eszközölni, amint a fejlesztés során az ismeretanyag növekszik, és a gyógyszerkészítmény klinikai vizsgálata a preklinikai fázistól a klinikai fázisokon át halad előre.

Klinikai vizsgálatba bevont személyek nagyobb kockázatnak lehetnek kitéve, mint a már forgalomban levő készítményekkel kezelt betegek. A GMP alkalmazása vizsgálati készítmények gyártása során azt hivatott biztosítani, hogy a vizsgálati személy ne legyen kitéve kockázatnak, és hogy a klinikai vizsgálat eredményét a nem megfelelő gyártásból eredő nem kielégítő biztonságosság, minőség vagy hatásosság ne befolyásolja. Ugyancsak biztosítani hivatott, hogy a vizsgálati gyógyszer gyártási tételei ne térjenek el, akár ugyanabban, akár más vizsgálatban használják is azokat, és a vizsgálati készítmény kifejlesztése során történt változásokat megfelelően dokumentálják és igazolják.

Vizsgálati készítmény gyártása jóval bonyolultabb, mint a már forgalomban levő terméké, tekintettel a rutinszerű gyártások hiányára, a klinikai vizsgálatok eltérő kivitelezésére, a csomagolás megtervezésére, a randomizált és vak vizsgálatok gyakori igényére, valamint a keresztszennyeződés és gyógyszercsere nagyobb kockázatára. Nem biztos, hogy kellően ismert a termék hatása és toxicitása, hiányzik a teljes körű eljárás-validálás, vagy éppen már piacon levő terméket használnak, amelyet átcsomagoltak és némileg módosítottak.

Ezek a kihívások olyan személyzetet igényelnek, akik jól ismerik a vizsgálati készítmények GMP-jét és jól képzettek annak alkalmazásában. Szükség van a megbízókkal való együttműködésre, akik a klinikai vizsgálat valamennyi vonatkozásában vállalják a végső felelősséget, beleértve a vizsgálati gyógyszerkészítmény minőségét.

A gyártási műveletek nagyobb bonyolultsága nagyon hatékony minőségügyi rendszert követel meg.

A Kiegészítő Szabály útmutatást tartalmaz klinikai ellátás megrendelésére, odaszállítására és visszaküldésére, amelyek kapcsolódnak és kiegészítik a Helyes Klinikai Gyakorlatra vonatkozó előírásokat.

Megjegyzés

Klinikai vizsgálatban résztvevő személyek kaphatnak a vizsgálati készítménytől, placebo-tól és összehasonlító készítménytől eltérő termékeket is. Ezek a készítmények megelőző, diagnosztizáló vagy terápiás célból adhatók, illetve azért, hogy a vizsgálati személy megfelelő orvosi ellátásban részesüljön. A vizsgálati tervnek megfelelően használhatók fiziológiai válaszreakció előidézésére is. Ezek a termékek nem merítik ki a vizsgálati készítmény fogalmát, és csak a megbízó vagy a vizsgálatvezető adhatja ki őket. A megbízónak kell garantálnia, hogy ezek a termékek megfelelnek a vizsgálat-engedélyezési kérelem tartalmának és minőségük a vizsgálat céljára megfelel, figyelembe véve az anyagok eredetét és azt, hogy van-e forgalomba hozatali engedélyük vagy nincs, újra csomagolják-e őket, vagy sem. Ajánlott a meghatalmazott személy (Qualified Person) tanácsa, illetve részvétele ebben a feladatban.

Fogalmak meghatározása

Vak (Blinding)

Olyan eljárás, amelyben a vizsgálatba bevont egy vagy több személy nem ismeri a kezelés elrendezését. Egyszeri vak általában azt jelenti, hogy csak a vizsgálatba bevont személy, kettős vak pedig azt, hogy nem csak a vizsgálatba bevont személy, hanem a vizsgálatvezető, a monitor és néha az adatfeldolgozó sem ismeri a kezelés elrendezését. Vizsgálati készítmény tekintetében a vak azt jelenti, hogy a termék azonossága a megbízó utasításainak megfelelően rejtve marad. A kódfeltörés (unblinding) a vak termék azonosságának nyilvánosságra hozását jelenti.

Klinikai vizsgálat (Clinical trial)

Olyan emberen végzett gyógyszerkipróbálás, amely egy vagy több vizsgálati készítmény klinikai, farmakológiai, és/vagy más farmakodinámiás tulajdonságának megállapítására vagy igazolására, és/vagy nem kívánatos mellékhatásának megállapítására, felszívódásának, megoszlásának, metabolizmusának, kiválasztásának vizsgálatára irányul azzal a céllal, hogy a vizsgálati készítmény(ek) biztonságosságát és hatásosságát igazolja.

Összehasonlító készítmény (Comparator product)

Vizsgálati készítmény vagy forgalomban lévő termék (aktív kontroll) vagy placebo, amelyet klinikai vizsgálatokban referenciaként használnak.

Vizsgálati készítmény (Investigational medicinal product)

Aktív hatóanyag vagy placebo, gyógyszerformában elkészítve, amelyet klinikai vizsgálatban vizsgálnak vagy referenciakészítményként használnak, ideértve azokat a készítményeket is, amelyek már rendelkeznek forgalomba hozatali engedéllyel, de az elfogadott alkalmazási előírástól eltérően, illetve más kiszerelésben vagy csomagolásban használják oly módon, hogy az elfogadott alkalmazási előírásban foglalt indikációtól eltérő indikációban használják, vagy ha a már forgalomba hozatali engedéllyel rendelkezik, törzskönyvezett gyógyszerrel kapcsolatos további adatok gyűjtésére alkalmazzák.

Elsődleges csomagolás (Immediate packaging)

Tartály vagy más csomagolási forma, amely közvetlenül érintkezik a termékkel vagy a vizsgálati készítménnyel.

Vizsgálatvezető (Investigator)

A vizsgálat helyszínén a klinikai vizsgálat kivitelezéséért felelős személy. Ha a klinikai vizsgálatot többen végzik, a vizsgálatvezető a csapat felelős vezetője és fő vizsgálatvezetőnek (Principal Investigator) nevezik.

A vizsgálati készítmény gyártója/importőre

A gyártási/import engedély tulajdonosa.

Utasítás (Order)

A vizsgálati készítmény bizonyos egységszámának előállítására, csomagolására és/vagy szállítására vonatkozó utasítás.

Külső csomagolás (Outer packaging)

Az elsődleges csomagolást tartalmazó csomagolás.

A termék minőségi jellemzőinek előirata (Product Specification File)

A vizsgálati készítményre vonatkozó összes olyan információt tartalmazó előirat, amely a gyártásra, a csomagolásra, a minőség-ellenőrzésre, a gyártási tétel felszabadítására és a szállításra vonatkozik.

Randomizálás (Randomisation)

A klinikai vizsgálat elrendezésének folyamata, amelynél a torzítás csökkentése érdekében a vizsgálatba bevont személyt véletlenszerűen vagy a vizsgálati csoportba vagy a kontroll csoportba osztják be.

Randomizációs kód (Randomisation Code)

A klinikai vizsgálat során véletlenszerűen kiválasztott egyes résztvevők kezelési besorolását tartalmazó lista.

Szállítás (Shipping)

A klinikai vizsgálatra megrendelt gyógyszerek csomagolására és szállítására irányuló tevékenység.

Megbízó (Sponsor)

Személy, társaság, intézmény vagy szervezet, aki/amely felelős a klinikai vizsgálat kezdeményezéséért, irányításáért, vezetéséért és/vagy a pénzügyi támogatásáért.

Minőségirányítás

1. A gyártó vagy importőr által megtervezett, kialakított és jóváhagyott minőségügyi rendszert - figyelembe véve a klinikai mintákra alkalmazott GMP elveket és ajánlásokat - írásos eljárások formájában kell rögzíteni. Az eljárások elérhetők legyenek a megbízó számára.

2. A minőségi követelmények és a gyártási előiratok változhatnak a fejlesztés közben, de a változásokat ellenőrizni és követni kell.

Személyzet

3. Minden vizsgálati készítménnyel foglalkozó személy megfelelő speciális képzésben részesüljön.

4. A meghatalmazott személy (Qualified Person) felelőssége elsősorban az, hogy olyan rendszerek működését biztosítsa, amelyek kielégítik e Kiegészítő Szabály előírásait, ezért széles körű ismeretekkel kell rendelkeznie a gyógyszerfejlesztésről és a klinikai vizsgálatok végzéséről. A meghatalmazott személy tevékenységére a vizsgálati készítmények tanúsításával kapcsolatosan a 38-41. paragrafusok adnak útmutatást.

Helyiségek és berendezések

5. Mivel nem biztos, hogy a vizsgálati készítmény toxicitása, hatása és érzékenységi reakciót kiváltó tulajdonsága teljesen ismert, fokozott szükség van a keresztszennyeződések okozta veszélyek kiküszöbölésére. A helyiségek és berendezések megtervezésének, az inspekciós és vizsgálati módszereknek, a tisztítás utáni elfogadhatósági határértékeknek tükrözniük kell e veszélyek természetét. Megengedhető a kampánymunka ott, ahol erre lehetőség van. Figyelemmel kell lenni a termék oldhatóságára a folyékony tisztítószerek kiválasztása esetén.

Dokumentáció

Minőségi követelmények és előírások

6. A minőségi követelmények (kiindulási anyagok, elsődleges csomagolóanyagok, közti- és ömlesztett termékek és késztermékek esetében), a gyártási előiratok, valamint a gyártási és csomagolási utasítások a meglévő ismeretek tükrében a lehető legátfogóbbak kell, hogy legyenek. Ezeket a fejlesztés során időről időre újra kell értékelni, és ahol szükséges aktualizálni kell. Minden új változatnál figyelembe kell venni a legutolsó adatokat, az alkalmazott technológiát, a szabályozói és gyógyszerkönyvi előírásokat, valamint biztosítani kell a visszakereshetőséget az előző változathoz képest. A változtatásokat írásos utasítás alapján kell végrehajtani, figyelemmel arra, hogy a változtatás esetleg befolyásolja a termék minőségét, a stabilitásra és bio-egyenértékűségre vonatkozóan.

7. A változtatások okát le kell jegyezni, továbbá ki kell vizsgálni és dokumentálni kell, milyen következménnyel jár a változtatás a termék minőségére és az éppen folyó klinikai vizsgálatra.

Megrendelés

8. A megrendelés bizonyos számú egység gyártását és/vagy csomagolását és/vagy szállítását írja elő. Megrendelést csak a megbízó adhat a gyártónak. Ezt írásba kell foglalni (bár küldhető elektronikusan is), és pontosan meg kell fogalmazni, a félreértések elkerülése végett. Hivatalosan engedélyeztetni kell és hivatkozni kell benne a Termék Minőségi Előírására, illetve a vonatkozó vizsgálati tervre.

A Termék Minőségi Előírásai

9. A termék minőségi követelményeinek előiratát (lásd a fogalmak meghatározását) a termékfejlesztés során naprakészen kell tartani, biztosítva a korábbi változatok visszakereshetőségét is. Tartalmaznia kell különösen az alábbi dokumentumokat, vagy utalnia kell azokra:

- Kiindulási anyagokra, csomagolóanyagokra, közti- és ömlesztett termékekre és késztermékekre vonatkozó minőségi előírások és analitikai módszerek.

- Gyártási módszerek.

- Gyártásközi ellenőrzés és módszerek.

- Elfogadott címketípus másolata.

- A vonatkozó vizsgálati tervek és randomizációs kódok.

- Vonatkozó műszaki megállapodások a bérmunkaadóval.

- Stabilitási adatok.

- Tárolási és szállítási feltételek.

Az előirat tartalma a terméktől, illetve annak fejlesztési stádiumától függően változik. Ezen előírás álljon a meghatalmazott személy rendelkezésére, mert az abban szereplő információk alapján értékeli az adott gyártási tétel tanúsításra való alkalmasságát és szabadítja fel azt. Ha a gyártás különböző fázisait eltérő helyen végzik, másik meghatalmazott személy felügyelete alatt, létre lehet hozni különböző előiratokat, amelyek csak az adott helyen végzett tevékenységgel kapcsolatos információt tartalmazzák.

Gyártási előirat és műveleti utasítás

10. Minden gyártási művelethez és az ezzel kapcsolatos tevékenységekhez világos és a műveletnek megfelelő írásos utasítást és gyártási lapokat kell készíteni. Egyszeri műveletnél nincs szükség gyógyszertechnológiai előiratra (Master Formulae) vagy műveleti utasításra (Processing Instructions) . A dokumentáció utolsó változatának elkészítésekor különösen fontos a gyártási lapok elkészítése, amelyeket a forgalomba hozatali engedély megadása után a rutingyártásban alkalmaznak majd.

11. A termék minőségi jellemzőinek előiratában szereplő adatokat kell felhasználni a gyártásra, csomagolásra, minőség-ellenőrző vizsgálatokra, tárolási és szállítási körülményekre vonatkozó részletes írásos utasítások készítéséhez.

Csomagolási utasítások

12. A klinikai vizsgálati készítményeket egyedileg kell csomagolni a klinikai vizsgálatba bevont valamennyi személy részére. A csomagolási egységek számát a csomagolási művelet előtt meg kell határozni, figyelembe véve a minőség-ellenőrzés elvégzéséhez szükséges egységek és az ellenminták számát is. A csomagolási és címkézési műveletek végén a csomagolási egységek számát egyeztetni kell minden gyártási lépésnél.

Gyártási, vizsgálati és csomagolási lapok

13. A gyártási lapok olyan részletességgel kell, hogy készüljenek, hogy belőlük az egymás utáni műveletek pontosan nyomon követhetők legyenek. Ezeken a lapokon fel kell tüntetni a gyártással összefüggő minden olyan megjegyzést, amely igazolja az adott eljárás alkalmazását, az eszközölt változtatásokat, bővíti a termékről szerzett ismereteket és mely révén a gyártási műveletek tökéletesít-hetők.

14. A gyártási lapokat a vizsgálati készítményekre vonatkozó rendelkezésben meghatározott ideig kell megőrizni.

Gyártás

Csomagolóanyagok

15. A minőségi előírások és minőség-ellenőrzési vizsgálatok követelményrendszerét úgy kell kialakítani, hogy a különböző gyártási tételek csomagolóanyagaiból adódóan a véletlen (nem szándékos) kódfeltörést megakadályozzák.

Gyártási műveletek

16. A fejlesztési fázisban meg kell állapítani a kritikus paramétereket és gyártásközi vizsgálatokat. A korábbi tapasztalatokból és fejlesztési munkákból kell kialakítani a gyártási paramétereket és gyártásközi vizsgálatokat. A kulcsemberek alaposan gondolják végig, hogy milyen intézkedéseket hozzanak, hogy alkalmazzák a fentieket a gyártás során, összevetve a tapasztalatokkal. A kialakított paramétereket értékelni kell.

17. A vizsgálati készítmények gyártási folyamatait nem validálják olyan mértékben, mint ahogy a rutingyártásban követelik meg, de a helyiségeket és a berendezéseket kvalifikálni kell. Steril termékek esetében a sterilező folyamatok validálásának ugyanolyan követelményrendszere van, mint a törzskönyvezett gyógyszerekének. Úgyszintén, ha szükséges, a biotechnológiai termékek biztonságossága érdekében be kell bizonyítani, hogy a vírus inaktiválás vagy más biológiai eredetű szennyeződések eltávolítása az ezen a területen rendelkezésre álló ajánlásokban meghatározott tudományos alapelvek és technológiák szerint történt.

18. Az aszeptikus eljárások validálása különleges problémát jelenthet, ha a gyártási tétel mérete kicsi. Ebben az esetben előfordulhat, hogy a letöltött egységek számánál többet nem tudnak előállítani. Ha a gyakorlatban alkalmazható, a letöltést szimulálni lehet nagyobb számú egységekkel, ami növeli a kapott eredmények megbízhatóságát. A letöltés és zárás gyakran manuális vagy félautomata művelet, ami a sterilitás szempontjából külön gondot jelent, ezért nagy figyelmet kell fordítani a személyzet betanítására és az egyes kezelők aszeptikus technikájának validálására.

Az összehasonlító készítményre alkalmazható elvek

19. Ha a terméken módosítást hajtottak végre, adatoknak (pl. stabilitás, összehasonlító kioldódás, bioegyenérté-kűség) kell rendelkezésre állniuk annak bizonyítására, hogy ezek a változások nem befolyásolják jelentősen a termék eredeti minőségi jellemzőit.

20. Az összehasonlító készítmény eredeti csomagolásán feltüntetett lejárati idő nem alkalmazható akkor, ha ez egy másik csomagolási egységbe kerül, amely nem nyújt ugyanolyan fokú védelmet vagy nem kompatibilis vele. A megbízónak vagy a helyettesnek kell meghatározni a lejárati időt, figyelembe véve a termék sajátosságait, a csomagolóanyag tulajdonságait és azokat a tárolási körülményeket, ahova a gyógyszer kerül. Ezt az új lejárati időt meg kell indokolni, ami nem lehet hosszabb, mint az eredeti csomagoláson szereplő lejárati idő. A lejárati időt és a klinikai vizsgálat időtartamát össze kell egyeztetni.

"Vak" vizsgálati eljárások

21. A "vak" vizsgálati minták azonosítására megfelelő kódrendszert kell alkalmazni. Ezzel a kódrendszerrel megfelelően kell tudni azonosítani a terméket, beleértve azt is, hogy a "vak" vizsgálatok elkezdése előtt a termék kódja és gyártási száma összevethető legyen. Lehetővé kell tenni a termék gyors azonosíthatóságát, ha vészhelyzet áll elő.

Randomizációs kód

22. A klinikai minták csomagolásánál használt bármely randomizációs kód eredetét, biztonságát, elosztását, kezelését és visszatartását, valamint a kódfeltörő mechanizmusokat műveleti utasításban kell leírni. Erről feljegyzést kell vezetni.

Csomagolás

23. Klinikai minták csomagolása során előfordulhat, hogy különböző termékekkel ugyanazon a csomagológépen, ugyanabban az időben folynak műveletek. A termék-keveredés veszélyét megfelelő eljárások és/vagy speciális berendezések alkalmazásával és a személyzet megfelelő betanításával lehet csökkenteni.

24. A klinikai minták csomagolása és címkézése természetszerűleg bonyolultabb, a hibák lehetősége nagyobb (és nehezebb őket felfedezni), mint a már engedélyezett termékek esetében, különösen, ha hasonló megjelenésű "vak" termékekkel dolgoznak. Ennek megfelelően fokozott elővigyázatosságra van szükség, pl. a címkék számának egyeztetésével, a csomagolósor letakarításával, megfelelően képzett személyzet által végzett gyártásközi ellenőrzéssel, hogy elkerülhető legyen a rossz címkézés.

25. A csomagolásnak biztosítania kell, hogy a gyógyszer a szállítás és a közbenső tárolás során jó állapotban maradjon. A külső csomagolás szállítás közbeni felnyitása vagy hamisítása könnyen felismerhető kell, hogy legyen.

Címkézés

26. Az 1. számú táblázat foglalja össze az alább következő 26-30. cikelyek tartalmát. A címkék tartalmazzák az alábbi információkat. Ha valamelyik információ hiányzik, azt meg kell indokolni (pl. központi elektronikus randomizációs rendszer használata):

a) a megbízó, a szerződéses vizsgálóhely vagy a vizsgálatvezető (a fő kapcsolattartó a termékinformációval, klinikai vizsgálattal és kényszer kódfeltöréssel kapcsolatban) nevét, címét, telefonszámát;

b) a gyógyszer adagolási formáját, az adagolás módját, az egy egységnyi adag tartalmát, és nyílt vizsgálat esetén a készítmény nevét/azonosítóját, hatáserősségét;

c) a gyártási számot és/vagy az azonosító számot, amely jelzi a tartalmat és a csomagolási eljárást;

d) a vizsgálat hivatkozási kódját, amelyből a vizsgálati hely, a vizsgálatvezető és a megbízó azonosítható, amennyiben ezt máshol nem adták meg;

e) a vizsgálati személy azonosító számát/kezelési számát, és ahol alkalmazható, a látogatási számot;

f) a vizsgálatvezető nevét [ha nem adták meg a) vagy d) pont alatt];

g) a használati utasítást (hivatkozni kell a betegtájékoztatóra, illetve a vizsgálati alany vagy a terméket alkalmazó személy számára készült más magyarázó dokumentumra);

h) "Csak klinikai vizsgálatra használható" megnevezést vagy hasonló szövegezést;

i) az eltartási körülményeket;

j) a felhasználhatóság idejét (felhasználható ...-ig dátum, lejárati idő vagy újraminősítési idő, ahol alkalmazható), hónap/év formában és oly módon, hogy ne legyen félreérthető;

k) "Gyermekektől elzárva tartandó" jelzést, kivéve, ha a készítményt olyan kísérleti körülmények között alkalmazzák, hogy az alany nem viheti haza.

27. A címkén nem kell feltüntetni a termékinformációért, klinikai vizsgálatért és kényszer kódfeltörésért felelős fő kapcsolattartó címét és telefonszámát, ha a beteg kapott olyan lapot vagy kártyát, amely ezeket az adatokat tartalmazza és figyelmeztették, hogy ezt mindig tartsa magánál.

28. Az adatokat annak az országnak a hivatalos nyelvén/nyelvein kell feltüntetni, ahol a klinikai mintát felhasználják. A 26. cikkben felsorolt adatokat a közvetlen és a külső csomagoláson is fel kell tüntetni (kivéve, ha a közvetlen csomagolásra a 29. és 30. cikkben felsorolt esetek vonatkoznak) . A közvetlen és a külső csomagolás címkéjének tartalmára vonatkozó előírásokat az 1. számú táblázat foglalja össze. A hivatalos nyelv mellett más nyelvek használata is megengedett.

29.Amikor a terméket a vizsgálati személy vagy a gyógyszert alkalmazó személy elsődleges csomagolásban kapja meg, amelyet külső csomagolásba helyeztek, ezeknek együtt kell maradniuk, és a külső csomagolás tartalmazza a 26. cikkben felsorolt adatokat, a közvetlen csomagolás (vagy bármilyen lezárt adagoló eszköz, amely az elsődleges csomagolást tartalmazza) címkéjén a következő adatokat kell feltüntetni:

a) a megbízó, a szerződéses vizsgálóhely vagy a vizsgálatvezető nevét;

b) a gyógyszer adagolási formáját, az adagolás módját (elhagyható per os szilárd gyógyszerformák esetén), az egy egységnyi adag tartalmát és nyílt vizsgálatok címkéin a gyógyszer nevét/azonosítóját és a hatáserősséget;

c) a gyártási számot és/vagy az azonosító számot, amely jelzi a tartalmat és a csomagolási eljárást;

d) a vizsgálat hivatkozási kódját, amelyből a vizsgálati hely, a vizsgálatvezető és a szponzor azonosítható, amennyiben ezt máshol nem adták meg;

e) a vizsgálati személy azonosító számát/kezelési számát, és ahol alkalmazható, a vizit számot.

30. Ha az elsődleges csomagolás bliszter vagy kisebb egység, pl. ampulla, amelyen a 26. cikk által előírt adatokat nem lehet feltüntetni, külső csomagolást kell alkalmazni, amelynek címkéje tartalmazza ezeket az adatokat. Mindezek ellenére az elsődleges csomagolásnak tartalmaznia kell az alábbiakat:

a) a megbízó, a szerződéses vizsgálóhely vagy a vizsgálatvezető nevét;

b) az adagolás módját (elhagyható per os szilárd gyógyszerformák esetén), és nyílt vizsgálat címkéin a gyógyszer nevét/azonosítóját és a hatáserősséget;

c) a gyártási számot és/vagy az azonosító számot, amely jelzi a tartalmat és a csomagolási eljárást;

d) a vizsgálat hivatkozási kódját, amelyből a vizsgálati hely, a vizsgálatvezető és a megbízó azonosítható, amennyiben ezt máshol nem adták meg;

e) a vizsgálati alany azonosító számát/kezelési számát, és ahol alkalmazható, a vizit számot.

31. A csomagoláson fel lehet tüntetni jelképet vagy piktogrammot, ami segít megmagyarázni egyes fentebb megadott információkat. Megadható pótlólagos tájékoztatás, figyelmeztetés és/vagy kezelési utasítás is.

32. Klinikai vizsgálatok esetén az eredeti csomagoláson még fel kell tüntetni az alábbi adatokat is, amelyek nem takarhatják el az eredeti címkét:

(i) a megbízó, a szerződéses vizsgálóhely vagy a vizsgálatvezető nevét;

(ii) a vizsgálat hivatkozási kódját, amelyből a vizsgálati hely, a vizsgálatvezető és a megbízó azonosítható.

33. A lejárati idő megváltozása esetén egy kiegészítő címkét kell ráragasztani a vizsgálati készítményre. A kiegészítő címkének tartalmaznia kell az új lejárati időt és az eredeti gyártási számot. Ezt a címkét rá lehet ragasztani a korábbi lejárati időre, de minőségbiztosítási okok miatt nem szabad ráragasztani az eredeti gyártási számra. Ezt a műveletet megfelelően engedélyezett gyártóhelyen kell elvégezni. Indokolt esetben azonban a klinikai vizsgálóhely gyógyszerésze vagy más egészségügyi dolgozó is elvégezheti, a nemzeti szabályozásnak megfelelően. Ahol erre nincs mód, ott a klinikai vizsgálat monitorozója is elvégezheti, ha erre megfelelően kiképezték. Az eljárást a GMP-nek megfelelő módon, speciális szabályozás és szabvány műveleti előírás szerint, valamint a szerződésben foglaltaknak megfelelően kell végezni és ahol alkalmazható, egy második személynek kell ellenőriznie. A kiegészítő címkézést világosan dokumentálni kell mind a klinikai vizsgálat dokumentációjában, mind a gyártási lapokon.

Minőség-ellenőrzés

34. Miután az eljárások nem szabványosak, illetve nem teljesen validáltak, a végtermék vizsgálatakor sokkal nagyobb jelentőségű annak biztosítása, hogy minden egyes gyártási tétel megfeleljen a minőségi követelményeknek.

35. A minőség-ellenőrzést a termék Minőségi Előírásaival összhangban kell elvégezni. A "vak" vizsgálat hatásosságának bizonyítását el kell végezni és le kell jegyezni.

36. A készítmény - beleértve a vak terméket is - minden egyes gyártási tételéből mintát kell megőrizni az előírt ideig.

37. Amíg a vizsgálati jelentés el nem készül, indokolt megőrizni a klinikai mintákat minden egyes csomagolásból, annak érdekében, hogy ellentmondó vizsgálati eredmények esetén, a kivizsgálás részeként igazolhassa a termék azonosságát.

A gyártási tételek felszabadítása

38. Vizsgálati készítmény addig nem szabadítható fel (lásd a 43. pontot), amíg a meghatalmazott személy nem tanúsította, hogy az előírt követelményeket kielégítették (lásd a 39. pontot) . A meghatalmazott személynek figyelembe kell vennie a 40. paragrafusban felsorolt elemeket.

39. A meghatalmazott személynek a klinikai mintákkal kapcsolatos feladatait különböző események befolyásolhatják, amelyekre alább történik utalás. A 2. számú táblázat azokat a helyzeteket tartalmazza, amelyeket a legáltalánosabb körülmények között figyelembe kell venni:

a) (i) A terméket az EU-ban gyártották, de nincs EU forgalomba hozatali engedélye.

(ii) A terméket az EU nyílt piacáról szerezték be és van EU forgalombahozatali engedélye függetlenül a gyártás eredetétől: a feladatok ugyanazok, mint fentebb, de a tanúsítás során elég bizonyítani, hogy a termék megfelel a klinikai vizsgálat engedélyezési kérelmében foglaltaknak, valamint hogy vak vizsgálat, vizsgálatspecifikus csomagolás és címkézés céljára állították elő. A termék minőségi jellemzőinek előiratát is hasonlóképpen kell korlátozni (lásd 9. pont) .

b) Közvetlenül harmadik országból importált termék. A vizsgálati készítmény harmadik országból történő importja esetén, ha azt a Közösség és az adott ország között fennálló kölcsönös elismerési eljárással importálták, ugyanolyan GMP szabványok vonatkoznak rá, feltéve, hogy az adott termék ilyen megállapodás hatálya alá esik. Ha nincs ilyen megállapodás, a meghatalmazott személynek kell meghatároznia a gyártónál alkalmazott minőségbiztosítási rendszer ismeretében, hogy a GMP-vel egyenértékű szabályozást alkalmaztak-e a gyártás során. Ezt az ismeretet rendszerint a gyártó minőségügyi rendszerének auditálása révén szerzik be. Bármelyik eset is álljon fenn, a meghatalmazott személy a harmadik ország gyártója által megadott dokumentáció alapján szabadít fel (lásd 40. pont) .

c) Importált összehasonlító készítmény esetén, ahol nem lehet megfelelően bizonyítani, hogy minden egyes gyártási tételt a GMP szabályozásnak megfelelően gyártottak le, a meghatalmazott személy az érvényes rendelkezés alapján jár el.

40. A felszabadítást megelőző tanúsításhoz a gyártási tétel értékelése az alábbiakat tartalmazhatja:

- a gyártási lapok, beleértve a vizsgálati jelentéseket, gyártásközi ellenőrzési jelentéseket és felszabadítási jelentéseket is, amelyek bizonyítják, hogy a termék megfelel a minőségi jellemzőknek, megrendelési protokoll, vizsgálati terv és randomizációs kód. Ezeknek az adatoknak tartalmazniuk kell az összes eltérést és tervezett változtatást, esetleges további pótlólagos ellenőrzéseket vagy vizsgálatokat, és azoknak a személyeknek kell ezeket kitölteni és jóváhagyni, akiket erre a tevékenységre a minőségbiztosítás felhatalmazott;

- gyártási körülmények;

- a gyártóhelyek, folyamatok és módszerek validáltsága;

- csomagolt késztermékek vizsgálata;

- ha szükséges, az importálás után végzett vizsgálatok eredményei;

- stabilitásvizsgálati eredmények;

- tárolási és szállítási körülmények igazolását alátámasztó adatok;

- a gyártó minőségügyi rendszerére vonatkozó audit jelentések;

- olyan dokumentumok, amelyekben az exportáló ország illetékes hatóságai tanúsítják, hogy a gyártó jogosult vizsgálati vagy összehasonlító készítményt exportra gyártani;

- ha szükséges, a forgalomba hozatali engedélyre vonatkozó hatósági követelmények, az alkalmazott GMP szabályok, a GMP megfelelőség hivatalos igazolása;

- minden más olyan tényező, amelyet a meghatalmazott személy fontosnak tart a gyártási tétel minősége szempontjából.

A fenti elemek alkalmazhatósága változhat a termék származási helyétől, a gyártótól és a termék piaci helyzetétől (van vagy nincs forgalomba hozatali engedélye az EU-ban vagy harmadik országban) és fejlesztési helyzetétől függően.

A megbízó kötelessége biztosítani, hogy a meghatalmazott személy által a gyártási tétel tanúsításához figyelembe vett elemek összhangban állnak az érvényes rendelkezéssel (lásd még 44. pont) .

41. Ha a vizsgálati készítmény gyártása és csomagolása különböző helyszínen történik, más meghatalmazott személy felügyelete alatt, a vonatkozó GMP Kiegészítő Szabály ajánlásait kell értelemszerűen követni.

42. Ahol a helyi szabályozás megengedi, hogy a csomagolás és címkézés a vizsgálóhelyen történjen a klinikai vizsgálatokban résztvevő gyógyszerész vagy más képzett egészségügyi dolgozó felügyelete alatt, a meghatalmazott személynek nem kell az adott tevékenységet tanúsítania. Viszont a megbízónak gondoskodnia kell róla, hogy a tevékenységet megfelelően dokumentálják és GMP-előírásainak megfelelően hajtsák végre, és e tekintetben ki kell kérnie a meghatalmazott személy tanácsát.

Szállítás

43.A vizsgálati készítményeket a megrendelő vagy megbízottja által a szállítási megrendelésben rögzített útmutatásnak megfelelően kell szállítani.

44. A vizsgálati készítményeket a megbízó csak egy kétlépcsős felszabadítási folyamat, azaz a meghatalmazott személy általi tanúsítás és az érvényes rendelkezés előírásainak teljesülését követő felszabadítás után küldheti tovább. A megbízónak gondoskodni kell róla, hogy ezek megegyeznek a meghatalmazott személy által ténylegesen figyelembe vett elemekkel. Mindkét felszabadítást feljegyzésben rögzíteni kell, és meg kell őrizni a klinikai vizsgálat dokumentumaival együtt.

45. Dekódolási lehetőséget kell biztosítani az illetékes személyzetnek, mielőtt a klinikai mintát a vizsgálóhelyre szállítják.

46. A szállítmányok részletes felsorolását a gyártónak vagy az importőrnek folyamatosan vezetnie kell. Ennek különösképpen ki kell terjednie a címzettek azonosítására.

47. A vizsgálati készítmények szállítása az egyik kipróbálási helyről a másikra csak kivételes esetben engedhető meg. Erről a szállítási módról szabvány műveleti előírást kell készíteni. Meg kell vizsgálni többek között a monitor jelentéseket, az eredeti kipróbálási helyen érvényes tárolási körülményekről készült feljegyzéseket azokhoz az értékelésekhez, amelyben a termék szállításra való alkalmasságát vizsgálják, és ki kell kérni a meghatalmazott személy tanácsát is. A terméket vissza kell szállítani a gyártóhoz vagy más meghatalmazott gyártóhoz újracímkézés, és ha szükséges a meghatalmazott személy általi tanúsítás céljából. A feljegyzéseket meg kell őrizni és biztosítani kell a teljes visszakereshetőséget.

Reklamációk

48. Bármely, a termék minőségét érintő reklamációval kapcsolatosan elvégzett vizsgálat eredményét a gyártó/importőr és a megbízó (ha ezek nem azonosak) tárgyalja meg. Ebben részt kell vennie a meghatalmazott személynek és az adott klinikai vizsgálatért felelős személyeknek, akik értékelik ennek a vizsgálatra, termékfejlesztésre és a vizsgálati személyekre gyakorolt potenciális hatását.

Visszahívások és visszaküldések Visszahívások

49.A vizsgálati készítmények visszavételére a megbízónak a gyártóval és importőrrel közösen (ha ezek nem azonosak) eljárást kell kidolgoznia, és a visszahívásokat dokumentálnia kell. A vizsgálatvezetőnek és a monitorozónak ismernie kell a visszahívással kapcsolatos kötelezettségeiket.

50. A megbízónak gondoskodnia kell arról, hogy a klinikai vizsgálatban használandó összehasonlító vagy más gyógyszer szállítójánál olyan rendszer legyen érvényben, amelyen keresztül egy esetleges termékvisszahívásról a megbízót azonnal értesíteni tudja.

Visszaküldés

51. A vizsgálati készítményeket megállapodásban rögzített körülmények között, amelyeket a megbízó határoz meg, kell visszaküldeni és ezt írásba kell foglalni.

52. A visszaküldött vizsgálati készítményeket világosan meg kell különböztetni és egyéb mintáktól elkülönített területen kell tárolni. A visszaküldött gyógyszerekről nyilvántartást kell vezetni.

Megsemmisítés

53. A fel nem használt és/vagy visszaküldött vizsgálati készítmények megsemmisítéséért a megbízó a felelős. A vizsgálati készítményeket ezért a megbízó előzetes felhatalmazása nélkül nem szabad megsemmisíteni.

54. A kiszállított, felhasznált és visszagyűjtött termékmennyiségeket a megbízónak meg kell számolnia és hitelesítenie kell minden vizsgálóhelyre és minden vizsgálati időtartamra vonatkozóan. A fel nem használt klinikai mintákat csak az adott vizsgálat helyszínén vagy befejezése után szabad megsemmisíteni, miután az esetleges ellentmondásokat kivizsgálták, kielégítően megmagyarázták és az egyeztetést elfogadták. A megsemmisítési műveletek rögzítését úgy kell elvégezni, hogy minden egyes művelettel el lehessen számolni. A feljegyzéseket a megbízó őrzi.

55. Vizsgálati készítmény megsemmisítésekor egy dátumozott megsemmisítési bizonylatot vagy megsemmisítési elismervényt kell adni a megbízó számára. Ezeknek a bizonylatoknak világosan azonosítaniuk kell a gyártási tételeket és/vagy a betegszámot és a ténylegesen megsemmisített mennyiségeket, illetve biztosítaniuk kell ezek visszakereshetőségét.

1. számú táblázat: A címkén szereplő információk (26-30. §)

2. számú táblázat: Gyártási tételek felszabadítása

12. Emberi vérből vagy emberi plazmából származó gyógyszerekgyártása[7]

Alapelvek

Az emberi vérből vagy plazmából származó gyógyszerekre vonatkozóan a kiindulási anyagok származhatnak sejtekből vagy folyadékokból, beleértve a vért és a plazmát is. A kiindulási anyag biológiai természetéből adódóan, az emberi vérből vagy plazmából származó gyógyszereknek különleges sajátságai vannak. (Például a kiindulási anyagokat betegségátvivő tényezők, különösképpen vírusok szennyezhetik.) Az ilyen termékek biztonsága tehát a kiindulási anyagoknak és azok eredetének, valamint az előállítás műveleteinek, köztük a vírusok eltávolításának és inaktivitásának ellenőrzésén alapul.

Ha jogszabály másként nem rendelkezik, jelen kiegészítő szabályzat általános fejezetei az emberi vérből vagy plazmából készült gyógyszerekre is vonatkoznak. Ezen kívül annak néhány más kiegészítő szabályzata, mint a "Steril gyógyszerkészítmények", az "Ionizáló sugárzás használata a gyógyszergyártásban" és a "Biológiai eredetű gyógyszerek gyártása" és "Számítógépes rendszerek" is alkalmazhatóak.

Miután a késztermék minőségét a gyártás minden lépése, a vér vagy a plazma gyűjtése is befolyásolja, ezért a feldolgozásra szánt vér vagy plazma gyűjtését is a gyártási eljárás részének kell tekinteni, és a minőségbiztosítási rendszert, illetve a gyógyszergyártási szabályokat erre is ki kell terjeszteni.

A fertőző betegségek átvitelének megelőzésére a szükséges intézkedéseket meg kell tenni, és alkalmazni kell azon követelményeket és referenciaanyagokat (standard), melyek a plazma frakcionálásra és az emberi vér és plazmából származó gyógyszerekre vonatkoznak.

Ezeknek az intézkedéseknek figyelembe kell venniük a vér és plazma adók megfelelőségére, a begyűjtött vér szűrővizsgálatára, a labilis vérkészítmények előállítására, felhasználására és minőségük biztosítására vonatkozó követelményeket is.

A kiegészítő szabályzat alkalmazása során különös tekintettel kell lenni a plazmából származó gyógyszerekre, a vírus validációs eljárásokra (vírusok inaktiválása és eltávolítása), a forgalomba hozatalra és a vérkészítmények kiindulási anyagainak ellenőrzésére vonatkozó irányelvekre.

A jelen rendelkezések a vérből és a plazmából származó gyógyszerekre vonatkoznak. Nem vonatkoznak azokra a labilis vérkészítményekre, melyeket a transzfúziós gyógyászatban használnak.

Fogalmak meghatározása

Vér

Teljes vér, melyet egyetlen véradótól (donor) vettek le, és transzfúziós célra vagy ipari felhasználásra dolgoznak fel.

Labilis vérkészítmények

A vér gyógyászati célra elkülönített alkotórészei (vörös vérsejtek, fehér vérsejtek, plazma, vérlemezkék), melyek a vérbank hagyományos módszereivel állíthatók elő: centrifugálással, szűréssel, fagyasztással.

Vérből és plazmából előállított gyógyszerek

Állami vagy magánvállalatok által iparilag előállított, véralkotórészeken alapuló gyógyszerkészítmények. Ezek közé tartoznak különösen az emberi eredetű albumin, a véralvadási faktorok és az immunglobulinok.

Minőségirányítás

1. A minőségbiztosítási tevékenységnek a gyártás minden lépésére ki kell terjednie a kiindulási anyagoktól a végtermékig, [kezdve a gyűjtéstől (beleértve a véradók kiválasztását, vérvételi zsákokat, alvadásgátló oldatokat, vizsgálati eszközöket (test kit) folytatva a tároláson, szállításon és a gyártási műveleteken át a minőség-ellenőrzésig és a késztermék kiszállításáig], összhangban áll azon előírásokkal, melyekre a jelen melléklet "Alapelvek" fejezete hivatkozik.

2. Csak olyan vért és plazmát szabad feldolgozni, amelyet az illetékes hatóság által felügyelt és engedélyezett vérellátó állomásokon gyűjtöttek.

3. A gyógyszerkészítmények alapanyagául szolgáló vér és plazma donorai alkalmasságának megállapítására alkalmazott eljárásokat, valamint a véradományokra vonatkozó vizsgálati eredményeket a begyűjtést végző szervezetnek dokumentálnia kell. Biztosítani kell, hogy a dokumentumok hozzáférhetőek legyenek a gyógyszergyártók számára is.

4. Az emberi vérből vagy plazmából készült gyógyszerek minőségének ellenőrzését (monitorozását) oly módon kell végezni, hogy a minőségi követelményektől való bármely eltérést meg lehessen állapítani.

5. A fel nem használt, visszaszállított vérből vagy plazmából készült termékeket általában nem lehet újra kiadni (lásd az általános GMP irányelv 5.65. pontja) .

Helyiségek, berendezések

6. A vérgyűjtésre használt helyiségeknek megfelelő méretűeknek, felépítésűeknek és elhelyezésűeknek kell lenniük, hogy mindez megkönnyítse a helyes üzemelést, tisztítást és karbantartást. A vér és a plazma gyűjtése, a feldolgozás folyamata és a kivizsgálás nem végezhető ugyanabban a helyiségben. Olyan helyiségeket kell kialakítani, hogy a vizsgáló és a véradó közötti személyes beszélgetés egyenként, elkülönítetten történhessen.

7. A gyártásra, gyűjtésre és vizsgálatra használt eszközöket oly módon kell kialakítani, kvalifikálni és karbantartani, hogy a célnak megfeleljenek és veszélyt ne jelentsenek. Az előírásoknak megfelelően rendszeresen karban kell tartani és kalibrálni kell az eszközöket. A karbantartást és kalibrálást dokumentálni kell.

8. A plazmából előállított gyógyszerek gyártása során vírus inaktivációt és vírus eltávolítást végeznek. Meg kell akadályozni, hogy a kezelt és a nem kezelt termékek között keretszerződés legyen. Elkülönített helyiségeket és berendezéseket kell használni a kezelt termékekhez.

Vér és plazma gyűjtés

9. Az irányelvnek megfelelően szabályozott szerződést kell kötni a vér és plazmából előállított gyógyszer gyártójának, valamint a vérgyűjtő létesítménynek vagy a vérgyűjtésért felelős szervezetnek.

10. Minden véradót azonosítani kell a fogadásnál és ismét a vénapunkció előtt; amely a vér és plazma adók és a gyűjtött vér megfelelőségéről ad tájékoztatást.

11. A véradók bőrfertőtlenítésénél használt módszert világosan meg kell határozni és hatásosságát ki kell mutatni. Az így meghatározott módszerhez a későbbiekben ragaszkodni kell.

12. A véradás azonosító számátjelző címkéket függetlenül (minőségbiztosítás) ellenőrizni kell annak biztosítására, hogy ugyanaz a szám szerepeljen a vérzsákokon, a mintacsöveken és a véradásról készült bizonylaton.

13. A vérzsákokat és az aferézis rendszereket a vér vagy a plazma gyűjtése előtt ellenőrizni kell, hogy nem sérültek vagy szennyezettek-e. A követhetőség biztosítására a vérzsákok és az aferézis rendszerek gyártási számát fel kell jegyezni.

Nyomon követhetőség és gyűjtés (vér, plazma) utáni intézkedések

14. A bizalmas kezelés tiszteletben tartása mellett a helyszínen olyan rendszert kell fenntartani, amely alkalmas arra, hogy minden egyes véradást nyomon lehessen követni mindkét irányban: a véradástól kezdve a végtermékig és vissza, beleértve a felhasználót (kórház vagy egészségügyi szakember) . A recipiens azonosításáért általában a felhasználó felelős.

15. Vér, illetve plazma gyűjtés utáni intézkedések: Szabvány Műveleti Utasítás kell készíteni a vér/plazma gyűjtőhely és a gyártó/frakcionáló üzem közötti kölcsönös információs rendszerről, hogy értesíteni tudják egymást, amennyiben a véradás után:

- kiderül, hogy a véradó nem felelt meg a vonatkozó egészségügyi követelményeknek;

- az előzőleg negatívnak minősített véradó következő véradományát bármely vírusmarkerre nézve pozitívnak találtak;

- ha kiderül, hogy a vírusmarkerek vizsgálatát nem az előírt módon végezték el;

- ha a véradónál egy olyan fertőző betegség fejlődött ki, melyet olyan ágensek okozhatnak, melyek a plazmából származó termékekkel átvihetők (HBV, HCV, HAV és más nem A, nem B, nem C hepatítis vírusok, HIV 1, 2 és más ágensek a jelenlegi tudásunk alapján);

- a véradónál a Creutzfeldt-Jakob fertőzés alakult ki (CJD vagy VCJD);

- ha annál, aki a vért vagy a vér egy összetevőjét kapta, a transzfúzió/infúzió után olyan fertőzés lépett fel, ami a véradóval kapcsolatba hozható vagy rá visszavezethető.

A fent leírtak bármelyikének bekövetkezése esetén követendő eljárást a Szabvány Műveleti Utasításban dokumentálni kell. A visszatekintés abból áll, hogy az utolsó negatív véradás előtt levett véradományok útját legalább hat hónapra visszamenően nyomon kell követni.

Ha a fentiekből bármely eset bekövetkezett, a gyártási dokumentáció újraértékelését minden esetben el kell végezni.

Az adott tétel kivonását meg kell fontolni, ehhez figyelembe kell venni, hogy melyik fertőző ágens érintett az egyesített vér vagy plazmamennyiség (pool) nagysága, a véradás és az új ellenanyag megjelenése (szerokonverzió) között eltelt idő hossza, a termék tulajdonságai és a gyártási eljárás. Ha olyan jelet észlelnek, ami arra utal, hogy egy véradomány, mely egy gyártási plazma pool-ba került, HIV-vel, A, B vagy C hepatitissel fertőzött, az esetet jelenteni kell a gyógyszerkészítmény engedélyezéséért felelős illetékes hatóságnak (kompetens hatóságoknak), és be kell terjeszteni a gyártó véleményét arról, hogy a gyártás az érintett pool-ból folytatható-e, vagy a termékek visszavonása szükséges.

Gyártás és minőség-ellenőrzés

16. Minden vér és plazmavétel előtt, illetve minden esetben, mielőtt ezekből az adományokból származó készítményeket adásra vagy frakcionálásra felszabadítanák, vizsgálatot kell végezni a következő fertőző markerekre, validált, érzékenység és fajlagosság szempontjából megfelelő vizsgálati módszerek felhasználásával:

a) HbsAg;

b) HIV-1 és HIV-2 ellenanyag;

c) HCV ellenanyag.

Ha bármely vizsgálatnál ismételten reaktív eredmény észlelhető a véradás nem elfogadható. (A nemzeti követelmények további vizsgálatokat írhatnak elő.)

17. A vér, plazma és köztitermékek előírt tárolási hőmérsékletét ellenőrizni és validálni kell, a raktározás, valamint a vérgyűjtő állomások és a gyártó vagy különböző gyártóhelyek közötti szállítás folyamán. Ugyanez érvényes a termékek kiszállítására is.

18.Az első homogén egyesített vagy plazmamennyiséget (pool, például a krioprecipitátumtól való elválasztás után) validált, megfelelő érzékenységű és fajlagosságú vizsgálati módszerrel kell ellenőrizni, a következő betegségátvivő agensekre. A következő markerek nem lehetnek kimutathatóak:

a) HbsAg;

b) HIV-1 és HIV-2 ellenanyagai,

c) HCV ellenanyagai.

A bizonyítottan pozitív egyesített plazmamennyiséget nem szabad felhasználni.

19. Csak olyan gyártási tételek szabadíthatók fel, amelyek HCV RNS-re nukleinsav amplifikációs technikával (NAT) vizsgált és negatívnak talált egyesített plazmából (pool) származnak. A vizsgálati módszernek validáltnak, megfelelő érzékenységűnek és specifikusnak kell lennie.

20. A vírusokra és más fertőző ágensekre vonatkozó vizsgálati követelményeket a felmerülő fertőző ágensekre vonatkozó ismeretek fényében kell megállapítani, valamint aszerint, hogy milyen vizsgálati módszerek hozzáférhetőek.

21. Az egyesítés (poolozás) és frakcionálás céljára fenntartott egyedi plazmaegységek címkéjének meg kell felelni az Európai Gyógyszerkönyv "Emberi plazma frakcionálása" című cikkely követelményeinek. A címkén legalább az alábbi adatokat kell feltüntetni: a vér, illetve plazmavétel azonosító számát, a vérgyűjtő hely nevét és címét, vagy a készítésért felelős vértranszfúziós szolgálat adatait, a gyűjtőtartály gyártási számát, a tárolás hőmérsékletét, a plazma teljes térfogatát vagy tömegét, a használt vértartósító oldat típusát és mennyiségét, a levétel és/vagy szeparálás dátumát.

22. Azért, hogy a frakcionálásra szánt plazma mikrobiológiai szennyeződésének és az idegen anyagok bekerülésének a valószínűsége a legkisebb legyen a felolvasztást és az egyesítést (pooling) legalább D tisztasági fokozaton kell végezni, miközben a dolgozóknak megfelelő védőruházatot, arcvédő maszkot és kesztyűt kell viselnie. A zsákok felnyitásának, a plazma egyesítésének és felolvasztásának módszerét folyamatosan ellenőrizni kell (pl. csíraszám meghatározás útján) . A többi munkálatoknál a tiszta helyiségekre vonatkozó előírásokat az EU GMP Irányelvek I. Kiegészítő Szabályzata tartalmazza.

23. Rendelkezésre kell, hogy álljanak olyan módszerek, melyek által a termékek és köztitermékek, amelyekből a vírusokat már eltávolították, vagy amelyekben a vírusokat inaktiválják, világosan megkülönböztethetők azoktól, melyekkel ezeket a műveleteket még nem végezték el.

24. A vírusok eltávolítására vagy inaktiválására használt módszerek validálását nem a gyártóhelyiségben végzik, annak érdekében, hogy a validálásra használt vírusok ne szennyezzék be a rutinszerűen gyártott termékeket.

Ellenminták eltartása

25. Ahol lehetséges, az egyéni véradóktól levett vér mintáit ellenmintaként kell tárolni a visszakereshetőség megkönnyítése érdekében. Általában ez a vérgyűjtő állomások felelőssége. Az egyesített plazma (pool) mintáit megfelelő körülmények között a leghosszabb eltartási idejű végtermék lejárati ideje után még egy évig kell tárolni.

A visszautasított vér, plazma és köztitermék megsemmisítése

26. A vér, plazma, köztitermék biztonságos és hatékony megsemmisítésére Szabvány Műveleti Utasítást kell készíteni.

13. A gyógyszerhatóanyag gyártása

Bevezetés

"A gyógyszerhatóanyag gyártás szabályai" kiadásának célja, hogy gyakorlati segítséget nyújtson a gyógyszerhatóanyagok gyártói számára "A Helyes Gyógyszergyártás Szabályai" és az azt kiegészítő speciális irányelvek megvalósításában. Megjelöli azokat a fő területeket, amelyek a gyárak ellenőrzésekor különösen fontosak. Utal a "Helyes Gyógyszergyártás Szabályai"-ra ott, ahol megegyezik, a különbségeket pedig kiemeli.

1. Személyzet

Lásd a melléklet 2. fejezetét, kivéve a hatóság által megbízott személy (Qualified Person) speciális feladatait.

2. Helyiségek

Lásd a melléklet 3. fejezetét, értelemszerűen alkalmazva a gyógyszerhatóanyag gyártására.

3. Készülékek

3.1. A gyártásra használt készülékeket úgy kell megtervezni, kialakítani, elhelyezni és karbantartani, hogy azok

- alkalmasak legyenek a tervezett felhasználásra,

- könnyen tisztíthatók legyenek,

- a termék és a tartályok szennyeződési veszélye a gyártási eljárás folyamán a lehető legkisebb legyen, és

- a folyamatok könnyen legyenek validálhatók.

3.2. Írásban rögzített szabályok szerint kell a gyártó és a vizsgáló berendezéseket használni, tisztítani (ha szükséges sterilizálni) és karbantartani. Azokat a készülékeket, amelyeket többféle gyártásra használnak, alaposan ki kell tisztítani mielőtt egy másik anyag gyártását kezdik meg bennük, és tisztaságukat ellenőrizni kell.

3.3. Ahol szükséges, bizonyítani kell, hogy a gyártásra vagy a vizsgálathoz használt készülékek alkalmasak-e annak a feladatnak az elvégzésére, amelyre szánták őket.

3.4. Folyamatellenőrző rendszert kell alkalmazni ott, ahol szükséges. A mérő-, regisztráló és az ellenőrző berendezéseket megfelelő időközönként alkalmas módszerrel kalibrálni és ellenőrizni kell. Azokat a feljegyzéseket, amelyeket ezekről a mérésekről készítettek, meg kell őrizni.

4. Higiénia

4.1. A higiénés programot írásban kell lefektetni. Ennek a programnak tartalmaznia kell a helyiségek és a berendezések tisztítási rendjét, a víz minőségére vonatkozó előiratot, az áru gyártására és kezelésére vonatkozó higiénés utasításokat, valamint a személyzet egészségével, higiénés magatartásával és öltözetével kapcsolatos előírásokat.

4.2. Az írásos programot végre kell hajtani és rendszeresen fel kell rá hívni az érdekeltek figyelmét, különösen a továbbképzések alkalmával.

4.3. A gyártási folyamatok jellegének megfelelő védőöltözetet kell viselni.

5. Dokumentáció

5.1. Utasítások és gyártási előirat

5.1.1. A gyártás, a tárolás és a minőség-ellenőrzés minden lépésére vonatkozóan írásos utasítást kell készíteni, és ezeket a változásoknak megfelelően, rendszeresen javítani kell.

5.1.2. El kell készíteni minden egyes gyógyszerhatóanyagnak a gyártási előiratát, amelyben fel kell sorolni minden nyersanyagot és csomagolóanyagot, feltüntetve azok mennyiségét és minőségét, továbbá részletezni kell a gyógyszerhatóanyag gyártását és minőség-ellenőrzését. Az előiratokban lehetőség szerint állandó nagyságú gyártástételeket kell megadni.

5.1.3. Az utasítások és a gyártási előiratok tartalmáért, valamint a gyártó vállalaton belüli szétosztásáért a gyártásban és a minőség-ellenőrzésben jártas szakembereknek kell a felelősséget vállalniuk. Az utasításokat és a gyártási előiratokat pontosan kell keltezni, és alá kell írni.

5.1.4. A gyártási előirat nem tartalmazhat kézzel írott javítást vagy megjegyzést. Ha változtatásra van szükség, újra kell írni az előiratot. Az elévült előiratot vissza kell vonni, de dokumentumként meg kell őrizni. A gyártási előirat sokszorosítására olyan módszert kell alkalmazni, amely hibás másolatok készítésének a lehetőségét kizárja.

5.1.5. Kivételes esetben, mint a kísérleti gyártást követő első gyártások folyamán, szükség lehet a gyártási előirat kiegészítésére. Minden kiegészítést alá kell írniok a felelős személyeknek. A kiegészített előiratot késedelem nélkül új előiratra kell átcserélni.

5.2. Gyártási dokumentáció

5.2.1. A köztitermékek és a gyógyszerhatóanyagok minden gyártási tételéről gyártási lapot kell vezetni. Ezen szerepelnie kell a gyártási előirat lényeges részeinek, és miután a lapot a gyártás folyamán kitöltötték, tartalmaznia kell a következőket:

- a termékeknek vagy a gyártási lépésnek a nevét, valamint a gyártási tétel számát és méretét,

- a különböző előállítási lépések időpontját,

- a gyártás minden részletét, beleértve azt is, hogy melyik készüléket alkalmazták,

- az előállítás során felhasznált minden nyersanyag gyártási vagy azonosítási számát (vagy analitikai vizsgálati számát),

- az elvégzett gyártásközi ellenőrzésekkel kapcsolatos feljegyzéseket és a kapott eredményeket (beleértve a kitermelést is),

- mindazt részletezve és a felelős aláírásával ellátva, ami a gyártási előirattól eltért (ki kell vizsgálni minden váratlan eltérést és mérlegelni kell, hogy befolyásolja-e a termék minőségét),

- minden visszanyert anyagot és az ezekhez alkalmazott eljárásokat,

- a műveletet végző személyek kézjegyét, valamint az előállítási folyamatért felelős személy aláírását és az aláírás idejét,

- a gyártástételre vonatkozó minden vizsgálati adatot vagy utalást arra, hogy ezek hol találhatók,

- a gyártástétel felszabadítására vagy elutasítására vonatkozó döntést és a döntésért felelős személy aláírását annak időpontjával.

5.2.2. Ha a körülmények indokolttá tették, és külső gyártót is igénybe vettek, ezt a tényt a gyártási lapon fel kell tüntetni [lásd Szerződésen alapuló gyártás és analízis (bérmunka)].

5.3. A gyártási dokumentumoknak és az ellenmintáknak a megőrzése

5.3.1. A gyártási lapot úgy kell megőrizni, hogy a gyógyszerhatóanyag gyártása és minőségének ellenőrzése nyomán követhető legyen.

5.3.2. A gyógyszerhatóanyagokról, és ha szükséges, a köztitermékekről készített feljegyzéseket és az ellenmintákat legalább egy évvel a lejárati időn túl meg kell őrizni.

6. Gyártás

6.1. Gyártási folyamatok

6.1.1. A gyártást a gyártási előirat szerint kell végezni.

6.1.2. Meg kell határozni, melyek azok a lépések, amelyeknek a pontos betartása különösen fontos a gyógyszerhatóanyag minősége szempontjából, és ezeket validálni kell.

6.1.3. A gyártást megfelelően képzett személyeknek kell irányítani és végrehajtani.

6.1.4. A gyártáshoz használt készülékeken, tartályokon és jelentősebb eszközökön egyértelműen fel kell tüntetni a készítmény nevét és gyártási számát.

6.1.5. A napi tevékenységre vonatkozó feljegyzéseknek minden gyártórészlegben elérhetőnek kell lenniük.

6.2. Nyersanyagok

6.2.1. Írásos utasítás szerint kell minden nyersanyagot beérkeztetni, zárolni, mintázni és megvizsgálni azt, hogy megfelel-e a követelményeknek, továbbá ugyancsak írásos utasítás szerint kell felszabadítani vagy elutasítani, raktározni, címkézni és kiadni.

6.3. Köztitermék

6.3.1. A köztitermékeket, ha szükséges meg kell vizsgálni, hogy megfelelnek-e a követelményeknek, gondosan kell címkézni és a sajátságainak megfelelő módon kell raktározni.

6.4. Csomagolás

6.4.1. Gondosan meg kell választani a csomagolóanyagokat. Ne legyen káros hatásuk az anyagra, de védjék meg azt a külső hatásoktól és az esetleges szennyeződésektől.

6.4.2. Különleges figyelmet kell fordítani minden lépésnél a csomagolási tévedések elkerülésére.

6.4.3. Azt a tartályt, amiben az anyag van, egyértelműen meg kell jelölni a termék nevével, és fel kell tüntetni rajta a következőket:

- az anyag minőségét,

- a gyártási számát,

- a lejárati idejét (ha van),

- a figyelmeztetéseket (ha szükséges),

- a raktározási feltételeket (ha a szokásostól eltérőek), és

- a gyártó nevét.

7. Minőség-ellenőrzés

7.1. Minden gyártónak legyen önálló minőségbiztosítási és/vagy minőség-ellenőrző egysége, amelynek vezetője közvetlenül a cég igazgatóságának felelős.

A minőségbiztosítási egység fő feladatai:

a) jóvá kell hagynia:

- a nyersanyagok, a gyógyszerhatóanyagok, és ha szükséges, a köztitermékek minőségi követelményeit és a vizsgálati módszereit,

- a mintavételi eljárásokat,

- a gyártási és személyi higiénés előírásokat, és

- a termék minőségével kapcsolatos egyéb utasításokat,

b) vállalnia kell a felelősséget a gyógyszerhatóanyagok és - ha szükséges - a köztitermékek felszabadításáért vagy visszautasításáért,

c) biztosítani kell a gyógyszerhatóanyag stabilitásának figyelését,

d) felelősnek kell lennie a gyógyszerhatóanyagok minőségére vonatkozó panaszok kivizsgálásáért.

7.2. Minden gyártónak legyen ellenőrző laboratóriuma. A laboratóriumnak legyen megfelelő személyzete és legyen kellően felszerelve a minőség-ellenőrzési vizsgálatok elvégzéséhez. Írásban rögzített módszerek szerint kell dolgozni. A műszereket megfelelő időnként kalibrálni kell, és megfelelő minőségű reagenseket kell használni.

7.3. Amennyiben külső laboratórium igénybevétele szükséges, ezt a tényt az analitikai adatok mellett fel kell tüntetni [lásd Szerződésen alapuló gyártás és analízis (bérmunka)].

7.4. Önellenőrzés

7.4.1. Valamennyi előállítási művelet és előírt vizsgálatok szigorú betartásának érdekében tanácsos, ha minden gyártó kijelöl egy szakértőt vagy szakértői csoportot, hogy az valamennyi gyártási és ellenőrzési folyamat felett rendszeres és független ellenőrzést gyakoroljon. Ezek a szakértők a gyártási és ellenőrzési folyamatok felülvizsgálatakor olyan függetlenül járhassanak el, amennyire csak lehet.

8. Raktározás

A gyógyszerhatóanyagokat a gyártó által végzett stabilitási vizsgálatok alapján megállapított körülmények között kell tárolni.

9. Kiszállítás

A gyógyszerhatóanyagok minden egyes gyártási tételének a kiszállításáról feljegyzést kell vezetni, hogy ez szükség esetén lehetővé tegye a tétel visszahívását.

10. Panaszok és minőségi kifogások

10.1. A gyártó köteles írásos utasításban rögzíteni, hogy egy gyógyszerhatóanyag minőségével kapcsolatos kifogás esetén miként kell eljárnia. Azonnal tegyenek meg minden szükséges intézkedést a panaszok alapos kivizsgálására és minden tény írásbeli rögzítésére.

10.2. A gyártónak megfelelő információ-visszakereső rendszert kell működtetnie, amely ismétlődő tévedés vagy mulasztás esetén lehetővé teszi bármely termék gyártásának az ismételt nyomon követését.

11. Visszautasított anyagok

11.1. A gyártónak írásba kell foglalnia, hogy mi a teendő a visszautasított anyagokkal, legyenek azok nyersanyagok, köztitermékek, csomagolóanyagok vagy gyógyszerhatóanyagok. A visszautasított anyagokat gondosan meg kell jelölni, és elkülönítve kell tárolni aszerint, hogy megsemmisítésre vagy átdolgozásra vár-e, vagy hogy visszaküldik-e a szállítónak.

Jelen melléklet alkalmazása szempontjából:

1. Átdolgozás (Reprocessing): A termék nem megfelelő minőségű gyártástételének vagy annak egy részének újra megmunkálása a gyártás egy adott lépésétől kezdve azért, hogy egy vagy több művelet elvégzése után a termék minősége elfogadható legyen.

2. Biogenerátor (Biogenerator): Zárt rendszer, akárcsak a fermentor, amelybe biológiai ágenseket és olyan anyagokat táplálnak be, amelyek lehetővé teszik az ágensek szaporodását vagy azt, hogy azok egyéb anyagokat termeljenek a hozzátett anyagok által kiváltott reakciók segítségével. A biogenerátorokhoz általában szabályzó és ellenőrző műszerek, valamint összekötő anyagbetápláló és anyagelvezető tartozékok illeszkednek.

3. Biológiai ágensek (Biological agents): Kórokozó vagy nem kórokozó mikroorganizmusok (beleértve a génsebészettel létrehozott mikroorganizmusokat is), sejtkultúrák és endoparaziták.

4. Cilinder (Cylinder): Magas nyomású gáz tárolására alkalmas hengertartály.

5. Csomagolás (Packaging): Azok a tevékenységek, beleértve a töltést és a címkézést is, amelyeket az ömlesztett terméken el kell végezni, hogy késztermék váljék belőle.

A steril töltés általában nem tekinthető csomagolásnak, mert ebben az esetben az elsődleges tartályba töltött termék, amely még nincs végső csomagolásban, jelenti az ömlesztett terméket.

6. Csomagolóanyag (Packaging material): A gyógyszerek csomagolásához használt mindennemű anyag, kivéve azokat a külső burkoló anyagokat, amelyek a ládázáshoz vagy a szállításhoz szükségesek. Megkülönböztetünk elsődleges és másodlagos csomagolóanyagokat aszerint, hogy felhasználásukkor közvetlen kapcsolatban vannak-e a termékkel vagy nem.

7. Egyeztetés vagy elszámolás (Reconciliation): Az elméletileg kiszámolható mennyiségek összevetése a valóságban elkészült termékeknek és a felhasznált anyagoknak a mennyiségével, figyelembe véve a szokásos eltéréseket.

8. Ellenőrzött térség (Controlled area): Olyan (belső) térség, amelyet úgy építettek meg, és úgy működtetnek, hogy ott szabályozni lehessen a szennyeződések esetleges bejutását és a véletlenül kiszabaduló élő organizmusok következményeit (kb. "D" tisztasági fokozat fogadható el). A megvalósuló szabályozás mértékét a műveletekben alkalmazott mikroorganizmusok tulajdonságaitól tegyék függővé, de legalábbis a közvetlen külső térhez képest negatív légnyomás legyen itt, legyen lehetőség a levegővel érkező kis mennyiségű szennyeződések eltávolítására.

9. Elosztórendszer (Manifold): Olyan készülék vagy berendezés, amely lehetővé teszi, hogy egy vagy több gáztartályt egyidejűleg töltsenek meg ugyanabból a forrásból.

10. Elzárás vagy zárt térbe helyezés (Containment): Olyan tevékenység, amelynek a célja valamely biológiai ágenst vagy bármi mást egy meghatározott téren belül tartani.

10.1. Elsődleges elzárás (Primary containment): Olyan elzárási rendszer, amely megakadályozza a biológiai ágens kijutását a közvetlen munkakörnyezetbe. Ez magába foglalja zárt konténerek vagy biztonsági biológiai kabinok használatát a biztonságos kivitelezési folyamatok mellett.

10.2. Másodlagos elzárás (Secondary containment): Olyan elzárási rendszer, amely megakadályozza, a biológiai ágens kijutását a külső környezetbe vagy más munkaterületekre. Ez magába foglalja speciális levegőellátással rendelkező helyiségek használatát, zsilipek és/vagy sterilizátorok beépítését a kijutó anyagok részére és a biztonságos kivitelezési folyamatokat. Sok esetben ez hozzájárulhat az elsődleges elzárás hatékonyságához.

11. Egzotikus szervezet (Exotic organism): Biológiai ágens, melynek esetében a szóban forgó betegség vagy nem létezik az adott országban, adott földrajzi területen, vagy ez az ágens a megbetegedést megelőző felmérések tárgya. Előfordulhat, hogy egy országban vagy adott földrajzi területen megsemmisítő programot teljesítenek.

12. Feljegyzés (Record): Lásd a 4. fejezetet.

13. Fertőzött (Infected): Idegen biológiai ágenssel szennyezett és így fertőzés terjesztésére alkalmas.

14. Folyékony gázok (Liquifiable gases): A normál töltési hőmérséklet és nyomás mellett is folyékony állapotban levő gázok cilinder tartályban tárolva.

15. Folyékony gáz tartálya (Cryogenic vessel): Különlegesen alacsony hőmérsékletű folyékony gáz tárolására alkalmas tartály.

16. Gyártásközi ellenőrzés (In-process control): Az ellenőrzésnek az a formája, amelyet a gyártás folyamán végeznek el, egyrészt abból a célból, hogy szüntelenül kövessék a gyártás lefolyását, másrészt azért, hogy ha szükséges, igazítsanak rajta és ezáltal biztosítsák, hogy az megfeleljen az előírásoknak. A gyártásközi ellenőrzés részeként kell tekinteni a környezetnek és a berendezések technológiai paramétereinek az ellenőrzését is.

17. Gyógynövény (Medicinal plant): Gyógyászati célra használt teljes növény vagy annak egy része.

18. Gyógyszerhatóanyag (Active pharmaceutical ingredient): Minden olyan anyag, amelynek meghatározott farmakológiai hatása van.

19. Gyógyszerhatóanyag-gyártás (Manufacture): A gyógyszerhatóanyag előállításának teljes folyamata, kezdve az anyagok átvételétől a gyártási műveleteken és a csomagoláson át a kiszállításig.

20. Kalibrálás (Calibration): Az a műveleti sor, amelynek segítségével meghatározott feltételek mellett a mérőberendezések vagy a mérőrendszerek által mutatott értékek, illetve a mérőedényeken megjelölt értékek és a referencia standardok jól ismert értéke között megállapítható az összefüggés.

21. Karantén (Quarantine): A kiindulási és csomagolóanyagoknak, a köztitermékeknek, az ömlesztett termékeknek és késztermékeknek elkülönítése fizikailag vagy egyéb hatékony módon a felszabadításig, illetve visszautasításig.

22. Keresztszennyeződés (Cross contamination): A kiindulási anyagokba vagy a termékekbe került olyan szennyeződés, amelyet más anyag vagy más termék okoz.

23. Késztermék (Finished product): Az a gyógyszer, amely átment a gyártás minden lépésén, beleértve a végső csomagolás műveletét is.

24. Kiindulási anyag (Starting material): A gyógyszerek készítéséhez használt minden anyag, kivéve a csomagolóanyagokat.

25. Köztitermék (Intermediate product): Azok a termékek, amelyek a gyártási folyamatnak még csak egy részén mentek keresztül, és amelyek csak további gyártási lépések után válhatnak ömlesztett termékké.

26. Kvalifikálás (Qualification): Ezzel a tevékenységgel bizonyítják, hogy a berendezések szabályosan működnek, és adott esetben a kívánt eredményt lehet velük elérni. Esetenként, ha a validálás fogalmát kiterjedt értelemben használják, úgy abba beleérthető a kvalifikálás is.

27. Lejárati idő (Expiry date): A gyártó által megadott, nem kódolt formájú időpont, amely a gyógyszerhatóanyag stabilitásán alapul és amelyen túl az újraértékelés nélkül már nem használható fel.

28. Légzsilip (Air lock): Két vagy több helyiség között lévő zárt terület, amelynek két vagy több ajtaja van. Légzsilipek vannak például a különböző tisztasági fokozatú helyiségek között, hogy be- és kilépéskor meggátolják a levegő káros áramlását. Külön légzsilipek készülnek az anyagok és az emberek számára.

29. Minőség-ellenőrzés (Quality control): Lásd az 1. fejezetet.

30. Minőségi előirat (Specification): Lásd a 4. fejezetet.

31. Növényi eredetű gyógyszer (Herbal medicinal product): Olyan gyógyszer, melynek hatóanyaga növényi alapanyag és/vagy növényi drog készítmény.

32. Nyers gyógynövény (Crude plant, Vegetable drug): Friss vagy szárított gyógynövény vagy annak része.

33. Nyersanyag (Raw material): Minden olyan anyag, amelyet a gyógyszerhatóanyag gyártásához használnak.

34. Oltócsíra alapanyag (Seed lot)

34.1. Oltócsíra alapanyag rendszer (Seed lot system): Olyan rendszer, amelyben egy terméknek az egymást követő gyártástételei ugyanabból az oltócsíra törzsanyag tételből (master seed lot) meghatározott számú passzálást követően származnak. A mindennapi gyártásokhoz az oltócsíra szaporítóanyag tételeket (working seed lot) használják. A késztermék az oltócsíra szaporítóanyag tételekből származik, és az oltócsíra törzsanyag-tételtől számítva nem passzálható többször, mint ahány passzálással készült az a vakcina, amelyet a klinikai kipróbáláskor alkalmaztak, és megfelelőnek bizonyult a hatékonyság és gyógyszerbiztonság szempontjából. Az oltócsíra törzsanyag tétel és az oltócsíra szaporítóanyag tétel eredetét és passzázs történetét föl kell jegyezni.

34.2. Oltócsíra törzsanyag tétel (Master seed lot): Mikroorganizmus-tenyészet, melyet egy tenyészetből egy művelettel több részre osztanak oly módon, hogy egységessége, stabilitása, a szennyezések elkerülése biztosítva legyen. A folyékony formában levő oltócsíra törzsanyag tételeket általában - 70 °C-on vagy az alatt kell tárolni, a liofilizált oltócsíra törzsanyag tételeket pedig olyan hőmérsékleten kell eltartani, amelyen a stabilitásuk biztosan nem változik.

34.3. Oltócsíra szaporítóanyag tétel (Working seed lot): Az oltócsíra törzsanyag tételből származó, gyártáshoz felhasználandó mikroorganizmus-tenyészet. Az oltócsíra szaporítóanyag tételeket tartályokba osztva, úgy kell eltartani, mint az oltócsíra törzsanyag tételeket.

35. Ömlesztett termék (Bulk product): Minden olyan termék, amelynek a végső csomagolás kivételével valamennyi gyártási lépését befejezték.

36. Radioaktív gyógyszer (Radiopharmaceutical): Olyan használatra kész gyógyszerterméket jelent, amely egy vagy több, gyógyászati célra alkalmas radioaktív izotópot (radionuclids) tartalmaz.

37. Rendszer (System): Szabályozott forma használata, amelyben a kölcsönösen egymásra ható tevékenységek és technikák egységes szervezetet képeznek.

38. Sejtbank (Cell bank)

38.1. Sejtbankrendszer (Cell bank system): Olyan rendszer, amely által egy terméknek ugyanabból a pontosan azonosított és szennyeződésmentes törzssejtállományából (master cell bank) származó sejtek tenyészetéből készítik a termék egymást követő gyártástételeinek (batches) a sorozatát. A törzssejtállományból (master cell bank) származó több tartályba szétosztott termékből készítik a szaporító sejtállományt (working cell bank). Egy sejtbank rendszert azon az eredményen kívül, amit a mindennapos gyártás folyamán érnek el, az addigi passzázsok számával vagy a populáció megkétszereződésének a számával lehet validálni.

38.2. Törzssejtállomány (Master cell bank): A pontosan azonosított sejtkultúra sejtjeit egy műveleti lépéssel osztják szét tartályokba. A tartályokat azután együtt, vagyis azonos módon dolgozzák fel, ezáltal biztosítva a teljes azonosságukat, és egyformán tárolják, hogy a stabilitásuk ne változzon. A törzssejtállományt általában -70 °C-on vagy - ennél alacsonyabb hőmérsékleten tárolják.

38.3. Szaporító sejtállomány (Working cell bank): Törzssejtállományból származó olyan sejttenyészet, amelyet a gyártásra szánt sejttenyészetek előállításához használnak. A szaporító sejtállományt általában -70 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten tárolják.

39. Sejttenyészet (Cell culture): A soksejtű szervezetekből izolált sejtek in-vitro sejtnövekedésének az eredménye.

40. Sterilitás (Sterility): A sterilitás az élő organizmusok hiányát jelenti. A sterilitásvizsgálatok feltételeit a hatályos Magyar Gyógyszerkönyv és az Európai Gyógyszerkönyv írja elő.

41. Szabványműveleti előirat: Elvégzendő műveletek leírása, óvintézkedések és rendszabályok, melyek direkt vagy indirekt formában kerülnek a gyógyszergyártási folyamattal összefüggésbe.

42. Számítógépes rendszer (Computerized system): A rendszer magába foglalja a bevitt adatokat, az elektronikus folyamatokat, a szolgáltatott információkat, akár közlésről akár automatikus ellenőrzésről van szó.

43. Tiszta tér (Clean area): Olyan tér, ahol az anyagi részecskéknek és a mikrobiológiai szennyezettségnek a mértékét környezet-ellenőrzéssel határozzák meg, és amelyet úgy használnak, hogy oda ne juthasson be, és ott ne képződhessen szennyeződés, de az esetleg ott lévő szennyeződés onnan eltávolítható legyen. A környezet-ellenőrzéssel meghatározható tisztasági fokozatok "Steril gyógyszerkészítmények" fejezetben találhatók meg.

44. Tiszta zárt tér (Clean contained area): Olyan zárt tér, amelyet úgy alakítottak ki és úgy működtetnek, hogy egyidejűleg ellássa mind a tiszta tér, mind a zárt tér feladatot.

45. Validálás vagy megbízhatóság igazolása (Validation): A Helyes Gyógyszergyártási Gyakorlat, vagyis a GMP elveivel összhangban végzett bizonyítási eljárás, amelynek segítségével igazolható, hogy az adott folyamat, művelet, berendezés, anyag, tevékenység vagy rendszer valóban eleget tesz az előírt kívánalmaknak (lásd még kvalifikálás).

46. Visszanyerés (Recovery): A gyártás egy adott lépésénél a régebben gyártott és megfelelő minőségű gyártástételek teljes mennyiségét vagy bizonyos részét hozzáadják egy másik jó gyártástételhez.

47. Visszaszállítás (Return): A gyógyszer visszaszállítása a gyártónak vagy a nagykereskedőnek.

48. Zárt tér (Contained area): Olyan terület, amely megfelelően kezelt és szűrt levegővel van ellátva, és úgy működtetik, hogy megakadályozza azt, hogy a belső területről származó biológiai ágensek a külső környezetet szennyezzék.

14. Kvalifikálás és validálás[8]

Alapelvek

Ez a kiegészítő szabály a gyógyszergyártásnál alkalmazott kvalifikálás és validálás alapelveit írja le. A GMP előírásai alapján a gyártók meghatározzák, hogy milyen validálási munkára van szükség a gyártási folyamatok kritikus lépéseinek ellenőrzéséhez. A létesítmények, berendezések, folyamatok jelentős változtatásait, melyek a termék minőségére hatást gyakorolhatnak validálni kell. Ahhoz, hogy a validálás alkalmazási területét és mértékét meghatározzák, kockázatbecslést kell alkalmazni.

Fogalmak meghatározása

Változáskövetés (Change control)

Hivatalos rendszer, amelyben különböző területek szakértői értékelik azokat a tervezett vagy aktuális változásokat, amelyek befolyásolhatják a létesítmények, rendszerek, berendezések vagy folyamatok validáltsági állapotát. A cél olyan intézkedések meghatározása, amelyek biztosítják és dokumentálják, hogy a rendszer validált állapotban van.

Tisztítás validálás (Cleaning validation)

A tisztítás validálás dokumentált bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a jóváhagyott tisztítási eljárás gyógyszerek előállítására alkalmas berendezéseket eredményez.

Egyidejű validálás (Concurrent Validation)

Olyan validálás, amelyet a forgalmazásra szánt termékek rutingyártásával egyidejűleg végeznek.

Tervezési kvalifikálás (Design Qualification)

Dokumentált igazolása annak, hogy a létesítmények, berendezések vagy rendszerek előterjesztett műszaki tervei alkalmasak a tervezett célokra.

Telepítési kvalifikálás (Installation Qualification)

Dokumentált igazolása annak, hogy a felszerelt vagy módosított berendezések, rendszerek megfelelnek a jóváhagyott műszaki terveknek, a gyártói ajánlásoknak és/vagy a felhasználói követelményeknek.

Működési kvalifikálás (Operation Qualification)

Dokumentált igazolása annak, hogy a felszerelt vagy módosított berendezések vagy rendszerek az előírtaknak megfelelően működnek az előrelátható működési tartományokban.

Üzemelési kvalifikálás (Performance Qualification)

Dokumentált igazolása annak, hogy az egymással összekapcsolt berendezések és segédrendszerek képesek a jóváhagyott gyártási módszer és specifikációk alapján hatékony és reprodukálható teljesítmény nyújtására.

Folyamat validálás (Process Validation)

Dokumentált igazolása annak, hogy a meghatározott paraméterek szerint működő folyamat hatékonyan és is-mételhetően működik annak érdekében, hogy az előállított gyógyszer megfeleljen az előre meghatározott minőségi követelményeknek és jellemzőknek.

Prospektív validálás (Prospective Validation)

Olyan validálás, amelyet a forgalmazásra szánt termékek rutingyártása előtt végeznek.

Retrospektív validálás (Retrospective Validation)

A már forgalomban levő termék gyártási folyamatának validálása, az összegyűjtött gyártási, vizsgálati és minőségellenőrzési adatok alapján.

Újravalidálás (Re-Validation)

A folyamat validálás ismétlése annak biztosítására, hogy a folyamatnak/berendezésnek a változás követési eljárás szerinti változása ne befolyásolja hátrányosan a folyamat jellemzőit és a termék minőségét.

Kockázatelemzés (Risk analysis)

Berendezés vagy folyamat kritikus paramétereinek értékelésére és jellemzésére szolgáló módszer.

Szimulált termék (Simulated Product)

Olyan anyag, amely a fizikai vagy kémiai tulajdonságait tekintve (pl. viszkozitás, részecskeméret pH stb.) nagyon hasonlít arra a termékre, amelyet validálnak. Az esetek nagy részében a placebo gyártási tétel megfelelő erre a célra.

Rendszer (System)

Azonos célra alkalmazott berendezések csoportja.

Legrosszabb eset (Worst case)

Szabvány Műveleti Előírásban meghatározott alsó és felső gyártási határértékeket és körülményeket befolyásoló helyzetek, amelyek a legnagyobb valószínűséggel vezethetnek a folyamat, vagy a termék hibájához, összehasonlítva az ideális körülményekkel. Az ilyen helyzetek nem szükségszerűen okozzák a termék vagy a folyamat hibáját.

A validálás tervezése

Minden validálási tevékenységet meg kell tervezni. A validációs program kulcselemeit világosan meg kell határozni, és a Validációs Alaptervben (Validation Master Plan, VMP) vagy ezzel egyenértékű dokumentumban rögzíteni kell.

A Validálási Alapterv olyan összefoglaló dokumentum legyen, amely rövid, tömör és világos.

A Validálási Alaptervnek tartalmaznia kell legalább a következőket:

a) a validálás célkitűzéseit (validation policy);

b) a validációs tevékenység szervezeti felépítését;

c) a validálni kívánt létesítmények, rendszerek, berendezések és folyamatok összesítését;

d) tervezést és határidőket;

e) változáskövetést;

f) hivatkozást a meglévő dokumentumokra.

A feladat nagyságától függően szükséges lehet különálló Validálási Alaptervek készítése.

Dokumentáció

Olyan írott tervet (protokollt) kell készíteni, mely tartalmazza a kvalifikálás és validálás folyamatát. A terveket felül kell vizsgálni és jóvá kell hagyni. A validálási tervnek tartalmaznia kell a kritikus lépéseket és az elfogadhatósági határértékeket.

Jelentést kell készíteni, melyben az eredményeket összegzik, utalva a kvalifikálás és/vagy validálási tervekre, minden eltérést, a következtetések levonásával együtt fel kell jegyezni, beleértve a hiányosságok pótlására irányuló javaslatokat is. Ha a tervekhez képest változtatás történik, az indoklással együtt dokumentálni kell.

Egy megfelelő kvalifikálás végrehajtását követően a kvalifikálásban vagy validálásban következő lépéshez szükséges hivatalos felszabadítás formája írásos jóváhagyás legyen.

Kvalifikálás (Qualification)

Tervezési kvalifikálás (Design Qualification D.Q.) Az új létesítmények, rendszerek vagy berendezések validálásának első lépése a tervezés kvalifikálás.

A tervezés GMP megfelelőségét bizonyítani és dokumentálni kell.

Telepítési kvalifikálás (Installation Qualification I.Q.) A telepítési kvalifikálást új vagy átalakított létesítményeken, rendszereken és berendezéseken kell elvégezni.

A telepítési kvalifikálásnak legalább a következőket tartalmaznia kell:

a) a berendezések, csővezetékek, kiszolgáló rendszerek, műszerek telepítését, amit az érvényes műszaki leírások és minőségi követelmények szerint ellenőriztek;

b) a gyártói ajánlások, felhasználói és karbanartási követelmények gyűjteményét és összevetését;

c) a kalibrációs követelményeket;

d) a szerkezeti anyagok tanúsítását.

Működési kvalifikálás (Operational Qualification O.Q.)

A működési kvalifikálásnak a telepítési kvalifikálás után kell következnie.

A működési kvalifikálásnak tartalmaznia kell legalább a következőket:

a) olyan vizsgálatokat, amelyeket folyamatok, rendszerek és a berendezések ismeretében fejlesztettek ki;

b) olyan vizsgálatokat, melyek az alsó és felső határértéket felölelő körülményt vagy körülményeket is tartalmazzák, amelyeket olykor "legrosszabb eset"-nek (worst case) is neveznek.

A működési kvalifikálás sikeres végrehajtása nyomán véglegesítendők a kalibrálási, kezelési és a tisztítási eljárásokra, a dolgozók betanítására és a megelőző karbantartásra vonatkozó követelmények. Ez lehetővé teszi a létesítmények, a rendszerek és a berendezések hivatalos "felszabadítását".

Üzemelési kvalifikálás (Performance Qualification, P.Q.)

Az üzemelési kvalifikálás, a telepítési kvalifikálás és a működési kvalifikálás sikeres elvégzése után következzen.

Az üzemelési kvalifikálásnak tartalmaznia kell legalább a következőket:

a) olyan vizsgálatokat, amelyekben a gyártás során használt anyagokat, azok minősített helyettesítő anyagait vagy szimulált terméket alkalmaznak, amelyeket folyamatok, létesítmények, rendszerek vagy berendezések ismeretében fejlesztettek ki;

b) olyan vizsgálatokat, melyek az alsó és felső működési határértéket felölelő körülményt vagy körülményeket is tartalmazzák.

Ugyan az üzemelés kvalifikálás különálló tevékenységként van leírva, esetenként érdemes a működési kvalifikálással együtt elvégezni.

Használatban lévő létesítmények, rendszerek és berendezések kvalifikálása

A működő berendezések kritikus változóinak működési paramétereit és határértékeit igazoló és támogató bizonyítékoknak kell rendelkezésre állnia. Ezt kiegészítve dokumentálni kell a kalibrálási, a tisztítási, a megelőző karbantartási és gyártási műveleteket, valamint a dolgozók betanításának műveleteit és az erről készült feljegyzéseket.

Folyamat validálás (Process Validation) Általános szempontok

Ebben a fejezetben szereplő alapelvek és követelmények a végső formában kiszerelt gyógyszerkészítményekre vonatkoznak. Magukba foglalják az új folyamatok validálását, a megváltoztatott folyamatok pótlólagos validálását és az újravalidálást.

A folyamat validálást rendes körülmények között a gyógyszerkészítmény forgalomba hozatala előtt kell elvégezni (prospektív validálás) . Ahol ez nem lehetséges, kivételes esetben a validálást a rutin gyártással egyidőben is el lehet végezni (egyidejű vagy konkurrens validálás) . A már működő folyamatokat visszamenőlegesen kell validálni (retrospektív validálás) .

A létesítményeket, rendszereket, berendezéseket használat előtt kvalifikálni, az analitikai vizsgálati módszereket validálni kell. A validálásban megfelelően képzett személyzet vesz részt.

A létesítményeket, a rendszereket, a berendezéseket és a folyamatokat rendszeres időközönként értékelni kell annak igazolására, hogy az előírt módon működnek.

Prospektív validálás (Prospective validation)

A prospektív validálásnak tartalmaznia kell legalább a következőket:

a) a folyamat rövid leírását;

b) a vizsgálandó kritikus feldolgozási lépések összefoglalását;

c) az alkalmazni kívánt berendezések és létesítmények felsorolását (beleértve a mérő, monitorozó és regisztráló eszközöket) és kalibráltsági állapotukat;

d) a minőségi előírásokat a késztermék felszabadítására;

e) az analitikai módszerek felsorolását;

f) a tervezett gyártásközi ellenőrző vizsgálatokat az elfogadási követelményekkel;

g) az elvégzendő kiegészítő vizsgálatokat az elfogadási követelményekkel és az analitikai módszervalidálással;

h) a mintavételi tervet;

i) az eredmények dokumentálásának és értékelésének módját;

j) a feladatokat és a felelősségeket;

k) a javasolt határidőket.

Ezzel a meghatározott eljárással késztermék gyártási tételek állíthatók elő rutinszerű körülmények között. Elméletileg az elvégzett folyamatok számának és a gyűjtött tapasztalatoknak elegendőnek kell lenni a normál ingadozás kiterjedésének és a tendenciáknak a kimutatásához és elegendő adatot kell biztosítaniuk az értékeléshez. Általánosságban elfogadhatónak tekinthető, hogy a végleges paraméterek szerint előállított három egymást követő gyártási tétel/folyamat képezheti a folyamat validálást.

A folyamat validálás céljára előállított gyártási tételek nagysága egyezzen meg a tervezett ipari gyártásmérettel.

Ha validációs gyártási tételeket kívánnak forgalomba hozni, az előállítás körülményei mindenben feleljenek meg a Helyes Gyártási Gyakorlat (GMP) követelményeinek, beleértve a sikeres validást, valamint a forgalomba hozatali engedélyt.

Egyidejű validálás (Concurrent validation)

Kivételes körülmények között elfogadható, hogy a rutin gyártás kezdete előtt nem fejezik be a validálást.

Egyidejű validálásról szóló döntést az arra jogosult személyeknek kell megindokolnia, dokumentálnia és jóváhagynia.

Az egyidejű validálás dokumentálásának követelményei megegyeznek a prospektív validálás követelményeivel.

Retrospektív validálás (Retrospective validation)

Retrospektív validálást csak jól bevált folyamatokra lehet elfogadni és nem alkalmazható akkor, ha változtatások történtek a termék összetételében, a gyártási folyamatban vagy a gyártó berendezésekben.

Az ilyen folyamatok validálása az előzetes (történeti) adatokon kell alapuljon. Ehhez egy adott protokollt kell összeállítani és a felülvizsgált adatokról jelentést kell készíteni a következtetések levonásával és javaslatokkal együtt.

A validáláshoz szükséges források között szerepeljenek legalább a gyártási és csomagolási lapok, a gyártásellenőrző lapok, a karbantartási naplók, a személycserékről készült feljegyzések, a folyamat körülmények vizsgálatai, késztermék adatok, beleértve a trendanalízist és a tárolás stabilitási adatait.

A retrospektív validálásra kiválasztott gyártási tételeknek reprezentálniuk kell a vizsgált időszak alatt készült gyártási tételeket, beleértve azokat is, amelyek nem feleltek meg a minőségi előírásoknak. Olyan mennyiségben álljanak rendelkezésre gyártási tételek, hogy a folyamat állandósága bizonyítható legyen. Szükség lehet az ellenminták kiegészítő vizsgálatára azért, hogy megfelelő mennyiségű és típusú adat álljon rendelkezésre a gyártási folyamat retrospektív validálásához.

A folyamat alkalmasság megállapítása céljából végzett retrospektív validáláshoz 10-30 egymást követő gyártási tétel adatait kell megvizsgálni, de megfelelő indoklással ennél kevesebb tétel is elegendő lehet.

Tisztítás validálás (Cleaning Validation)

A tisztítás validálás célja a tisztítási eljárás hatásosságának bizonyítása. A termékmaradványok, mosószer maradványok, valamint a mikrobiológiai szennyeződések határértékeinek megállapításánál természetesen a folyamatban résztvevő anyagokat kell figyelembe venni. A határértékek teljesíthetők és értékelhetők kell legyenek.

Olyan validált analitikai módszereket kell használni, amelyek elég érzékenyek a szermaradványok és szennyeződések kimutatásához. Minden analitikai módszer kimutatási határértéke legyen megfelelően érzékeny ahhoz, hogy kimutassa az szermaradványokat és a szennyezőket az elfogadott szinten.

Általában a berendezések termékkel érintkező részeinek tisztítási folyamatát kell validálni. A nem érintkező részek tisztításának validálását meg kell fontolni. Validálni kell a használat és a tisztítás, valamint a tisztítás és az újra felhasználás közötti időszakokat. A tisztítási időközöket és módszereket meg kell határozni.

A hasonló termékek és folyamatok tisztítás validálására elfogadható lehet a hasonló készítmények és folyamatok reprezentatív képviselőjének kiválasztása. Egyetlen, a "legrosszabb eset" megközelítést alkalmazó vizsgálat végezhető el, amely figyelembe veszi a kritikus paramétereket.

A tisztítási eljárást általában egymást követően háromszor kell végrehajtani (sikerességét igazolva) ahhoz, hogy a módszert bizonyítottan validáltnak tekinthessük.

A "vizsgáld, amíg tiszta nem lesz" nem megfelelő alternatívája a tisztítás validálásnak.

Ha az eltávolítandó anyagok toxikusak vagy veszélyesek, kivételesen használhatók helyettük olyan termékek, melyek a fenti anyagok fizikai-kémiai tulajdonságait szimulálják.

Változáskövetés (Change Control)

Szabvány Műveleti Előírásban kell meghatározni a változtatási eljárásokat a kiindulási anyagokra, a termék összetevőire, a gyártó berendezésekre, a gyártási környezetre (vagy telephelyre), a gyártási módra, vizsgálatra vagy bármely más változtatásra vonatkozóan, amely a termék minőségét vagy a gyártási folyamat ismételhetőségét befolyásolják. A változáskövetés során elegendő adatot kell biztosítani annak igazolására, hogy a módosított eljárás a kívánt minőségű és az elfogadott minőségi követelményeknek megfelelő terméket fogja eredményezni.

Az előírásoknak megfelelően kell kérelmezni, dokumentálni és jóváhagyatni azokat a változásokat, amelyek a termék minőségét, vagy a gyártási folyamat reprodukálhatóságát befolyásolhatják. Értékelni kell a létesítmény, rendszer vagy berendezés megváltozásának a termékre gyakorolt esetleges hatását, ennek során kockázatelemzést kell végezni. Az újraminősítés és újravalidálás szükségét és mértékét meg kell határozni.

Újravalidálás (Revalidation)

A létesítményeket, rendszereket, berendezéseket és folyamatokat, beleértve a tisztítást is, rendszeres időközönként értékelni kell, hogy igazolják a validált állapotot. Amennyiben jelentősebb változtatások nem történtek a validált állapothoz képest, egy felülvizsgálat, amely igazolja, hogy a létesítmények, rendszerek, berendezések és folyamatok megfelelnek az előírt követelményeknek, a megfelelő bizonyítékokkal elegendő az újravalidáláshoz.

15. Meghatalmazott személy (qualified person, q.p.) által kiadott bizonylat és gyártási tétel felszabadítás

1. Alkalmazási terület

1.1. A Helyes Gyógyszergyártási Gyakorlat (GMP) ezen Kiegészítő Szabálya útmutatást ad a forgalombahozatali engedéllyel rendelkező, vagy exportálni kívánt gyógyszerkészítményekre vonatkozó bizonylatolási rendszerre és gyártási tétel felszabadítására.

A bizonylat kiállítását és a gyártási tétel felszabadítást a Meghatalmazott Személy (M. Sz.) végzi az Európai Közösségben (EK) és az Európai Gazdasági Övezeten (EGT) belül.

1.2. A Kiegészítő Szabály különösen olyan eseteket tárgyal, melyben a gyártási tétel előállításának, vagy vizsgálatának különböző lépéseit különböző helyeken vagy gyártóknál végzik, illetve ahol a köztitermék vagy ömlesztett termék gyártási tételeiből több, mint egy késztermék gyártási tételt állítanak elő. A szabályozás tárgyalja az olyan gyártási tételek felszabadítását is, melyeket az EK/EGT-ba importálnak, függetlenül attól, létezik-e kölcsönös elismerési egyezmény a harmadik ország és az Európai Közösség között vagy nem. Az útmutatást vizsgálati készítményekre is alkalmazni lehet, a hivatalos rendelkezésekben található eltérések és a "Helyes Gyógyszergyártási Gyakorlat" 11. Kiegészítő Szabály vonatkozó előírásai függvényében.

1.3. Ez a Kiegészítő Szabályzat nem írja le az összes törvényesen elfogadható intézkedési módot. Nem érinti a hivatalos hatóság felszabadítási tevékenységét egyes vér és immunológiai készítményekre vonatkozóan, amit külön rendelkezés szabályoz.

1.4. A termék gyártási tételeinek felszabadítása során alkalmazandó alapvető intézkedéseket a forgalombahozatali engedély határozza meg. A jelen Kiegészítő Szabályzatban semmi nem hatálytalaníthatja ezt.

2. Alapelvek

2.1. A késztermék minden egyes gyártási tételét a Meghatalmazott Személynek kell felszabadítania, mielőtt az EK/EGT-n belül forgalomba kerül, vagy exportálják.

2.2. A gyártási tétel ellenőrzésének célja:

- biztosítani, hogy a gyártási tételt a forgalombahozatali engedélyben foglaltak, az Európai Közösség GMP előírásai, vagy egy harmadik ország kölcsönös elismerési egyezmény által egyenértékűnek elismert helyes gyógyszergyártási gyakorlata szerint, vagy más törvényes követelményrendszer alapján gyártották és ellenőrizték, mielőtt piacra bocsátották, és

- amennyiben hiányosság kivizsgálására, vagy gyártási tétel visszavonására van szükség, biztosítani, hogy a gyártási dokumentáció, valamint a bizonylatoló M. Sz. könnyen azonosítható legyen.

3. Bevezetés

3.1. Egy gyártási tétel előállítása, beleértve a minőségellenőrzést is, több lépésben történik, amelyeket különböző gyártóhelyeken, vagy gyártóknál végezhetnek. Minden lépésnél figyelembe kell venni a vonatkozó forgalombahozatali engedélyt, a Helyes Gyógyszergyártási Gyakorlatot és annak az országnak a törvényeit, ahol a M. Sz. a késztermék gyártási tételét felszabadítja.

3.2. Tekintettel arra, hogy a M. Sz. ipari körülmények között egymaga nem tud közvetlenül részt venni a gyártás minden fázisában, a terméket felszabadító Meghatalmazott Személynek részben meg kell bíznia mások tanácsában és döntésében. Biztosítania kell, egyrészt a M. Sz. személyes tudása, másrészt az általa ismert és elfogadott minőségi rendszerben dolgozó más Meghatalmazott Személyek megfelelőségi nyilatkozat révén, hogy ez a bizalom megalapozott.

3.3. Ha a gyártás valamely lépését harmadik országban végzik, a gyártást és a minőségellenőrzést a forgalombahozatali engedélyben leírtak szerint kell végezni, a gyártó az ország jogszabályai alapján gyártási engedéllyel kell hogy rendelkezzen, és követnie kell egy helyes gyógyszergyártási gyakorlatot (GMP), amely egyenértékű az Európai Közösség GMP szabályozásával.

3.4. A Kiegészítő Szabályozásban található szavak jelentése a "Fogalmak meghatározása" címszó alatt található meg.

4. Általános szempontok

4.1. A késztermék gyártási tételét a gyártás különböző fázisaiban, különböző helyeken gyárthatják, vizsgálhatják, tárolhatják, mielőtt különböző helyeken felszabadítják. Minden telephelyet jóvá kell hagynia egy vagy több hatóságnak, és minden helyen legalább egy M. Sz. rendelkezésre kell hogy álljon.

Ezzel együtt a termék gyártási tételének helyes gyártási gyakorlatáért a M. Sz. a felelős, aki felszabadítja a tételt, függetlenül attól, hogy hány telephely vesz részt az előállításban.

4.2. A termék különböző gyártási tételeit az EK/EGT-n belül különböző telephelyeken gyárthatják, vagy importálhatják és szabadíthatják fel. (Például egy Európai Közösség forgalombahozatali engedélyben több, mint egy tagállam szerepelhet, felszabadítási jogkörrel rendelkező gyártóhellyel, és a nemzeti engedélyekben is több mint egy ilyen jogkörű gyártóhely nevezhető meg.)

Ebben az esetben a forgalombahozatali engedély birtokosának és a termék gyártási tételeinek felszabadítására jogosult gyártóhelyeknek képesnek kell lenniük azonosítani azt a gyártóhelyet, ahol a felszabadítás történt és azt a Meghatalmazott Személyt, aki a tételt felszabadította.

4.3. A M. Sz. felszabadítási tevékenysége a következőkön alapul:

a) a gyártásban alkalmazott berendezésekről és gyártási folyamatokról szerzett személyes ismeretein,

b) a gyártásban részt vevő személyek szakértelmén és a minőségirányítási rendszeren,

c) alternatív lehetőségként támaszkodhat egy vagy több M. Sz. nyilatkozatára, akik tanúsítják a gyártásközi fázisok megfelelőségét abban a minőségirányítási rendszerben, amit az M. Sz. elfogad.

Ezen Meghatalmazott Személyek megfelelőségi nyilatkozatát dokumentálni kell, világosan meghatározva a megfelelőségi nyilatkozat tárgyát. Az erre vonatkozó lépéseket írásos megállapodásban kell rögzíteni.

4.4. A fenti megállapodás minden olyan esetben szükséges, amikor a M. Sz. egy másik M. Sz. megfelelőségi nyilatkozatára akar támaszkodni. A megállapodásnak összhangban kell lennie az általános GMP 7. fejezetével.

A késztermék gyártási tételének felszabadításáért felelős M. Sz.-nek biztosítania kell, hogy a megállapodásban leírt lépések hitelesek.

A megállapodás formája meg kell hogy feleljen a felek közti viszonynak; például Szabvány Műveleti Előírás egy cégen belül, vagy szabályos szerződés különböző cégek között akkor is, ha egy cégcsoportba tartoznak.

4.5.A szerződésnek tartalmaznia kell az ömlesztett vagy köztitermék szolgáltatójának kötelezettségét, amelyben vállalja, hogy értesíti a címzetteket a gyártási folyamatoktól való eltérésről, a minőségi követelményektől való eltérésről, GMP-vel való nem-megfelelőségről, vizsgálatokról, panaszokról, vagy más olyan problémákról, amelyeket a végterméket felszabadító M. Sz.-nek figyelembe kell vennie.

4.6. Amennyiben számítógépes rendszert használnak, a tanúsítás és a gyártási tétel felszabadításának dokumentálására, különös figyelmet kell fordítani az általános GMP irányelv 9. Kiegészítő Szabályára.

4.7. A forgalombahozatali engedéllyel rendelkező készítmények gyártási tételének bizonylatát a M. Sz. állítja ki. Az EK/EGT területén belül ugyanazon a gyártási tétel esetében nem kell új bizonylatot kiállítani, ha a gyártási tétel az EK/EGT területén belül marad.

4.8. Bármilyen módon történjen is a gyártási tételek bizonylatolása és felszabadítása, megfelelő intézkedésekkel kell biztosítani a termék azonosíthatóságát és azt, hogy a minőségi hiba folytán veszélyessé vált terméket haladéktalanul vissza lehessen vonni.

5. Az EK/EGT területén gyártott termék gyártási tételének vizsgálata és felszabadítása

5.1. Minden gyártást egy engedélyezett telephelyen végeznek

Amennyiben minden gyártást és ellenőrző lépést egy gyártóhelyen végeznek, az ellenőrzések egy részével másokat is meg lehet bízni, de a M. Sz., aki a készterméket felszabadítja, általában személyes felelősséget vállal a késztermék felszabadításáért az adott minőségügyi rendszerben. Alternatív lehetőségként, elfogadhatja a telephelyen lévő más meghatalmazott személyek nyilatkozatát is, az általuk felügyelt gyártásközi fázisok megfelelőségéről.

5.2. Egy cégen belül a gyártás különböző lépéseit különböző telephelyeken végzik

Amennyiben egy cégen belül a gyártás különböző lépéseit különböző telephelyeken végzik (amelyekre nem biztos, hogy ugyanaz a gyártási engedély vonatkozik), a M. Sz. felelős a gyártás minden egyes lépéséért.

A késztermék gyártási tétel felszabadítását a gyártási engedéllyel rendelkező cégnél alkalmazott M. Sz. köteles elvégezni, aki vagy személyes felelősséget vállal a gyártás minden lépéséért, vagy figyelembe veszi a korábbi gyártási lépések megfelelőségi nyilatkozatait, amelyet az e lépésekért felelős Meghatalmazott Személyek adtak.

5.3. Néhány gyártásközi fázist bérmunkában más cég végez

Egy vagy több gyártásközi és ellenőrzési fázist gyártási engedéllyel rendelkező más cég is vezethet.

A bérmunkaadó cég Meghatalmazott Személye figyelembe veheti a bérmunkavállalónál alkalmazott M. Sz. nyilatkozatát az adott fázis megfelelőségéről, de biztosítania kell, hogy a munkát az írásos bérmunka-szerződés alapján végezték.

A késztermék gyártási tételéről a minőségi bizonylatot annak a M. Sz.-nek kell kiállítania, aki annak a gyártási engedéllyel rendelkező cégnek az alkalmazottja, amely felelős a gyártási tétel végső felszabadításáért a piacra bocsátás előtt.

5.4. Az ömlesztett termék gyártási tételeiből különböző gyártóhelyeken készülnek késztermék gyártási tételek, amelyeket egy forgalombahozatali engedély alapján szabadítanak fel

A felszabadítás történhet nemzeti forgalombahozatali engedély alapján, amikor a gyártóhelyek egyetlen tagországon belül vannak, vagy az Európai Közösség forgalombahozatali engedélye alapján, amikor a gyártóhelyek több mint egy tagországban helyezkednek el.

5.4.1. A forgalombahozatali engedéllyel rendelkező cég Meghatalmazott Személye részére az egyik lehetőség az, hogy az összes késztermék részére kiadja a minőségi bizonylatot és felszabadítja azt a piacra. Ilyen esetben vagy személyes felelősséget vállal minden gyártási lépésért, vagy elfogadja a gyártóhelyek Meghatalmazott Személyeinek megfelelőségi nyilatkozatát.

5.4.2. A másik lehetőség, hogy annak a gyártónak a Meghatalmazott Személye szabadítja fel valamennyi késztermék gyártási tételt, ahol a végső kiszerelési műveleteket végzik. Ebben az esetben ez a Meghatalmazott Személy, vagy személyes felelősséget vállal minden egyes gyártási lépésért, vagy megbízik az ömlesztett terméket gyártó cég M. Sz.-ének megfelelőségi nyilatkozatán, az ömlesztett termék gyártását illetően.

5.4.3. Minden olyan esetben, amikor a kiszerelés különböző gyártóhelyeken történik és egy forgalombahozatali engedély alapján kerül a termék forgalomba, általában az ömlesztett termék gyártójának Meghatalmazott Személye az, aki általános felelősséggel viseltetik a késztermék azon gyártási tételeinek felszabadítására iránt, melyek az ömlesztett termék egy gyártási tételéből származnak. E személy feladata, hogy ismerje a késztermék gyártási tételeivel kapcsolatos minőségi kifogásokat, és megtegye a szükséges intézkedéseket, ha az ömlesztett termék gyártásánál problémák merülnek fel.

Mivel az ömlesztett- és a késztermék gyártási tételeinek a gyártási száma nem szükségszerűen ugyanaz, a két szám között dokumentált kapcsolat kell hogy legyen, biztosítva a követhetőséget.

5.5. Az ömlesztett termék gyártási tételeiből különböző gyártóhelyeken készülnek késztermék gyártási tételek, amelyeket különböző forgalombahozatali engedélyek alapján szabadítanak fel

Ilyen eset előfordulhat például, amikor egy multinacionális szervezet több tagállamra érvényes nemzeti forgalombahozatali engedéllyel rendelkezik adott termékre, vagy amikor egy generikus gyártó ömlesztett termékeket vásárol, ezeket kiszereli, majd saját forgalombahozatali engedélye alapján felszabadítja és eladja őket.

5.5.1. A kiszerelést végző gyártó által alkalmazott M. Sz., aki felszabadítja a késztermék gyártási tételét, vagy személyes felelősséget vállal az összes gyártási lépésért, vagy elfogadja az ömlesztett termék gyártója által alkalmazott M. Sz. megfelelőségi nyilatkozatát.

5.5.2. Ha a késztermék gyártási tételeinél olyan probléma merül fel, mely az ömlesztett terméknek tulajdonítható, ezt jelenteni kell az ömlesztett termék felszabadításáért felelős M. Sz.-nek, aki megteszi a szükséges intézkedéseket a gyanús ömlesztett gyártási tételből előállított valamennyi késztermék gyártási tételre vonatkozóan. Ezt a megállapodást írásba kell foglalni.

5.6. A készterméket a gyártási engedély tulajdonosa vásárolja meg és szabadítja fel a piacra a saját forgalombahozatali engedélye alapján

Ilyen eset akkor fordul elő, ha például egy generikus cégnek más cégek által gyártott késztermékek eladására van engedélye; amikor olyan készterméket vásárol, amely nem szerepel a saját forgalombahozatali engedélyében, ezt saját gyártási engedélye alapján, saját forgalombahozatali engedélye szerint szabadítja fel.

Ebben az esetben a vásárló Meghatalmazott Személye kell hogy a bizonylatolást elvégezze a felszabadítás előtt.

Ez esetben vagy személyes felelősséget vállal az összes gyártási lépésért, vagy figyelembe veszi az eladó cég által alkalmazott M. Sz. megfelelőségi nyilatkozatát.

5.7. A minőségellenőrző laboratórium és a gyártóhely különböző hatósági engedéllyel rendelkeznek.

A M. Sz., aki a késztermék minőségi bizonylatát kiállítja, vagy személyes felelősséget vállal a laboratóriumi vizsgálatért, vagy figyelembe veszi egy másik M. Sz. megfelelőségi nyilatkozatát a vizsgálatokról és eredményekről. Nem szükségszerű, hogy a másik laboratórium és a M. Sz. ugyanabban a tagállamban legyen, mint ahol a készterméket felszabadító, gyártási engedéllyel rendelkező cég van. Megfelelőségi nyilatkozat hiányában a M. Sz.-nek személyesen kell ismernie a laboratóriumot és annak a tanúsítandó késztermékre vonatkozó eljárásait.

6. A harmadik országból importált gyártási tétel vizsgálata és felszabadítása

6.1. Általános szempontok

6.1.1. A késztermék importálása csak a "Fogalmak meghatározása" címszó alatt meghatározott importőr által végezhető.

6.1.2. Az importőr által alkalmazott M. Sz.-nek a késztermék minden egyes gyártási tételéről bizonylatot kell kiállítania, mielőtt azok az EK/EGT területén belül forgalomba kerülnek.

6.1.3. Ha nincs kölcsönös elismerési egyezmény az Európai Közösség és a harmadik ország között (lásd a 7. fejezetet), a késztermékminden egyes gyártási tételéből mintát kell venni az EK/EGT-n belül, és azt bevizsgálni, mielőtt a M. Sz. a készterméket felszabadítja. Az importálás és a vizsgálat nem szükségszerűen történik ugyanabban a tagországban.

6.1.4. Az irányelvnek ezt a részét a részlegesen előállított termékekre is szükség szerint alkalmazni kell.

6.2. A gyógyszer teljes gyártási tételét, vagy a gyártási tétel első részét importálják

A gyártási tételt vagy annak részét az importőr Meghatalmazott Személyének kell bizonylattal ellátnia a felszabadítás előtt.

A M. Sz. figyelembe veheti az importált gyártási tétel ellenőrzéséről, mintavételéről és vizsgálatáról szóló megfelelőségi nyilatkozatot, amit a másik gyártási engedély tulajdonosának M. Sz.-e adott ki (az EK/EGT területén belül) .

6.3. A késztermék gyártási tételének egy részét importálják, miután ugyanazon gyártási tétel másik részét előzőleg már importálták ugyanarra vagy egy másik helyszínre.

6.3.1. A gyártási tétel következő részét fogadó importőr M. Sz.-e, figyelembe veheti a gyártási tétel első részletének meghatalmazott személy általi vizsgálatait és bizonylatát. Ekkor a M. Sz.-nek bizonyítékok alapján meg kell győződnie arról, hogy a két részlet valóban ugyanabból a gyártási tételből származik, és hogy a második részt ugyanolyan körülmények között szállították, mint az elsőt, és hogy a vizsgált minták az egész gyártási tételt reprezentálják.

6.3.2. A 6.3.1. pontban leírt feltételek akkor teljesülnek, ha a harmadik ország gyártója és az EK/EGT területén levő importőr ugyanahhoz a szervezethez tartozik a minőségbiztosítás szempontjából. Ha a M. Sz. nem tudja biztosítani a 6.3.1. pontban leírt feltételek teljesülését, a gyártási tétel minden részét külön gyártási tételként kell kezelni.

6.3.3. Ha a gyártási tétel több részét ugyanazon forgalombahozatali engedély alapján szabadítják fel, rendszerint a gyártási tétel első részének importőre által alkalmazott M. Sz. a felelős azért, hogy a gyártási tétel valamennyi részének importálásával kapcsolatos dokumentumok rendelkezésre álljanak és minden rész-tétel kiszállítási útvonala követhető legyen a EK/EGT-n belül. Tudatában kell lennie a gyártási tétel bármely részével kapcsolatos minőségi problémáknak és erre vonatkozóan minden szükséges intézkedést meg kell hoznia.

Erről írásban kell megállapodnia minden érintett importőrrel.

6.4. Mintavétel EK/EGT-n belüli vizsgálathoz

6.4.1. A mintáknak reprezentálniuk kell a gyártási tételt és az EK/EGT-n belül kell levizsgálni őket. A gyártási tétel reprezentációja érdekében ajánlatos gyártás közben is mintát venni a harmadik országban. (Például, sterilitási vizsgálathoz a mintákat legjobb töltés közben venni.) Azonban ahhoz, hogy a tétel tárolás és szállítás után is reprezentatív legyen, mintát kell venni akkor is, amikor a tétel az EK/EGT területére érkezik.

6.4.2. Ha a harmadik országban vesznek mintát, azt vagy együtt kell szállítani azzal a gyártási tétellel, amit reprezentál, vagy ha külön küldik, bizonyítani kell, hogy a minta még mindig reprezentálja a gyártási tételt, pl. a tárolási és szállítási körülmények meghatározásával és monitorozásával.

Ha a M. Sz. elfogadja a harmadik országban vett minták vizsgálatának eredményét, ezt a tényt szakmailag meg kell indokolnia.

7. Az Európai Közösség (EK) és harmadik ország között fennáló Kölcsönös Elismerési Egyezmény (Mutual Recognition Agreement MRA) alapján importált termékek gyártási tételének vizsgálata és felszabadítása

7.1. Amennyiben az egyezmény másképp nem rendelkezik, az MRA nem mentesíti a Meghatalmazott Személyt az EK/EGT-n belül az alól a követelmény alól, hogy az EK/EGT területén forgalmazni kívánt gyártási tételt felszabadítsa.

Azonban az egyezmény részleteitől függően az importőr M. Sz.-e elfogadhatja a gyártó minőségi bizonylatát, nevezetesen, hogy a gyártási tételt a saját forgalombahozatali engedélye és a harmadik ország GMP követelményrendszere alapján gyártották és ellenőrizték, és nem kell megismételnie a teljes vizsgálatot. A M. Sz., ha elfogadja a harmadik ország gyártójának megfelelőségi nyilatkozatát erről, illetve arról, hogy a gyártási tételt az előírt követelményeknek megfelelően szállították, és azt az EK/EGT-n belül az importőr a 8. pont előírásai szerint vette át és tárolta, felszabadíthatja a gyártási tételt.

7.2. Az egyéb eljárásokat beleértve, a rész gyártási tételek különböző időben és/vagy különböző helyen történő átvételét és tanúsítását, a 6. pont szerint kell végezni.

8. A meghatalmazott személy rutin feladatai

8.1. A M. Sz.-nek a jelen függelékkel összhangban a következő követelmények teljesülését kell biztosítania a gyártási tétel bizonylatának kiállításához és felszabadításához:

a) a gyártási tétel és előállítása feleljen meg a forgalombahozatali engedély előírásainak (beleértve az importengedélyt is);

b) a gyártást a Helyes Gyártási Gyakorlat (GMP) alapján végezzék, harmadik országból történő import esetén a gyártási tételt EU GMP-vel megegyező követelményrendszert tartalmazó GMP alapján állítsák elő;

c) a legfontosabb gyártási és vizsgálati folyamatok legyenek validálva; készüljön jelentés az aktuális gyártási körülményekről és gyártási lapokról;

d) bármely eltérést vagy tervezett változtatást a gyártásban, vagy a minőségellenőrzésben, egy meghatározott rendszer szerint felelős személy engedélyezze. A forgalombahozatali vagy a gyártási engedélyt érintő változtatásokat be kell jelenteni az illetékes hatóságnak, amely azt engedélyezi;

e) az összes szükséges ellenőrzést és vizsgálatot végezzék el, beleértve a további mintavételezést, inspekciót, vizsgálatot és ellenőrzést, amire az eltérések és tervezett változtatások miatt van szükség;

f) az erre felhatalmazott személyzet állítsa össze és hagyja jóvá a teljes gyártási és minőségellenőrzési dokumentációt;

g) a minőségbiztosítási rendszer által megkívánt összes auditot végezzék el;

h) a gyártási tétel minőségével kapcsolatban minden fontosnak tartott tényezőt vegyen figyelembe a M. Sz.

A M. Sz.-nek lehetnek egyéb feladatai is, ahogy azt a nemzeti jogszabályok vagy közigazgatási eljárások előírják.

8.2. A M. Sz., aki a köztitermék megfelelőségéről ad ki bizonylatot, ahogy az a 4.3. pontban le van írva, ugyanolyan kötelezettségekkel rendelkezik, mint ott, hacsak a Meghatalmazott Személyek közötti egyezmény másképp nem rendelkezik.

8.3. A M. Sz.-nek a technika és tudományfejlődése és a minőségirányítás változása fényében, naprakész tudással és tapasztalattal kell rendelkeznie arra a termékre vonatkozóan, amelyről bizonylatot kell kiállítania.

8.4. Amennyiben a M. Sz.-t arra kérik, hogy olyan termékről állítson ki bizonylatot, amelyet nem ismer (például, mert a gyártó, akinek alkalmazásában áll, új termékcsaládot vezet be, vagy mert másik gyártó cégnél kezdett dolgozni) a M. Sz.-nek mindenekelőtt meg kell szereznie a feladat ellátásához szükséges ismereteket és tapasztalatot.

A nemzeti előírásokkal összhangban a M. Sz.-nek jelentenie kell a hatóság felé minden olyan változást, amely egy esetleges engedély megújítását vonja maga után.

9. Fogalmak meghatározása

Ömlesztett termék gyártási tétele (Bulk production batch)

Gyártási tétel, melynek méretét a forgalombahozatali engedély iránti kérelemben határozzák meg. Készen áll a kiszerelésre, vagy kiszerelt állapotban a végső csomagolásra vár.

(Az ömlesztett termék gyártási tétele lehet például folyékony termék bizonyos mennyisége, szilárd gyógyszerforma, pl. tabletták, kapszulák vagy letöltött ampullák.)

Késztermék gyártási tétel bizonylat (Certification of the finished product batch)

A M. Sz. által az adott gyártási tételről a felszabadítás és forgalmazás előtt kiállított bizonylat, jegyzőkönyv vagy ezzel egyenértékű dokumentum.

Megfelelőségi nyilatkozat (Confirmation)

Aláírt nyilatkozat, mely szerint a gyártást vagy az ellenőrzést a GMP követelményei és az erre vonatkozó forgalombahozatali engedély alapján végezték úgy, ahogy arról a bizonylat kiállításáért és a késztermék felszabadításáért felelős Meghatalmazott Személlyel írásban megállapodtak.

Késztermék gyártási tétele (Finished product batch)

A végső csomagolásban levő gyártási tétel, amely készen áll a piacra történő felszabadításra.

Importőr (Importer)

A forgalombahozatali engedély tulajdonosa. Tevékenysége gyógyszerek importálása harmadik országokból.

Kölcsönös Elismerési Egyezmény (Mutual Recognition Agreement MRA):

Egyezmény az Európai Közösség és az exportáló harmadik ország között

16. Parametrikus felszabadítás

Alapelvek

A jelen Kiegészítő Szabályban alkalmazott a parametrikus felszabadítás meghatározása az Európai Minőségügyi Szervezet által ajánlott definíción alapszik: "Olyan felszabadítási rendszer, melynek célja a termék megfelelő minőségének biztosítása, egyrészt a gyártás folyamán összegyűjtött adatok, másrészt a parametrikus felszabadításra megállapított GMP követelményrendszer alapján."

A parametrikus felszabadítás meg kell hogy feleljen a GMP alapkövetelményeinek, a vonatkozó mellékletekkel és az alábbi előírással együtt:

Fogalmak meghatározása

Parametrikus felszabadítás

Olyan felszabadítási rendszer, amely biztosítja a termék megfelelő minőségét, egyrészt a gyártás folyamán összegyűjtött adatok, másrészt a parametrikus felszabadításra megállapított GMP követelményrendszer alapján.

Sterilitás biztosítási rendszer

A terméksterilitás biztosítása érdekében végzett tevékenységek összessége. Végsterilizált termékek esetében az alábbiakat foglalja magában:

a) A gyógyszerforma tervezés.

b) A kiindulási anyagok és segédanyagok (pl. gázok és kenőanyagok) mikrobiológiai állapotának ismerete - és ha lehetséges - ellenőrzése.

c) A gyártási folyamat szennyeződésének ellenőrzése, annak érdekében, hogy elkerülhető legyen a mikroorganizmusok behatolása és elszaporodása a termékben. Ezt a termékkel érintkező felületek tisztításával, lemosásával, a légszennyezést pedig tiszta terek alkalmazásával, a folyamatok időszakos ellenőrzésével és ahol alkalmazható, szűréssel érik el.

d) A steril és nem steril termékek keveredésének megakadályozása.

e) A termék védelme.

f) A sterilizálási folyamat.

g) A teljes minőségirányítási rendszer, amely magába foglalja a sterilitás biztosítási rendszert is (például változáskövetés, oktatás, írott eljárások, felszabadítás-ellenőrzés, tervezett megelőző karbantartás, hibamód elemzés, emberi hiba elkerülése, validálás, kalibrálás stb) .

Parametrikus felszabadítás

1. A gyártásközi vizsgálatok és ellenőrzések átfogó alkalmazása nagyobb biztonságot ad arra, hogy a késztermék megfelel a minőségi követelményeknek, mintha magát a készterméket vizsgálnák.

2. A parametrikus felszabadítás, mint a késztermék rutinszerű vizsgálatának alternatívája, bizonyos speciális paraméterekre engedélyezhető. A parametrikus felszabadítás engedélyezését, az engedély elutasítását vagy visszavonását a termék minőségbiztosításáért felelős személyek és a GMP inspektorok közösen végzik.

Steril termékek parametrikus felszabadítása

3. Ez a fejezet a parametrikus felszabadítás azon részével foglalkozik, amely a késztermék rutin felszabadítását érinti, sterilitás vizsgálat végzése nélkül. A sterilitás vizsgálat csak abban az esetben hagyható el, ha sikeresen bizonyítható, hogy az előre meghatározott, validált sterilizálás körülményei fennállnak.

4. A sterilitás vizsgálat arra szolgál, hogy jelezze a sterilezés minőségbiztosító rendszerének súlyos hibáját, ami a módszer statisztikai számításainak korlátozottságából adódik.

5. Parametrikus felszabadítás akkor engedélyezhető, ha a tétel helyes gyártását igazoló adatok elégségesek a minőségbiztosítás szempontjából, a folyamat megfelelően tervezett és validált ahhoz, hogy biztosítsa a termék sterilitását.

6. Jelenleg a parametrikus felszabadítás csakis olyan termékekre engedélyezhető, amelyeket végső tartályukban sterileznek.

7. Parametrikus felszabadítás céljára figyelembe vehetők az Európai Gyógyszerkönyv előírásainak megfelelő, gőzt, száraz hőt és ionizációs sugárzást használó sterilizációs módszerek.

8. Nem valószínű, hogy egy teljesen új termék alkalmas lenne parametrikus felszabadításra, mivel az elfogadhatóság követelménye alapján a sterilitás eredményei megadott időn át nem változhatnak. Előfordulhat olyan eset, amelynél a termék a sterilezés szempontjából csupán apró változtatáson esett át és a már meglévő sterilitás vizsgálati adatai alkalmazhatók rá.

9. El kell végezni a sterilezés minőségbiztosítási rendszerének kockázatelemzését, figyelemmel a nem sterilezett termékek felszabadításának értékelésére.

10. A gyártó GMP megfelelősége hosszabb időszakra visszamenőleg bizonyítható kell, hogy legyen.

11. A GMP-megfelelőség értékelésekor figyelembe kell venni a termékek nem steril múltját és az adott termékkel végzett sterilitás vizsgálatok korábbi eredményeit, olyan termékekkel együtt, amelyeket ugyanazzal vagy hasonló sterilezési módszerrel állítottak elő.

12. Megfelelő képesítéssel és gyakorlattal rendelkező sterilező mérnöknek és képzett mikrobiológusnak kell jelen lennie a gyártás és sterilizálás helyszínén.

13. A termék bevezetésekor elvégzett tervezési és folyamat validálás biztosítsa, hogy a termék sértetlensége minden körülmények között megőrizhető.

14. A változáskövetési rendszer előírja, hogy a sterilezés minőségbiztosító személyzete kövesse nyomon a változást.

15. Rendszert kell kialakítani a sterilizálás előtt a termék mikrobiológiai szennyeződésének ellenőrzésére.

16. Ki kell zárni annak a lehetőségét, hogy steril és nem steril termékek összekeveredjenek. Erre alkalmasak lehetnek fizikai eszközök vagy validált számítógépes rendszerek.

17. A sterilizálás regisztrálását összevetve a minőségi követelményekkel legalább két független rendszernek kell értékelnie. A rendszerek állhatnak két emberből, vagy egy validált számítógépből és egy emberből.

18. A termék egyes gyártási tételeinek felszabadítása előtt az alábbiakat is igazolni kell:

- a sterilizátorban valamennyi tervezett karbantartást és rutinellenőrzést elvégeztek;

- a sterilező mérnök és a mikrobiológus az összes javítást és módosítást jóváhagyta;

- valamennyi műszer kalibrálva volt;

- sterilizálás közben a rakománnyal teli sterilizátort validálták.

19. Miután a parametrikus felszabadítást engedélyezték, a gyártási tétel felszabadításáról, vagy visszautasításáról szóló döntést a jóváhagyott minőségi követelmények alapján kell meghozni. Amennyiben a parametrikus felszabadításhoz előírt minőségi követelményeknek az adott gyártási tétel nem felel meg, a sikeres sterilitási vizsgálat nem fogadható el.

2. számú melléklet a 37/2000. (III. 23.) Korm. rendelethez

3. számú melléklet a 37/2000. (III. 23.) Korm. rendelethez

4. számú melléklet a 37/2000. (III. 23.) Korm. rendelethez