31/2010. (V. 13.) EüM rendelet

a finanszírozási eljárásrendekről

A kötelező egészségbiztosítás ellátásairól szóló 1997. évi LXXXIII. törvény 83. § (6) bekezdés a) pontjában kapott felhatalmazás alapján,

a 7-12. § és a 20-21. melléklet tekintetében a kötelező egészségbiztosítás ellátásairól szóló 1997. évi LXXXIII. törvény 83. § (3) bekezdés c) pontjában kapott felhatalmazás alapján - a pénzügyminiszter feladat- és hatásköréről szóló 169/2006. (VII. 28.) Korm. rendelet 1. § a) pontjában meghatározott feladatkörében eljáró pénzügyminiszterrel egyetértésben -,

az egészségügyi miniszter feladat- és hatásköréről szóló 161/2006. (VII. 28.) Korm. rendelet 1. § b) pontjában meghatározott feladatkörömben eljárva a következőket rendelem el:

1. § E rendelet alkalmazása során az egyes főbb betegségcsoportok finanszírozási eljárásrendjének szerkesztése és szakmai egyeztetése lefolytatásának egységes szabályairól szóló 13/2009. (IV. 22.) EüM rendeletben foglalt fogalommeghatározásokat kell figyelembe venni.

2. § (1) A krónikus myeloid leukémia kezelésének finanszírozási eljárásrendjét az 1. melléklet tartalmazza.

(2) A világossejtes vesedaganatok diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 2. melléklet tartalmazza.

(3) A nem világossejtes vesedaganatok diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 3. melléklet tartalmazza.

(4) A kemoterápia következtében kialakuló anémia kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 4. melléklet tartalmazza.

(5) A Parkinson betegségcsoport diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendjét az 5. melléklet tartalmazza.

(6) A hepatitis B diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 6. melléklet tartalmazza.

3. § (1) A felnőttkori luminális Crohn-betegség diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 7. melléklet tartalmazza.

(2) A felnőttkori fisztulázó Crohn-betegség diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 8. melléklet tartalmazza.

(3) A colitis ulcerosa diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 9. melléklet tartalmazza.

(4) A plakkos psoriasis diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 10. melléklet tartalmazza.

(5) A rheumatoid arthritis diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 11. melléklet tartalmazza.

(6) A juvenilis idiopathias arthritis diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 12. melléklet tartalmazza.

4. § (1) A spondylitis ankylopoetica diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 13. melléklet tartalmazza.

(2) Az arthritis psoriatica diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 14. melléklet tartalmazza.

(3)[1] Az oszteoporózis következtében kialakuló csonttörés primer prevenciójának finanszírozási eljárásrendjét a 15. melléklet tartalmazza.

(4)[2] Az oszteoporózis következtében kialakuló csonttörés szekunder prevenciójának finanszírozási eljárásrendjét a 16. melléklet tartalmazza.

(5) A hepatitis C vírus okozta krónikus májgyulladás diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 17. melléklet tartalmazza.

(6) A gyermekkori Crohn-betegség diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 18. melléklet tartalmazza.

5. §[3] (1) A myeloma multiplex kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 19. melléklet tartalmazza.

(2) A stroke elsődleges megelőzésének finanszírozási eljárásrendjét a 20. melléklet tartalmazza.

(3) Az újabb stroke megelőzésének finanszírozási eljárásrendjét a 21. melléklet tartalmazza.

(4) Az ischaemias stroke-ot elszenvedett, thrombolysisre alkalmas betegek ellátásának finanszírozási eljárásrendjét a 22. melléklet tartalmazza.

(5) A gyomordaganatok diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 23. melléklet tartalmazza.

(6) Az ST elevációval nem járó myocardialis infarktus és az instabil angina diagnosztikájának és terápiájának finanszírozási eljárásrendjét a 24. melléklet tartalmazza.

(7) A stabil angina pectoris diagnosztikájának és terápiájának finanszírozási eljárásrendjét a 25. melléklet tartalmazza.

(8) A nem-seminoma típusú heredaganatok kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 26. melléklet tartalmazza.

(9) A seminoma típusú heredaganatok kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 27. melléklet tartalmazza.

(10) A húgyhólyagrák diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 28. melléklet tartalmazza.

(11) A prosztata daganatok diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 29. melléklet tartalmazza.

(12) A szkizofrénia antipszichotikus gyógyszeres kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 30. melléklet tartalmazza.

(13) A sclerosis multiplex diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 31. melléklet tartalmazza.

(14) A sigma és colon daganatok diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 32. melléklet tartalmazza.

(15) A rectum daganatok diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 33. melléklet tartalmazza.

(16)[4]

(17) A gyermekkori asthma bronchiale diagnosztikájának és gyógyszeres kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 35. melléklet tartalmazza.

(18) A krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) diagnosztikájának és gyógyszeres kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 36. melléklet tartalmazza.

(19) Az asthma bronchiale diagnosztikája és gyógyszeres kezelése felnőttkorban finanszírozási eljárásrendjét a 37. melléklet tartalmazza.

(20) Korai és helyileg kiterjedt (nem távoli áttétes) nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 38. melléklet tartalmazza.

(21) Az ST-elevációval járó akut myocardiális infarktus diagnosztikájának és terápiájának finanszírozási eljárásrendjét a 39. melléklet tartalmazza.

(22) Lokálisan kiterjedt inoperábilis és áttétes nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 40. melléklet tartalmazza.

(23) A kissejtes tüdődaganatok diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendjét a 41. melléklet tartalmazza.

6. § (1) Ez a rendelet - a (2) bekezdésben foglalt kivétellel - 2010. július 1-jén lép hatályba.

(2)[5]

7. §[6]

8. §[7]

9. §[8]

10. §[9]

11. §[10]

12. §[11]

13. §[12]

Dr. Székely Tamás s. k.,

egészségügyi miniszter

1. melléklet a 31/2010. (V. 13.) EüM rendelethez[13]

A krónikus myeloid leukémia kezelésének finanszírozási eljárásrendje

1. Az eljárásrend tárgyát képező betegség, betegcsoport megnevezése

Daganatos megbetegedések (C00-C97)

Krónikus myeloid leukémia (C9210)

2. Kórkép leírása

2.1. A krónikus myeloid leukémia (CML) idült, malignus myeloproliferatív betegség, klonális megbetegedés. Genetikai oka a 9. és 22. kromoszóma hosszú karjai közti reciprok transzlokáció (Philadelphia kromoszóma) következtében a 22. kromoszómán létrejövő BCR/ABL fúziós gén. A Philadelphia kromoszóma BCR/ABL fúziós génje egy kóros, konstitutív protein kináz aktivitással rendelkező BCR/ABL fúziós fehérjét kódol, mely megváltoztatja a sejtproliferációt és túlélést kontrolláló, sejten belüli jelátviteli utakat, úgy hogy ez a leukémiás sejteknek túlélési előnyt jelent a mutációt nem hordozó, ép sejtekhez képest.

2.2. A krónikus myeloid leukémiának három, jól elkülöníthető fázisát különböztethetjük meg:

2.2.1. A krónikus fázisban a blastsejtek aránya a vérben és a csontvelőben kisebb, mint 15%. Ezzel egyidejűleg a basophil sejtek aránya a perifériás vérképben kisebb, mint 20%, és a thrombocytaszám nagyobb 100 x 109/l-nél.

2.2.2. Az akcelerált fázis definiálására több kritériumrendszer ismert. A WHO meghatározása szerint a következő kritériumok egyike elegendő az akcelerált fázis kimondásához:

- a perifériás vérben vagy a csontvelő magvas sejtei között 10-19% a blastsejt,

- a perifériás vérben legalább 20% bazofil sejt van jelen,

- a trombocitaszám vagy 100 G/l alatt vagy 1000 G/l felett van az alkalmazott kezeléstől függetlenül,

- a fehérvérsejtszám és lépméret növekedése nem reagál a kezelésre,

- klonális evolúcióra utaló citogenetikai eltérés van jelen.

Emellett egyes definíciók a kritériumok között említik

- a csontvelői fibrózist,

- az ismeretlen eredetű láz jelenlétét, vagy

- az 5 napnál kisebb fehérvérsejt duplázódási időt.

2.2.3. A blastos krízis során a blastsejtek aránya a vérben vagy a csontvelőben legalább 20%, a csontvelőben nagy blasztos gócok látszanak vagy a splenomegalián kívül más extramedulláris betegség is fennáll.

2.3. A WHO 2002-es klasszifikációja szerint CML-nek csak az a betegség nevezhető, ahol a Philadelphia kromoszóma vagy a BCR/ABL fúziós gén kimutatható.

3. Finanszírozás rendje, finanszírozási algoritmus

3.1. A Philadelphia kromoszóma (BCR-ABL átrendeződés) pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemia (CML) első vonalas kezelésére az imatinib, a nilotinib és a dasatinib hatóanyagok állnak rendelkezésre. A nilotinib első- (napi 2x300 mg) és másodvonalbeli (napi 2x400 mg) kezelésre egyaránt alkalmazható. A dasatinib dózisa krónikus fázisban napi 100 mg.

3.2. Bosutinib alkalmazható előzetesen egy vagy több tirozinkináz-gátlóval kezelt krónikus fázisú (CP), akcelerált fázisú (AP), illetve blasztos fázisú (BP), Philadelphia kromoszóma pozitív, krónikus myeloid leukaemia (Ph+ CML) másod- vagy többedvonalas kezelésére, amikor az imatinib, a nilotinib és a dasatinib nem tekinthető megfelelő terápiás lehetőségnek, súlyos mellékhatások fellépése vagy az optimális hatás elmaradása miatt.

Bosutinib T315I vagy V299L BCR-ABL 1 tirozin kináz domén kimutatott pontmutációja esetén nem alkalmazható.

* A 100 mg-os kiszerelés a napi 300-600 mg közötti dózismódosításokra használható

3.3. A kívánatos terápiás válaszok elmaradása (terápiás kudarc) esetén tirozin-kináz gátló váltás a rezisztenciát kimerítő kritériumok alapján (mutáció analízis) lehetséges és javasolt.

3.4. Igazolt T315I mutáció esetén az arra alkalmas, megfelelő donorral rendelkező beteg esetében jelenleg HSCT a lehetséges kezelés. V299L, F317L/V/I/C mutáció esetén a nilotinib, T315A mutáció esetén a nilotinib vagy imatinib, Y253H, E255K/V, F359V/C/I mutáció esetén a dasatinib, a többi mutáció esetén dasatinib, nilotinib adható.

3.5. Intoleranciáról abban az esetben beszélünk, ha a perzisztáló 3-as vagy 4-es fokozatú hematológiai mellékhatás több mint 1 hónap időtartamú és még egyszer újra jelentkezik úgy, hogy imatinib redukció szükséges.

3.6. Krónikus fázisban: TKI-val összefüggő, 3-as vagy magasabb fokozatú nem hematológiai toxicitás vagy bármilyen, a TKI alkalmazásával összefüggő 4-es fázisú hematológiai, 7 napnál tovább tartó toxicitás esetén.

3.7. Előrehaladott CML fázisokban: ha a TKI dózisának a krónikus fázisban alkalmazandó napi mennyiség alá történő csökkentésére vagy a gyógyszerrel összefüggő toxicitás miatt az adagolás felfüggesztésére van szükség.

3.8. Az allogén HSCT egyedi mérlegelés alapján történik az életkor, a transzplantációs rizikó és a CML rizikója alapján. A kezelőorvos felterjesztését követően az Országos Haemopoetikus Őssejt-transzplantációs Bizottság hozza meg a döntést.

3.9. A transzplantációt követő relapszus esetében a további kezelésre vonatkozó döntést a beavatkozást végző centrum hozza meg. A kezelésben TKI, illetve donor limfocita infúzió (DLI) vagy interferon alkalmazható.

3.10. A kezelésre adott válaszok definícióit, az egyes időpontban a kezelés eredményességének megállapításához szükséges vizsgálatokat és a kezelés értékelését a következő három táblázat tartalmazza.

3.11. A krónikus myeloid leukémia kezelésére adott válasz:

3.12. A TKI kezelések terápiás válaszainak értékeléséhez szükséges vizsgálatok:

3.13. A kívánatos terápiás válaszok és a kapcsolódó teendők:

4. A krónikus myeloid leukémia finanszírozásának ellenőrzési sarokpontjai

4.1. Adminisztratív ellenőrzési pontok (folyamatba épített ellenőrzés)

4.1.1. Kompetencia szint: intézményi és szakorvosi kompetencia ellenőrzése

4.1.2. Betegadatok (online TAJ ellenőrzés)

4.1.3. Jogszabályban rögzített indikációs terület BNO ellenőrzése

4.2. Szakmai ellenőrzési pontok

4.2.1. A diagnózis kritériumainak rögzítése (BNO: C9210)

Philadelphia kromoszóma pozitivitás (Ph+) vagy BCR/ABL pozitivitás igazolása

4.2.2. A betegség és a kezelés monitorizálásának ellenőrzése

4.2.2.1. Kezelésre adott válasz meghatározása, annak megfelelő dokumentálása

4.2.2.2. Remisszió, relapszus, intolerancia megfelelő dokumentálása

4.3. A finanszírozási eljárásrend alkalmazásának hatását mérő minőségi indikátorok

4.3.1. A területre fordított közkiadások alakulása, monitorozása

4.3.2. A finanszírozási algoritmus szerint kezelt betegek aránya

5. A finanszírozás szempontjából lényeges finanszírozási kódok

5.1. A releváns BNO kódok

5.2. A releváns fekvőbeteg-szakellátási kódok (HBCS és beavatkozás)

5.3. A releváns ATC kódok

6. Rövidítések:

6.1. ATC: Anatomical Therapeutic Chemical klasszifikáció

6.2. BNO: Betegségek nemzetközi osztályozása

6.3. CHR: Teljes hematológiai válasz

6.4. FISH: Fluorescens in situ hibridizáció

6.5. QPCR: Mennyiségi valós idejű PCR, nemzetközi skála (IS) használatával

6.6. PCyR: Részleges citogenetikai válasz

6.7. CyR: Citogenetikai válasz

6.8. CCyR: Komplett citogenetikai válasz

6.9. HBCS: Homogén betegségcsoport

6.10. HSCT: Haemopoetikus őssejt-transzplantáció

6.11. OENO: Orvosi eljárások nemzetközi osztályozása

6.12. MR: Molekuláris válasz

6.13. MMR: Major molekuláris válasz

6.14. TKI: Tirozin kináz inhibitor

2. melléklet a 31/2010. (V. 13.) EüM rendelethez[14]

A világossejtes vesedaganatok diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendje

1. Az eljárásrend tárgyát képező betegség, betegcsoport megnevezése

Daganatos megbetegedések (C00-C97)

Vese rosszindulatú daganatai:

Világossejtes daganatok

1/A. Fogalmak, rövidítések

ATC Anatomical Therapeutic Chemical klasszifikáció

BNO Betegségek nemzetközi osztályozása

BSC Best supportive care

CT Komputer tomográfia

EAU European Association of Urology

ECOG Eastern Cooperative Oncology Group

GFR Glomerulus filtráció arány

HBCS Homogén betegségcsoport

OENO Orvosi eljárások nemzetközi osztályzása

NCCN National Comprehensive Cancer Network

NYHA New York Heart Association

LDH Laktát-dehidrogenáz

RCC Vesesejtes carcinoma

UH Ultrahang

UICC International Union Against Cancer

TNM Tumor, node, metastasis (tumor, nyirokcsomó, metasztázis)

2. A kórkép leírása

A vese rosszindulatú daganatainak előfordulási gyakorisága az utóbbi évtizedekben lassan emelkedik. 2002-ről 2006-ra a Magyar Rákregiszter adatai alapján a prevalencia 1875-ről 2025-re emelkedett. Leggyakrabban 45-70 éves életkor között fordulnak elő, de egyre gyakrabban jelentkezik fiatalabb életkorban. A férfi-nő arány 3:2.

A malignus vesedaganatok között a leggyakoribb a világossejtes carcinoma (RCC). A vesekéregben alakul ki, a proximális kanyarulatos csatornákat bélelő sejtekből. A vesesejtes ráknak 5 fő altípusa különböztethető meg, amelyek közül a leggyakoribb a világos sejtes veserák (az esetek 75-80%-a). A papilláris carcinoma I-II. 12-14%-ban, a cromophob carcinoma 4-6%-ban, az oncocyter típusú vesesejtes rák 2-4%-ban, míg a Bellini-féle carcinoma 1%-ban figyelhető meg. A szövettani diagnózis ismerete mindig kötelező. A tumor terjedése részben lokálisan, részben pedig a nyirok- és vérerek útján történik.

A betegség etiológiája pontosan még nem ismert, de mind a hazai, mind a jelentősebb nemzetközi szakmai társaságok kiemelik a dohányzás szerepét az RCC kialakulásában (2A evidencia szint). A szakmai evidenciák alapján az elhízás, kávéfogyasztás, állati zsiradékok fogyasztása is komoly rizikófaktornak tekinthető. Felfedezéskor 60-70%-ban szervre lokalizált, 5-10%-ban lokálisan előrehaladott, 15-20%-ban távoli áttétet képez. Relapszus a korai I-II klinikai stádiumban előfordul.

A vesedaganatok stádiumbeosztása során a következő TNM klasszifikációt alkalmazzuk:

2.1. TNM klinikai klasszifikáció, primer tumor

Forrás: EAU Guidelines, renal cell carcinoma, 2013; Pathológiai irányelv 2010

2.2. TNM klinikai klasszifikáció, regionális nyirokcsomó

2.3. TNM klinikai klasszifikáció, Távoli áttétek

Forrás: EAU Guidelines, renal cell carcinoma 2013

2.4. G Szövettani grading, Fuhrman szerinti felosztás

Forrás: EAU Guidelines, Renal cell carcinoma 2013, Pathológiai irányelv 2010

[15]

[16]

4,5: IV. stádiumban nephrectomia, ha a beteg jó általános állapotú.

5,6: pT3-pT4 indokolt eseteiben (tumor műtéti sérülése); nem műthető csontáttét esetén irradiatió.

Csak azon III-IV stádiumú betegeknél, akiknél cytoreduktív nephrectomiat alkalmaztak, avagy nem operábilisek vagy daganatuk nem rezekeábilis kezdhető meg azonnal az elsővonalas tirozin kináz gátó vagy cytokin terápia (jó vagy közepes prognózis esetén) vagy temsirolimus terápia (rossz prognózis esetén). Egyéb esetekben a relapszus igazolását követően adhatóak a fent említett készítmények.

7, 11: Kontroll vizsgálat

Alacsony kockázatú beteg esetén:

Radikális nephrectomia vagy parcialis nephrectomia után: 6, 24, 48 hónap után ultrahang, 1 év, 3 év, 5 év után hasi CT, valamint laborvizsgálatok, mellkas Rtg, indokolt esetben mellkas CT, 5 év után nincs további vizsgálat.

Közepes kockázatú beteg esetén:

Radikális nephrectomia, parciális nephrectomia, cryoterápia, radiofrekvenciás tumorkezelés után: 6, 24, 48, 60 hónap után CT, 12, 36 hónapban ultrahang javasolt és laborvizsgálatok, mellkas Rtg, indokolt esetben mellkas CT, 5 év után kétévente hasi CT vizsgálat.

Magas kockázatú beteg esetén:

Radikális nephrectomia, parciális nephrectomia, cryoterápia, radiofrekvenciás tumorkezelés után 6, 12, 24, 36, 48, 60 hónapban kontroll CT, laborvizsgálatok, mellkas Rtg, indokolt esetben mellkas CT, 5 év után kétévente CT vizsgálat.

A kontroll vizsgálat során fizikális vizsgálatot, teljes labort, mellkas Rtg, hasi-kismedencei ultrahang vizsgálatot kell végezni. Ha indokolt mellkas CT, hasi, kismedencei CT/MR javasolt.

8: A relapszust minden esetben igazolni kell (valamely képalkotó és szövettani eljárással) és dokumentálni szükséges.

9: Lokális recidíva esetén, ha technikailag lehetséges, sebészi eltávolítás szükséges.

Jó vagy közepes prognózis esetén sunitinib vagy pazopanib vagy cytokin alapú első vonalbeli kezelés javasolt.

A jó vagy közepes prognózis a következő kritériumok alapján határozható meg:

- LDH a normál érték másfélszerese alatt van,

- a hemoglobin a normál értéken vagy afelett van,

- a korrigált kalcium szint kisebb, mint 10 mmol/l,

- a diagnózistól az első kezelésig eltelt idő több, mint egy év,

- az ECOG performance status 0, 1 (≈ Karnofsky score ≥ 80).

Ha a felsorolt kockázati tényezők közül legfeljebb 2 fennáll, akkor jó vagy közepes kockázatú csoportba sorolható a beteg.

10: Rossz prognózisú eset az, ha az előző pontban ismertetett kockázati tényezők közül legalább három nem teljesül, ekkor temsirolimus terápia javasolt.

12: A progressziót minden esetben igazolni kell (labor vizsgálattal és valamely képalkotó és szövettani eljárással) és dokumentálni szükséges.

13: Alkalmazható cytokin terápia:

interferon alfa-2

14: Alkalmazható protein kináz inhibitor(ok):

sunitinib

pazopanib

15: Alkalmazható protein kináz inhibitor(ok):

temsirolimus

16: Alkalmazható protein kináz inhibitor(ok):

sorafenib

pazopanib

axitinib

sunitinib

18: Alkalmazható protein kináz inhibitor(ok):

sunitinib

pazopanib

19: Alkalmazható protein kináz inhibitor(ok):

temsirolimus

20: Alkalmazható protein kináz inhibitor(ok):

sorafenib

pazopanib

axitinib

sunitinib

22: Az előbb felsorolt terápiák hatástalansága esetén és/vagy ha a terápiákra alkalmatlan a beteg, akkor a szakmai irányelvben megfogalmazott legjobb tüneti és palliatív ellátás alkalmazandó. Opcionálisan alkalmazható medroxyprogesterone palliatív kezelésként.

Az utánkövetés a 7, 11 pontban leírtak szerint történik.

A betegek terápiájában harmadvonalban finanszírozott gyógyszerkészítmény nincsen. A készítmények együtt nem adhatók.

3. A finanszírozási szakmai ellenőrzés alapját képező ellenőrzési sarokpontok

Adminisztratív ellenőrzési pontok (folyamatba épített ellenőrzés)

1. Kompetencia szint: kijelölt intézmény, szakorvosi kompetencia ellenőrzése

2. Betegadatok (online TAJ ellenőrzés)

3. Jogszabályban rögzített indikációs terület BNO ellenőrzése

Szakmai ellenőrzési pontok

1. A diagnózis kritériumainak felállítása megfelelő volt-e?

2. A tumor invazivitásának ellenőrzése megtörtént-e?

3. Az utánkövetés a megfelelő időben megtörtént-e, és ezen minden szükséges vizsgálatot elvégeztek-e?

4. A finanszírozási eljárásrend alkalmazásának hatását mérő minőségi indikátorok

A finanszírozási eljárásrend hatását a következő indikátorok mérik.

- A területre fordított közkiadások alakulása.

- A helyes, finanszírozott algoritmus szerint kezelt betegek aránya.

5. A finanszírozás szempontjából lényeges finanszírozási kódok

5.1. Releváns BNO kódok

5.2. Releváns OENO kódok

5.3. Releváns HBCS kódok

5.4. ATC kódok

3. melléklet a 31/2010. (V. 13.) EüM rendelethez[20]

A nem világossejtes vesedaganatok diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendje

1. Az eljárásrend tárgyát képező betegség, betegcsoport megnevezése

1.1. Daganatos megbetegedések (C00-C97)

1.1.1. Vese rosszindulatú daganatai

1.1.1.1. Nem világossejtes daganatok

2. A kórkép leírása

2.1. A vese rosszindulatú daganatainak előfordulási gyakorisága az utóbbi évtizedekben lassan emelkedik. A Magyar Rákregiszter adatai alapján 2012-ben 1384 új megbetegedés fordult elő. Leggyakrabban 45-70 éves életkor között jelentkezik, de egyre gyakoribb fiatalabb életkorban is.

A malignus vesedaganatok között a leggyakoribb a vesesejtes carcinoma (RCC), mely a vesekéregben alakul ki, a proximális kanyarulatos csatornákat bélelő sejtekből. A vesesejtes ráknak 5 fő altípusa különböztethető meg, amelyek közül a leggyakoribb a világos sejtes veserák (az esetek 75-80%-a). A papilláris carcinoma I-II 12-14%-ban, a cromophob carcinoma 4-6%-ban, az oncocyter típusú vesesejtes rák 2-4%-ban, míg a Bellini-féle carcinoma 1%-ban figyelhető meg. A szövettani diagnózis ismerete mindig kötelező. A tumor terjedése részben lokálisan, részben pedig a nyirok- és vérerek útján történik.

A betegség etiológiája pontosan még nem ismert, de mind a hazai, mind a jelentősebb nemzetközi szakmai társaságok kiemelik a dohányzás szerepét az RCC kialakulásában (2A evidencia szint). A szakmai evidenciák alapján az elhízás, a kávéfogyasztás és az állati zsiradékok fogyasztása is komoly rizikófaktornak tekinthető. Felfedezéskor 60-70%-ban szervre lokalizált, 5-10%-ban lokálisan előrehaladott, 15-20%-ban távoli áttétet képez. Relapszus a korai I-II klinikai stádiumban is előfordul.

2.2. A vesedaganatok stádium beosztása során a következő TNM klasszifikációt alkalmazzuk:

2.2.1. TNM klinikai klasszifikáció, primer tumor

2.2.2. TNM klinikai klasszifikáció, Regionális nyirokcsomó

2.2.3. TNM klinikai klasszifikáció, Távoli áttétek

2.2.4. G Szövettani grading

3. Finanszírozás rendje, finanszírozási algoritmus

3.1. (4, 5): IV. stádiumban nephrectomia, ha a beteg jó általános állapotú.

3.2. (5, 6): pT3-pT4 indokolt eseteiben (tumor műtéti sérülése) posztoperatív irradiatió; nem műthető csontáttét esetén RANK ligand gátló vagy bisfosfonat kezelés, indokolt esetben irradiatió javasolt.

3.3. (7, 10): Kontroll vizsgálat az I-II stádiumban az első két évben legalább 6 havonta, majd a 3-5. évig legalább évente esedékes. A kontroll vizsgálat során fizikális vizsgálat, teljes labor, mellkas RTG, hasi-kismedencei UH vizsgálat végzendő. Amennyiben indokolt, mellkas CT, hasi, kismedencei CT/MR javasolt.

3.4. (8): A relapszust minden esetben igazolni kell (valamely képalkotó eljárással) és dokumentálni szükséges.

3.5. (9): Lokális recidíva esetén, amennyiben technikailag lehetséges, sebészi eltávolítás javasolt.

Irrezekábilis esetekben, ha korábban nem volt sugárkezelés, irradiatió szóba jön.

A radioterápia a szakma szabályai szerint történik.

3.6. (10): Az utánkövetés a 3.3. pontban leírtak szerint történik.

4. A finanszírozási szakmai ellenőrzés alapját képező ellenőrzési sarokpontok

4.1. A finanszírozási ellenőrzés során elsődlegesen azt vizsgáljuk, hogy a kezelő orvosok betartják-e a kihirdetett finanszírozási rendet, különös tekintettel a következő főbb sarokpontokra:

4.1.1. A szövettani típus megfelelően dokumentált?

4.1.2. Stádiumbeosztásra vonatkozó adatok megtalálhatóak-e?

4.1.3. A relapszus/progesszió igazolt és megfelelően dokumentált?

5. A finanszírozási eljárásrend alkalmazásának hatását mérő minőségi indikátorok

5.1. A finanszírozási eljárásrend hatását a következő indikátorokkal kívánjuk mérni:

5.1.1. A területre fordított közkiadások alakulása.

5.1.2. A helyes, finanszírozott algoritmus szerint kezelt betegek aránya.

6. A finanszírozás szempontjából lényeges finanszírozási kódok

6.1. Releváns BNO kódok

6.2. Releváns OENO kódok

6.3. Releváns kemoterápiás protokollok

6.4. Releváns HBCS kódok

7. Rövidítések

BNO Betegségek nemzetközi osztályozása

BSC Best supportive care

HBCS Homogén betegségcsoport

EAU European Association of Urology

OENO Orvosi eljárások nemzetközi osztályzása

RCC Vesesejtes rák

RTG Röntgen

TNM Tumor, node, metastasis (tumor, nyirokcsomó, metasztázis)

4. melléklet a 31/2010. (V. 13.) EüM rendelethez[21]

A kemoterápia következtében kialakuló anémia kezelésének finanszírozási eljárásrendje

1. Az eljárásrend tárgyát képező betegség, betegcsoport megnevezése[22]

Daganatos megbetegedések

Az indikációs körbe valamennyi rosszindulatú daganatos kórkép beletartozik.

2. Kórkép leírása

A daganatos betegek körében 30-90%-os gyakoriságú kísérő tünet az anémia. Az ok részben a betegség jellege, részben az alapbetegségre alkalmazott terápia. A vérszegénység egyfelől a betegek életminőségét ronthatja jelentősen, másrészről befolyásolja a daganatellenes kezelés eredményességét.

2.1. Onkológiai kórképek során kialakult anémia etiológiája

2.1.1. A daganatos betegségek során kialakult anémia számos kórfolyamatra vezethető vissza:

2.1.1.1. daganatsejtek által kiváltott fokozott makrofág-aktiváció és következményes vörösvértest pusztulás,

2.1.1.2. bizonyos citokinek gátolják a vesében az eritropoetin termelést,

2.1.1.3. a csontvelő tumoros infiltrációja (NICHE),

2.1.1.4. a daganatsejtekből vasraktározást fokozó, csökkent vörösvérsejt termelést és rövidülő vörösvérsejt élettartamot okozó citokinek kibocsátása,

2.1.1.5. a beteg étvágyának csökkenése, emiatt bizonyos anyagok csökkent bevitele (pl: vas, folsav hiány),

2.1.1.6. vérvesztés, mely akár a tumorból, akár pedig a tumorba irányulhat,

2.1.1.7. hemolízis mechanikus (pl. DIC: fragmentációs) vagy immunológiai tényezők miatt.

2.1.2. A kemoterápiás készítmények a következő mechanizmuson keresztül okozhatnak anémiát:

2.1.2.1. direkt myeloszupresszív hatás a vörösvértest termelés gátláson keresztül,

2.1.2.2. a vesetubulusok direkt szövet károsodása során, ami az EPO termelést tovább csökkenti,

2.1.2.3. gyógyszer okozta hemolízis.

2.1.3. Egyes kemoterápiás készítmények anémiát okozó hatása még kifejezettebb. Ezek a platina-tartalmú kemoterápiák, melyeket leginkább ovarium, tüdő, fej-nyaki daganatokban alkalmaznak. Valószínűleg a tüdő és nőgyógyászati tumorokban nagyobb arányban előforduló anémia is a betegségre adott kemoterápia platina tartalmával függ össze. Az anémia objektív tünete lehet a tartós gyors szívverés, szédülés, gyors, felületes, nehézlégzés, fejfájás, személyiségváltozás, depresszió. A súlyos, pihenésre nem javuló kimerültség talán a legjellemzőbb és leggyakrabban elforduló szubjektív tünet, mely a betegek mindennapi életvitelét a leginkább ronthatja. A kimerültségnek egyéb okai is lehetnek: radioterápia, alapbetegség, szorongás, depresszió. Az alacsony haemoglobin szint az alkalmazott kemoterápia hatékonyságát csökkenti, így a várható túlélésre is kihat. Az anémia kezelése az onkológiai terápia fontos része. A daganatos betegségek okozta vérszegénység kezelésében a vörösvérsejt transzfúzió és a rekombináns DNS technológiával előállított ESA készítmények állnak rendelkezésre.

2.2. A kezelés megválasztásánál mérlegelendő szempontok

2.2.1. Transzfúzió

2.2.1.1. a rendelkezésre álló mennyiség szűkössége, kiszámíthatatlan volta,

2.2.1.2. transzfúziós reakciók: korai, késői, immunológiai és nem immunológiai okok,

2.2.1.3. vércsoport tévesztés veszélye,

2.2.1.4. vérátömlesztéssel átvihető betegségek potenciális veszélye.

2.2.2. A transzfúziós kezelés előny és hátrány mérlegelése

2.2.3. Eritropoetin készítmények

Az eritropoetin glikoprotein típusú differenciáló, mitózis-stimuláló hormon. 2-3 hét késés tapasztalható az eritropoetin alkalmazása és az eritropoetin-indukálta vörösvérsejtek megjelenése között.

2.2.4. Eritropoetin alkalmazásának előnyei és lehetséges hátrányai

Az eritropoetin készítmények alkalmazása során multicentrikus vizsgálatok súlyos, az életet megrövidítő és kevésbé súlyos mellékhatásokról számoltak be. Nem bizonyított, de kizárni sem lehet biztonsággal, hogy az ESA készítmények a kissejtes tüdőrák kivételével gyorsíthatják a tumorok progresszióját. Egyéb mellékhatásokat is okozhat az eritropoetin kezelés, mint a hányinger, hasmenés, hányás; influenzaszerű tüneteket szintén leírtak. A törzskönyvi indikációs feltételek szigorú betartása, a betegek szoros monitorozása a mellékhatások előfordulásának csökkentése miatt elengedhetetlen.

3. Finanszírozás rendje, finanszírozási algoritmus

3.1. A finanszírozási algoritmus részletezése

(1): Az ESA terápia valamennyi rosszindulatú (BNO: C*) tumoros kórképkezelése során alkalmazható.[23]

(2): A beteg szérum Hgb szintje 10 g/dl vagy ez alatt kell, hogy legyen az ESA terápia megkezdése előtt.

3.1.1. A kezelés megkezdése előtt az anémia etiológiájának vizsgálata szükséges. Ennek során első lépésben a vérszegénység jellemzésére (retikulocitaszám és átlagos vörösvérsejt térfogat: MCV), majd a potenciálisan korrigálható etiológia tisztázására kerül sor. Az ESA készítmények kizárólag kemoterápia okozta anémia (4) kezelésére használhatók. Egyéb okok: daganat okozta (3) és egyéb más ok, pl. sugárterápia (5) miatti anémia kezelésére nincs törzskönyvezve.

3.1.2. Az alkalmazott kemoterápia célja

(6): Az ESA terápia kizárólag nem kuratív (7) céllal alkalmazott kemoterápia mellett adható.

Kuratív (8) célú kemoterápia mellett nem finanszírozott az ESA terápia. A kemoterápia célját a kezelőorvos dönti el, azonban a hererák, korai emlőtumor, a korai nem kissejtes tüdőrák primer és adjuváns kemoterápiája, a Hodgkin kór és agresszív non-Hodgkin lymphomák kezelése kuratív célúnak tekintendő, amíg az ellenkezője nem bizonyosodik be. Az ESA kezelés független indikációja a krónikus veseelégtelenség, melynek jelenléte esetén a kuratív kemoterápia időszakában is indikált lehet a szigorúan monitorozott ESA alkalmazás. Ilyenkor a kezelés beadását követően, a vesebetegség esetére vonatkozó alkalmazási előirat szerint használandó.

3.1.3. Tünetek vizsgálata

ESA kezelés során tünetekkel járó vérszegénység esetében a hemoglobin érték 8-10 g/dl, tünetmentes, stabil állapotú betegek esetében 7-9 g/dl szinten tartandó (11).

Objektív tünetek lehetnek: perifériás ödéma, tachycardia, tachypnoe. Szubjektív tünetek: mellkasi fájdalom, terhelésre jelentkező dyspnoe, fáradtság érzés, szédülés, gyengeség, fülzúgás.

(9): Amennyiben a betegnél még nem jelentkeznek tünetek és a vérszegénység nem éri el a 7 g/dl hemoglobin szintet, obszerváció és szükség szerint vaspótlás (10) javasolt.

3.1.4. Vasháztartás rendezése

(12): Az ESA terápia bevezetése előtt a beteg vasháztartását rendezni kell, és ezt a betegdokumentációban is rögzíteni szükséges. Ez történhet orális vagy parenterális vaskészítményekkel egyaránt. Mikrocitás anémia (MCV< 80 fl) esetén kötelező, egyébként ajánlott a vasháztartás vizsgálata (ferritin, transzferrin szaturáció). Abszolút vashiányra utal, ha a szérum ferritin koncentráció <30 ng/ml, transzferrin szaturáció <15%. Funkcionális vashiányra utal, ha a ferritin koncentráció ≤ 800 ng/ml és a transzferrin szaturáció <50%. Abszolút vashiányban intravénás vaskezelés szükséges, funkcionálisban az ESA kezelés mellett a vaspótlás megfontolandó. Elvethető a vashiány, ha a ferritin > 800 ng/ml vagy a transzferrin szaturáció ≥ 20%.

3.1.5. Előny és kockázat (risk/benefit) mérlegelése

(13): Az ESA terápia megkezdése csak a beteggel való közös döntés eredménye lehet. A beteget teljes körűen tájékoztatni kell a kezelés céljáról, a várható eredményekről és a kockázatokról. Általános beteg tájékoztatás során ki kell térni az ESA kezelés lehetséges mellékhatásaira. Fontos mérlegelési szempont a vérszegénység rendezésére rendelkezésre álló idő (gyorsan rendezendő esetben transzfúzió, megfelelő kritériumok esetében lassan is rendezhető esetben ESA adása jön szóba) és a transzfúzió adásával járó volumenterhelés.

3.1.6. ESA terápia megkezdése

(14): A fenti feltételek szerint az ESA terápia elkezdhető a készítmények alkalmazási előirataiban foglalt dozírozás szerint.

3.1.7. ESA terápia eredményességének megítélése a haematológiai paraméterek mentén

(15): Reagál: a szérum Hgb szint változás nagyobb, mint 1 g/dl vagy a retikulocitaszám nagyobb, mint 40 000 sejt/µl 4-6 hetes ESA terápiát követően. A 4 hét az epoetin alfa, a 6 hét a darbepoetin alfa készítményre vonatkozik. A dózistitrálás alapja a Hgb célérték fenntartása, vagyis a lehető legalacsonyabb dózisra kell a beteget beállítani, amivel még a célérték fenntartható (16-17).

(18): Nem reagál: a fenti paraméterek nem teljesülnek 4-6 hét kezelést követően. Ebben az esetben dózisemelés/dózisismétlés lehetséges (19) a gyógyszerek alkalmazási leiratai szerint, majd a hematológiai paraméterek újraértékelése következik a 8-9. héten.

3.1.8. Terápia befejezése

(20): Amennyiben az emelt dózissal 8-9 héten belül reagál (fenti kritériumok szerint), dózistitrálás (23), amennyiben szükséges, majd a célérték elérésekor (17), illetve a terápiás idő leteltével a kezelés befejezése.

(21): Amennyiben a dózisemeléssel/ismétléssel stabilan tartható a beteg haemoglobin szintje, a gyógyszeres terápia folytatható az algoritmusban meghatározott feltételekig.

(22): Amennyiben 8-9 hetes kezelést követően, dózisemelés/ismétlés mellett sem történt haematológiai válaszreakció, a kezelés felfüggesztése indokolt.

3.1.9. Az ESA kezelés befejezése: a kemoterápiás kezelést követő maximum 4. hétig; a célérték elérésekor (célérték tartása), illetve az anémia oldódásakor. A célérték elérésekor vagy annak közelében a szerek törzskönyvében előírt dózisredukcióra, a célérték meghaladásakor a kezelés felfüggesztésére lehet szükség.

4. A finanszírozás szakmai ellenőrzésének alapját képező ellenőrzési sarokpontok

4.1. Rosszindulatú tumoros kórképben alkalmazták-e az ESA készítményeket?[24]

4.2. A szérum Hgb szint 10 g/dl vagy ez alatti volt a terápia megkezdésekor?

4.3. A terápia megkezdése előtt a beteg vasháztartását rendezték? (A vaspótlás szükségességét a microcytás anémia kifejezetten valószínűsíti.)

4.4. Nem kuratív céllal alkalmazott kemoterápia mellett adták-e a készítményeket? (Erről a kezelőorvos nyilatkozata szükséges.)

4.5. Az ESA terápia felfüggesztése az eljárásrend szerint, a hematológiai paraméterek mentén történt?

5. A finanszírozási eljárásrend alkalmazásának hatását mérő minőségi indikátorok

5.1. A területre fordított közkiadások alakulása.

5.2. A helyes, finanszírozott algoritmus szerint kezelt betegek aránya.

6. A finanszírozás szempontjából lényeges finanszírozási kódok[25]

6.1. BNO kódok: valamennyi "C" kezdetű BNO kód

6.2. Fontosabb OENO kódok

6.3. Fontosabb HBCS kódok

6.4. A releváns ATC kódok

7. Rövidítések

ATC: Anatomical Therapeutic Chemical klasszifikáció

BNO: Betegségek nemzetközi osztályozása

ESA: Erythropoesis stimulating agens (EPO készítmények gyűjtőfogalom)

HBCS: Homogén betegségcsoport

OENO: Orvosi eljárások nemzetközi osztályozása

5. melléklet a 31/2010. (V. 13.) EüM rendelethez[26]

A Parkinson betegségcsoport diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendje

1. Az eljárásrend tárgyát képező betegség, betegcsoport megnevezése

Neurodegeneratív megbetegedések:

1.1. G20HO Parkinson-kór

1.2. G2110 Egyéb, gyógyszer-indukálta másodlagos parkinsonismus

1.3. G2120 Más külső tényező okozta másodlagos parkinsonismus

1.4. G2130 Agyvelőgyulladás utáni parkinsonismus

1.5. G2180 Egyéb másodlagos parkinsonismus

1.6. G2190 Másodlagos parkinsonizmus k.m.n.

2. Fogalmak

2.1. A szintű bizonyíték: Az adott beavatkozás hatásossága egyértelműen bizonyított ("hatásos"). Azaz: legalább egy I. szintű vagy legalább két II. szintű vizsgálat egybehangzó eredménye támasztja alá.

2.2. B szintű bizonyíték: Az adott beavatkozás hatásossága valószínűen hatásos. Azaz: legalább egy II. szintű vagy legalább három III. szintű vizsgálat egybehangzó eredménye támasztja alá.

2.3. C szintű bizonyíték: Az adott beavatkozás hatásossága/nem hatásossága lehetséges. Azaz legalább két III. szintű vizsgálat meggyőző és egybehangzó eredménye támasztja alá.

2.4. Bradykinézia/hypokinézia: A mozgás sebességének, amplitúdójának csökkenése, a mozgás indítás és leállítás és a program váltás megnehezülése. A Parkinson-kór diagnózisának egyik alappillére.

2.5. Disztónia: Akarattól független izom összehúzódás, amely tartászavart hoz létre (pl. tortikollis, OFF-disztónia: az öregujj dorzalflexiója, stb.), gyakran komoly fájdalommal jár, diszkinézissel ötvöződhet.

2.6. Diszkinézis: akarattól független, ismétlődő, irreguláris izommozgás (pl. a végtagokban korea, a törzsön atetózis formájában, disztóniával ötvöződhet).

2.7. Életminőség: A beteg utóbbi 3 életévére vonatkozóan, a személyére szabott kezelés megítélésére kialakított fogalom. A beteg állapotának önértékelő teszt segítségével való értékelését teszi lehetővé, értékes módon kiterjeszti a célzott anamnézis felvételének értelmét, célszerűen egészíti ki az UPDRS, illetve az MDS-UPDRS skálákat. Hazánkban több teszt is validált, alkalmazható (pl. PDQ-39).

2.8. Ergot derivátum: Növényből kivont dopamin agonista hatású gyógyszerkészítmény. Retroperitoneális, pleuropulmonális és kardiális valvuláris fibrózist okozhat. Alkalmazása során félévenként transztorakális szív ultrahang vizsgálat kötelező.

2.9. Fluktuáció: A betegség súlyosbodása során a korábban egész nap hatásos gyógyszeres kezelés hatása egyenetlenné válik. Az egyik típusa a hatáscsökkenés-dózis lecsengés (Wearing-off, WO) és a rossz mozgásteljesítménnyel járó állapot (OFF), melyhez disztónia kapcsolódhat, a másik a dózis időbeli csúcshatásához kapcsolódó, akarattól független mozgások (csúcsdózis diszkinézia, ON-diszkinézia). A kórlefolyás során a WO és az OFF általában megelőzi a csúcsdózis diszkinézia jelentkezését. A fluktuáció a kétféle állapot egymást követő váltakozását jelenti. A fluktuáció kialakulásában a kezelés kizárólagos szerepe egyértelműen nem bizonyított.

2.10. Freezing: "Lefagyás". A mozgás, a mozgáskoordináció hirtelen, váratlan zavara, leállása.

2.11. Késői Parkinson-kór/betegség: Késői Parkinson-kórról a motoros komplikációk megjelenése után beszélünk.

2.12. Komorbid betegségek: A Parkinson-kórhoz kapcsolódó bármely betegség. A betegség lefolyása során bármikor fontos ezek felismerése és mérlegelésük a terápiában. Különösen fontos a pszichiátriai betegségek elkülönítése és kezelése.

2.13. Komplex nem-motoros tüneti szindróma: A motoros tüneteket több évvel megelőző tünetegyüttes, amely a betegség megjelenésére utal/prognosztizálja: székrekedés, szaglászavar, hangulati élet elcsendesedése - hangulatzavar, alvászavar, nyálfolyás, vizelettartási zavar, egyoldali vállfájdalom, szürkületi látás problémák.

2.14. Motoros tünetek: A bazális ganglionok működészavara által kiváltott mozgató rendszeri tünetek. Ezek a Brit Agybank kritériumrendszere alapján meghatározott fő mozgás zavar típusok és a hozzájuk kapcsolódó másodlagos mozgatórendszeri tünetek együttesen.

2.15. Nem motoros tünetek: A beteg életminőségét a motoros tüneteknél is markánsabban meghatározó összes eltérés: kognitív, hangulati, magatartási, érzőrendszeri, fájdalmi, autonóm idegrendszeri, gasztrointesztinális jellegű panaszcsoportok és vizsgálható eltérések. Ezek egy része megelőzi a motoros tüneteket. Számuk szaporodik a betegség lefolyása során, és a motoros fluktuációkhoz kapcsolódva még erőteljesebbek lesznek.

2.16. Nyugalmi tremor: A végtagok, az ajak, a nyelv, a szempilla oszcilláló, ritmusos, akarattól független mozgása, amely a testrész akaratlagos innervációtól mentes állapotában észlelhető, és akaratlagos mozgás során megszűnik. A Parkinson-kór diagnózisának másik, lehetséges motoros alappillére. A betegek egy részében mozgásra aktiválódó végtag komponensek lehetnek.

2.17. On-off jelenség: Motoros komplikáció. A gyógyszeres kezelés hatására csökkennek a Parkinson-kór tünetei, azonban a hatóanyag koncentrációja az agyban nem állandó. Amikor a szint alacsony, a tünetek erősebbek (off fázis). Az off és on fázis váltakozása jelenleg együtt jár a Parkinson-kórral, és a hosszú távú levodopa kezelés után az ingadozás kiszámíthatatlanabbá válik.

2.18. Parkinsonizmusok: A Parkinson-kórtól (betegségtől) elkülöníthető, de hasonló tünetekkel rendelkező kórismék.

2.19. Parkinson-kór (PK): A hazai szakmai nyelvhasználat alapján az (Idiopátiás) Parkinson-szindróma, amely az eljárásrendben részletesen leírásra került, amely a leírásra kerülő terápiákkal tünetileg egyértelműen kezelhető (angolszász forrásokban: Parkinson's Disease).

2.20. Parkinson-kór előrehaladott szakasza: A motoros komplikációk azon szakasza, mely során a beteg életminősége nem tartható fenn a komplex gyógyszeradagolás egyénre szabott módszereivel, a súlyos tünetek és az állapot kifejezett, permanens változékonysága csak speciális kezelési eljárások alkalmazásával biztosítható. Ez a szakasz a beteg haláláig tart. A kezelés indikációja, esetleges leállítása a beteg belegyezése és neurológus által vezetett munkacsoport döntésén alapszik.

2.21. Parkinson-kór korai szakasza: A motoros tünetek megjelenésétől a motoros fluktuációk megjelenéséig (diagnosztikus kritériumok alapján felállított diagnózis).

2.22. Parkinson-kór motoros komplikációk szakasza: A motoros fluktuációk kezdetétől a betegség előrehaladott fázisán át a beteg haláláig tartó szakasz.

2.23. Parkinson-szindrómák (PSZ): Ezen betegségekben a Parkinson-kórra jellemző neurológiai gócjelekhez (parkinzonizmus tünetei) egyéb, a beteg sorsát döntően meghatározó neurológiai eltérések kapcsolódnak a betegség kezdetétől, máskor későbbi szakaszában. Ezen betegségek patomechanizmusa egyes esetekben teljesen eltér a Parkinson-kórban ismertektől. Ezen betegségek tünetei kismértékben vagy nem reagálnak a klasszikus dopaminerg terápiára.

2.24. RBD (REM alvás magatartás zavar): Az alvás REM fázisát nem a szokásos tónustalanság jellemzi, hanem folyamatos mozgások, testhelyzetváltozások, hangadás, kiabálás, ágyról való leesés, ágynemű összegyűrése és az ezzel járó kellemetlen tartalmú álmok.

2.25. Rigor: Az izomzat nyugalomban is fennálló, sokszor fájdalmas feszülése, amely egyaránt érinti a végtagok agonista és antagonista izmait. A Parkinson-kór diagnózisának másik alappillére lehet.

2.26. Tremor: Nyugalmi remegés. A Parkinson-kór motoros alaptünete.

2.27. Wearing-off állapot: A dopaminerg gyógyszerhatás (levodopa, dopamin agonista) visszatérő, gyógyszerbevételektől függő formája és a hatástalanság megjelenését jelenti: a már hatékonyan kezelt motoros és nem-motoros tünetek igen kifejezetten visszatérnek. Hatáscsökkenés esetén egyenletesen, míg dózisvégi csökkenés esetén a következő bevett gyógyszer adag hatása jelentkezéséig. Különleges OFF-állapotok is vannak: a hatáskésés (Delayed-ON): a "szokásos" idő elmúltával nem jelentkezik a hatás, csak később; hatás elmaradás (No-ON): a gyógyszerbevétel ellenére nincs hatás.

2.28. "Red Flag": Olyan panasz és neuropsychiátriai jelenség, gócjel, amely a betegség korai szakaszában jelzi a vizsgálónak, hogy Parkinson-szindróma valószínű és nem Parkinson-kór.

3. Kórkép leírása

3.1. A Parkinson-kór gyakori, progresszív neurodegeneratív betegség, amelyben az idegrendszerben a substantia nigra dopaminerg neuronjainak degenerációja miatt a dopamin-szint leesik. A dopamin a szervezetben a neuronok közötti ingerület-átvitelért felelős, így a szint csökkenése az idegsejtek közötti kommunikációt akadályozza.

3.2. A Parkinson-kór a mozgászavarokhoz tartozó neuropsychiátriai betegség. A betegség diagnózisa ma is klinikai és két ún. pillértüneten nyugszik: az egyik mindenképpen a bradykiézia/hypokinézia (a mozgás program lassúsága), míg a másik pillértünet lehet a rigor (merevség) vagy a nyugalmi tremor (végtag, ajak, pilla akarattól független, azaz nyugalmi ritmikus mozgása), vagy mind a kettő. A negyedik főtünet a betegség előrehaladott szakaszában jelentkezik, ez a tartási instabilitás. Előfordulhat a betegség kezdetén tremor domináns klinikai forma, ennek diagnózisa nehezebb.

3.3. Parkinson-kórban a motoros tüneteken kívül nagy jelentőségük van a nem-motoros tüneteknek is: pszichológiai problémák, demencia, a későbbiekben autonóm zavarok. A betegség előrehaladott fázisban komoly fogyatékossághoz, rokkantsághoz vezet, nagymértékű életminőség-csökkenést okoz.

3.4. A Parkinson-kór prevalenciája 200-400 fő/100 000 lakosra, Magyarországon a betegszám megközelítőleg 20 000 fő, a betegek 50-70%-a áll kezelés alatt. Jelenleg az évi incidencia 8-10/100 000 lakos, de az arány folyamatosan növekszik.

4. Finanszírozás rendje, finanszírozási algoritmus[27]

[28]

5. A Parkinson betegség ellátására vonatkozó emelt, indikációhoz kötött támogatás:

5.1. EÜ90 6/a. Támogatott indikációk:

Parkinson-kór és Parkinson-szindróma (másodlagos parkinsonismus) kezelésére - a finanszírozási eljárásrendekről szóló miniszteri rendeletben meghatározott finanszírozási eljárásrend alapján

5.1.1. amantadine

5.1.2. biperiden

5.1.3. levodopa, benserazide hydrochloride

5.1.4. procyclidine

5.1.5. selegiline

5.2. EÜ90 6/b. Támogatott indikációk:

Parkinson-kór esetén, az alkalmazási előírásban szereplő monoterápiában, L-DOPA és selegilinnel, illetve amantadinnal való kombinált kezelésben kiegészítő kezelésként is, ha súlyos motoros fluktuáció jelentkezik - a finanszírozási eljárásrendekről szóló miniszteri rendeletben meghatározott finanszírozási eljárásrend alapján

5.2.1. pramipexole

5.2.2. rasagiline

5.2.3. ropinirole

5.2.4. rotigotine

5.3. EÜ90 6/c. Támogatott indikációk:

Parkinson-kórban kialakuló motoros fluktuáció minden esetében - a finanszírozási eljárásrendekről szóló miniszteri rendeletben meghatározott finanszírozási eljárásrend alapján

5.3.1. entacapone

5.3.2. levodopa, carbidopa, entacapone

5.3.3. safinamide.[29]

5.4. A motoros hullámzások ("on-off" jelenség) kezelése olyan Parkinson-kórban szenvedő betegeknél, akik nem kezelhetők kielégítő módon a szájon át adott anti-Parkinson készítménnyel - a finanszírozási eljárásrendekről szóló miniszteri rendeletben meghatározott finanszírozási eljárásrend alapján[30]

5.4.1. Apomorfin-hidroklorid-hemihidrát pen ("rescue drug") alkalmazható optimálisan beállított, de elégtelen oralis terápia mellett:

- a megjósolható motoros és nem - motoros OFF periódusok gyors megelőzésére,

- hirtelen vagy akut OFF periódus gyors megszüntetésére,

- ha az oralis levodopa feszívódása zavart vagy gyomor ürülési problémák (gasztroparesis) esetén,

- a késve jelentkező gyógyszerhatás ("delayed on") vagy a kimaradó gyógyszerhatás ("no on") kezelésére a gyomor motilitással, ürüléssel összefüggésben,

- hajnali vagy kora reggeli akinesia és dystonia megoldására.

5.5. EÜ100 65. Támogatott indikációk:[31]

Előrehaladott Parkinson-kór esetén a Parkinson betegségcsoport diagnosztikájának és kezelésének a finanszírozási eljárásrendjében meghatározottak szerint.

5.5.1. levodopa+ carbidopa intesztinális gél

5.5.2. apomorfin-hidroklorid-hemihidrát pumpa alkalmazható:

- ha a beteg gyakran (több, mint 6 alkalom/nap) igényel pen adagot,

- ha zavaró dyskinesiák limitálják a további terápia módosítást,

- ha súlyos nem - motoros tünetek jelentkeznek "OFF"-ban,

- ha műtét (mély agyi stimuláció (DBS)) vagy levodopa+carbidopa intesztinális gél kezelés kontraindikált

- döntően nem-motoros, elsősorban neuropsychiátriai tünetek túlsúlya esetén

A terápia hatástalannak tekinthető, ha a betegség progrediált és a beteg állapota az eszközös terápiák (Duodopa, Apomorphin se. infúzió vagy Apormorphin pen) mellett a Hoehn&Yahr skála szerint 5. stádiumú. A beteg állapotát évente orvosilag dokumentálni kell.

6. Adminisztratív ellenőrzési pontok (folyamatba épített ellenőrzés)

6.1. Kompetencia szint: kijelölt intézmény, szakorvosi kompetencia ellenőrzése

6.2. Betegadatok (online TAJ ellenőrzés)

6.3. Jogszabályban rögzített indikációs terület BNO ellenőrzése

7. Szakmai ellenőrzési pontok

7.1. A klinikai diagnózis felülvizsgálata rendszeres időközönként, fél-egyévente történik.

7.2. A diagnózis klinikai szempontrendszer szerint történik, MRI, PET-CT és CT Parkinson-szindróma differenciál diagnózisában nem kötelező, de indokolt lehet, agyi SPECT csak indokolt esetben (fent meghatározott) végzendő.

7.3. A gyógyszeres kezelés akkor kezdődhet, ha a klinikai diagnózis megszületett. A Parkinsonos tünetek egységes rendszer alapján értékelhetőek. Az UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale) vagy az ebből továbbfejlesztett MDS-UPDRS (Movement Disorders Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale) skála lehetőséget ad erre.

7.4. Anticholinerg és amantadin korai Parkinson-kórban első választású terápiaként nem alkalmazható, kivéve, ha a beteg egyéb, gyógyszer-indukálta másodlagos parkinsonismusban szenved. Ekkor anticholinerg szer adható. COMT gátló csak a fluktuációk kezdetétől adható.

7.5. Neuroprotektív céllal csak klinikai vizsgálat keretében kezelhetők a betegek.

7.6. A motoros komplikációk klinikai megállapítása után (Parkinson skálák) a beteg adjuváns terápiában részesül. Az adjuváns terápia a motoros komplikációk jellegétől és mértékétől függ.

7.7. Az ún. előrehaladott kezelési lehetőségek, mint műtéti beavatkozás csak speciális (fent meghatározott) esetekben indokolt.

7.8. Minden beteg számára hozzáférhető kell, hogy legyen a fizioterápiás kezelés, a pszichológiai és szociális kezelés/gondozás.

7.9. A Parkinson-kór diagnózisának felállításától kezdve a betegek kezelésben részesülnek a nem-motoros tünetek kontrollálására.

8. A finanszírozási eljárásrend alkalmazásának hatását mérő minőségi indikátorok

8.1. A területre fordított közkiadások alakulása.

8.2. A helyes, finanszírozott algoritmus szerint kezelt betegek aránya.

9. A finanszírozás szempontjából lényeges finanszírozási kódok

9.1. A releváns BNO kódok

9.2. Releváns ATC kódok

9.3. Finanszírozott hatóanyagok Magyarországon[32]

10. Rövidítések

ATC Gyógyszerek anatómiai, terápiás, illetve kémiai osztályozása

BNO Betegségek nemzetközi osztályozása

6. melléklet a 31/2010. (V. 13.) EüM rendelethez[33]

A hepatitis B vírus okozta krónikus májgyulladás diagnosztikájának és terápiájának finanszírozási eljárásrendje

1. Az eljárásrend tárgyát képező betegség, betegcsoport megnevezése

Idült vírusos B-típusú hepatitis d-ágenssel (B1800)

Idült vírusos B-típusú hepatitis d-ágens nélkül (B1810)

2. Kórkép leírása

2.1. Járványtan

2.1.1. Kórokozója a hepatitis B vírus, a Hepadnaviridae család tagja, mely egy DNS vírus. A fertőzést követően az esetek túlnyomó többségében (70%) tünetmentes infekció zajlik, tünetek csupán 30%-ban alakulnak ki. A fertőzött felnőttek 5-10%-ában jön létre chronicus fertőzés. Hazánkban kb. 7-15 000 beteg szorulhat ténylegesen kezelésre.

2.1.2. A kórkép jelentőségét az adja, hogy a vírus általában parenterálisan terjed, fertőzött vér és vérkészítmények útján. A donorvér rutinszerű szűrése jelentősen csökkentette a fertőzések átvitelét, de a kábítószer élvezők által közösen használt injekciós tűk még mindig komoly veszélyt jelentenek. A fertőzés kockázata nagyobb haemodyalizált betegeken, onkológiai betegeken és vérrel érintkezésbe kerülő kórházi dolgozókon. A fertőzés a parenterális úton kívül más módon is terjedhet, hetero- és homoszexuális érintkezéssel, valamint zárt intézményekben (pl. börtönök). A fertőzés reservoirjai világszerte az idült HBV hordozók. A fertőzés prevalenciája földrajzi és más tényezőktől függően jelentősen eltérő lehet (0,5%-10%), Távol-Keleten akár a 10%-ot is meghaladja. A vertikális transzmisszió különösen ezeken a vidékeken fordul elő.

2.2. Diagnózis felállítása

A diagnosztikában az anamnézis felvétel, valamint a fizikális vizsgálat mellett nagy jelentősége van a labor diagnosztikának. A beteg általános tünetekkel keresi fel háziorvosát: fáradékonyság, gyengeség, émelygés, hányinger, láz, urticaria-szerű kiütések, ízületi fájdalmak, jobb bordaív alatti nyomás, feszülés, sötét vizelet. A labor diagnosztika magában foglalja a hagyományos "máj-panel" vizsgálatokat, a háromféle antigén-antitest rendszer (Hbe, Hbs, Hbc) kimutatását, valamint magának a vírusnak a jelenlétét, illetve a vírus kópiaszám kimutatását is. Ez utóbbi igen érzékeny PCR technikával történik. A vírus kópiaszámának az ismerete alapvető a terápia eldöntése, valamint a beteg monitorozása szempontjából.

2.3. Klinikai lefolyás

A betegnél a tünetek jelentkezését követően icterus alakul ki. Az esetek túlnyomó többségében a vírus eliminálódik a májból kiterjedt májsejt destrukció nélkül is. A HbsAg és a HbeAg eltűnését követően magastiterű antitest szintek detektálhatók, de a HBV DNS alacsony szinten még hosszú ideig kimutatható. Persistáló vírusinfekció esetén a vírusprodukció folytatódik, gyakran életfogytiglan, de krónikus fertőzés esetén a viraemia mértéke alacsonyabb szinten marad. Szintje az idő múlásával fokozatosan csökken és seroconversio is bekövetkezhet. Ennek éves gyakoriságát az érintett populációban kb. 5-10%-ra becsülik. Tartós HBV hordozás a primer hepatocellularis carcinoma (HCC) kialakulásának gyakoriságát a százszorosára növeli az átlagos populációhoz képest. A Hbe Ag pozitív csoportban a HCC kialakulásának gyakorisága még nagyobb.

3. Terápia

A kezelés legfontosabb célja a viraemia csökkentése, illetve megszüntetése, a vírusreplikáció gátlása és a májkárosodás javítása, illetve gyógyítása. A vírus folyamatos jelenléte esetén sokkal nagyobb a kockázata a chronicus hepatitis, cirrhosis, illetve a hepatocellularis carcinoma kialakulásának. Leginkább veszélyeztetettek a HbeAg pozitív, valamint a HbeAg negatív, de magas vírus titerű betegek. A terápia eredményességét a HbeAg eliminálása és a keringésben kimutatható vírusok számának csökkenése, illetve seroconversio kialakulás (anti-Hbe antitestek kialakulása) jelzi.

4. Az ellátás igénybevételének finanszírozott szakmai rendje, finanszírozási algoritmusa

[34]

4.1. A finanszírozási algoritmus részletezése

4.1.1. A diagnózis felállítása (1)

4.1.1.1. Anamnézis felvétele.

4.1.1.2. Fizikális vizsgálat.

4.1.1.3. Labordiagnosztika.

4.1.1.4. A laborvizsgálatok eredményei alapján kerül a beteg terápiára vagy megfigyelésre.

4.1.1.5. Az alapellátás feladata a májbetegség felismerése és a HBV markerek (HBsAg, anti-HBs és anti-HBc) vizsgálata (utóbbiak elvégzése májkárosodás észlelésekor vagy rizikócsoportokban célszerű). A betegek szakellátása hepatológiai centrumokban összpontosul.

4.1.1.6. Klinikai vizsgálatok alapján krónikus B hepatitisben a GPT/ALT normál értékének felső határa férfiaknál 30 U/l, nőknél 19 U/l. Ennek a határértéknek a figyelembe vétele követendő a terápiás döntésnél. A májbetegség súlyosságának a felméréséhez egyéb biokémiai vizsgálatok (AST/GOT, GGT, ALP, se. albumin, bilirubin), prothrombin, teljes vérkép és hasi UH szükséges.

4.1.2. A kezelést eldöntő vizsgálatok:

4.1.2.1. HBV-DNS mennyiségi PCR.

4.1.2.2. HBeAg, anti-HDV pozitivitás esetén antiIgM-antiHDV, illetve HDV Ag.

4.1.2.3. Májbiopsia HAI>1, illetve stage>1, illetve tranziens elasztográfia (FibroScan) liver stiffness (LS)≥6,0 KPa.

4.1.2.4. Cirrhosis bármely stádiuma: HBV-DNS pozitivitás esetén a vírus titertől és a GPT/ALT-től függetlenül kezelendő.

4.1.2.5. Immunsszupprimált, szervtranszplantált beteg (lásd speciális betegségcsoportok címszó alatt).

4.1.2.6. Biológiai terápia (különösen rituximab) előtt és csontvelő transzplantált betegben, ha a beteg antiHBc pozitív, akkor HBV DNS javasolt és pozitív lelet esetén kezelendő (lásd speciális betegcsoportok címszó alatt).

4.1.2.7. Cirrhosis Child A stádiuma: HDV Ag vagy anti-IgM-antiHDV pozitivitás esetén a GPT/ALT-től függetlenül HBV-DNS negativitás esetén is IFN-nal kezelendő.

Megjegyzés: IgM-antiHDV pozitivitás HBV-DNS negativitás esetén is a kezelés indikációja!

4.1.3. Differenciáldiagnosztika: HBeAg, anti-HBe; totál anti-HD; anti-HCV, anti-HIV 1;2, és a társbetegségek (autoimmun, alkoholos, metabolikus májbetegség steatosissal) vizsgálata. Ezek eredménye a kezelési tervet befolyásolhatja.

4.1.4. A kezelés feltételei

4.1.4.1. Kontraindikácó hiánya.

4.1.4.2. A beteg dokumentált beleegyező nyilatkozata. A kezelés megkezdése előtt a beteget részletesen tájékoztatni szükséges.

4.1.5. Terápia

(2): HBV-DNS mennyiségi real-time PCR meghatározása az egészségügyi szakellátás társadalombiztosítási finanszírozásának egyes kérdéseiről szóló 9/1993. (IV. 2.) NM rendelet mellékletében nevesített, akkreditált molekuláris diagnosztikai laboratóriumban végezhető, CE jelzésű teszttel, IU/ml egységben kifejezve. Ugyanazt a tesztet kell a diagnózis felállításához és a terápia követéséhez használni, hogy értékelhető és összehasonlítható legyen a kezelés hatékonysága. (HBV DNS kvalitatív meghatározásának nincs indikációja!)

(3): Hat hónapon belül 3 alkalommal a határértéket meghaladó GPT/ALT érték vagy ha a fertőzöttség igazolhatóan 6 hónapnál régebben fennáll, akkor a kezelés megkezdése előtti egyetlen határértéket meghaladó GPT/ALT érték, illetve szövettanilag igazolt krónikus hepatitis, hisztológiai aktivitással (HAI>1), illetve fibrosissal (F>1), illetve tranziens elasztográfia (FibroScan) liver stiffness (LS)≥ 6,0 KPa. Konzekvensen emelkedett GPT/ALT és HBeAg pozitív esetben 20 000 IU/ml, anti-HBe pozitív esetben 2 000 IU/ml feletti HBV-DNS titer esetén a májbiopsiától és a non-invazív fibrosis meghatározástól el lehet tekinteni.

GPT/ALT emelkedett értéke az aktív hepatitis fennállását támogatja, de a fertőzés immuntoleráns fázisában perzisztálóan normál az értéke, és a HBeAg negatív betegek egy részében is intermittáló a szintje. Hosszú távú követés alatti változása a terápiás protokoll megtervezésében döntő fontosságú.

4.1.6. A kezelést meghatározó eredmények:

(3): HBeAg pozitív, HBV-DNS 20 000 IU/ml (2x104 IU/ml = 105 copia/ml) felett, GPT/ALT emelkedett, vagy

(3): HBeAg negatív, HBV-DNS 2 000 IU/ml (2x103 IU/ml) felett, GPT/ALT emelkedett

4.1.6.1. ha a GPT/ALT normális: tranziens elasztográfia (Fibroscan)- liver stiffness (LS)≥ 6,0 KPa, (6) illetve májbiopsia HAI>1, illetve stage>1 (7), valamint

4.1.6.2. ha a HBV-DNS fentinél alacsonyabb, de GPT/ALT emelkedett: tranziens elasztográfia (Fibroscan)- liver stiffness (LS)≥ 6,0 KPa, (8) vagy májbiopsia HAI>1, illetve stage>1 (9), a kezelés megkezdése indokolt (4).

4.1.6.3. Ha a HBV-DNS a fentieknél alacsonyabb és a GPT/ALT normális: nem kezelendő, obszerválandó, (10) kivételeket lásd speciális betegcsoportok címszó alatt.

4.1.7. Szupportív terápia: diétás étrend, alkohol megvonása, hepatotoxikus szerek kerülése.

A kezelés előtt vagy alatt hepatitis A ellen vakcináció javasolt.

4.1.8. INF készítmények (5)

4.1.8.1. Peg-INF készítmények: PEGASYS 135, 180 MIKROGRAMM (PegINF-alfa 2a)

4.1.8.1.1. Adag: 180 µg/hét monoterápia.

4.1.8.1.2. A kezelés időtartama általában 1 év.

4.1.8.1.3. IgM-antiHDV pozitív esetekben a kezelés időtartama másfél év.

4.1.8.1.4. Beszűkült veseműködés esetén a peginterferon alfa-2a adagja heti 135 µg.

4.1.8.1.5. A választható gyógyszerek rendelésének egyes szempontjait és a kontraindikációkat részletesen az alkalmazási előiratok ismertetik, amelyek minden esetben kiegészítik a jelen eljárásrendben foglaltakat.

4.1.8.2. Standard INF-k

Alternatíva 18 év alatti életkorban, alacsony fvs, illetve thrombocyta szám mellett, anamnézisben cytopenia esetén hetente 3x5-6 ME/m2 (9-10 ME) standard INFalfa-2a vagy alfa-2b.

4.1.8.3. PEG-IFN kezelés során a kezelés 24. hetében, a kezelés végén, a kezelés befejezése utáni 24. héten, valamint a kezelés alatt jelentkező GPT/ALT emelkedés esetén HBV-DNS vizsgálat (real-time mennyiségi PCR) ajánlott.

4.1.8.4. A PCR vizsgálat mellett a HBs antigén titer monitorozása javasolt.

4.1.8.5. HBe pozitív esetekben a kezelés 24. és 48. hetében HBe, illetve anti-HBe meghatározás.

4.1.9. A terápia eredményességének megítélése PEG-INF kezelés során:

4.1.9.1. Részleges virológiai válasz: HBV DNS titer csökkenés > 1 log10, de > 2 000 IU/ml a kezelés 24. hetében.

4.1.9.2. Áttörés (breakthrough): Viraemia újbóli megjelenése vagy a vírustiter legalább 1 log10 emelkedése (NA-ra váltás javasolt).

4.1.10. Nukleozid analógok (NA)

4.1.10.1. Az NA készítmények rendelésének feltételei

4.1.10.1.1. 12 hónapos INF kezelésre nem reagáló beteg.

4.1.10.1.2. INF kezelésre reagáló, de relapsust mutató beteg.

4.1.10.1.3. HBeAg negatív, de HBV-DNS pozitív, anti-HBc-IgM negatív krónikus hepatitis (pre-core mutáns).

4.1.10.1.4. Biológiai terápia előtt és csontvelő transzplantált betegben.

4.1.10.1.5. Önállóan első szerként vagy gyógyszer-rezisztencia kialakulásakor második készítményként, utóbbi esetben kombinációban is.

4.1.10.1.6. Szervtranszplantált HBsAg, illetve HBV-DNS pozitív beteg.

4.1.10.1.7. HBV-fertőzött transplantált beteg profilaktikus kezelése.

4.1.10.1.8. Immunszuppresszív vagy kemoterápiában részesülő HBsAg, illetve HBV-DNS pozitív beteg.

4.1.10.1.9. HBV okozta cirrhosis bármely stádiuma.

4.1.10.1.10. INF bármely okból ellenjavallt.

4.1.10.1.11. IgM-antiHDV negatív.

4.1.10.2. Az NA kezelés megkezdése után 12 héttel és 24 héttel, majd félévenként, valamint a kezelés alatt jelentkező GPT/ALT emelkedés esetén HBV-DNS vizsgálat (real-time mennyiségi PCR) ajánlott.

4.1.10.2.1. Cirrhosis betegekben szóba jön a háromhavonta végzett kontroll.

4.1.10.2.2. Viraemia újbóli megjelenése vagy a titer 1 log emelkedése, illetve jelentős GPT/ALT emelkedés gyógyszer rezisztens mutációra utal. Ilyenkor rezisztencia meghatározás ajánlott. Mutáns megjelenésekor gyógyszerváltás indokolt azon esetekben is, ha a mutáció direkt kimutatására nincs mód.

4.1.10.2.3. HBe pozitív esetekben a kezelés alatt félévente HBe, illetve anti-HBe meghatározás javasolt.

4.1.10.3. A terápia eredményességének megítélése NA kezelés során:

4.1.10.3.1. Primer nonresponder: A kiindulási vírustiter csökkenése a 12. hétre <1 log10. (NA váltás vagy NA kombináció adása javasolt).

4.1.10.3.2. Részleges virológiai válasz: Detektálható HBV DNS szint a kezelés alatt. (NA váltás vagy NA kombináció adása javasolt).

4.1.10.3.3. Áttörés (breakthrough): Viraemia újbóli megjelenése vagy a vírustiter legalább 1 log10 emelkedése. (NA váltás vagy NA kombináció adása javasolt).

4.1.11. Az NA készítmények

4.1.11.1. Lamivudin

4.1.11.1.1. Alkalmazása során igen nagy arányban fordul elő rezisztencia, különösen, ha monoterápiában alkalmazzák. Emiatt a lamivudin csak olyan esetekben indítható, amennyiben más kezelési mód nem áll rendelkezésre vagy ellenjavallt.

4.1.11.2. Kezelési mód:

4.1.11.2.1. HBe-Ag pozitív és negatív krónikus B hepatitis: napi 1x100 mg.

4.1.11.2.2. Beszűkült veseműködés esetén a GFR-től függően dóziscsökkentés vagy váltás (entecavir önmagában) javasolt.

4.1.11.2.3. HBV DNS titer emelkedése + GPT/ALT emelkedése esetén hatékony másik nukleoz(t)id készítményre (adefovir dipivoxil hozzáadása vagy entecavir, tenofovir önmagában) váltás szükséges.

4.1.11.3. A kezelés időtartama:

4.1.11.3.1. HBe-Ag pozitív esetben az anti-HBe szerokonverzió után minimum 6 hónapig.

4.1.11.3.2. HBe-Ag negatív esetben a HBsAg/HBV DNS eltűnése, illetve az anti-HBs megjelenése után minimum 6 hónapig.

4.1.11.3.3. A már lamivudin kezelésben részesülő (nem dekompenzált májbetegségben szenvedő) betegek esetében az NA váltás, illetve kombináció - igazolt lamivudin rezisztencia esetén túl - azokban az esetekben indokolt, ha a lamivudin kezelés effektusa nem megfelelő, azaz:

- a lamivudin kezelés alatt korábban negatív HBV DNS (<12 IU/ml) pozitívvá válik, vagy

- a lamivudin kezelés alatt a HBV DNS titer 1 log10 (egy nagyságrenddel) nő, vagy

- a lamivudin kezelés során a HBV DNS titer > 2 000 IU/ml, vagy

- a lamivudin kezelés alatt a HBV DNS nem negatív (> 12 IU/ml) és a GPT/ALT kóros.

4.1.12. Adefovir dipivoxil

4.1.12.1. A tenofovirnál kevésbé hatékony készítmény, rezisztencia kialakulása viszont gyakoribb. Lamivudin rezisztencia esetén lamivudinnal kombinációban ajánlott.

4.1.12.2. Kezelési mód:

4.1.12.2.1. 1x10 mg naponta.

4.1.12.2.2. Beszűkült vesefunkciók esetén a dózis a gyógyszer alkalmazási előiratában megadott séma szerint csökkentendő. (Adefovir rezisztencia esetén tenofovirra váltás javasolt a mutációtól függően kombinációban lamivudinnal, entecavirral).

4.1.13. Entecavir

4.1.13.1. Az egyik leghatásosabb NA, a rezisztencia kialakulásának esélye csekély.

4.1.13.2. Kezelési mód:

4.1.13.2.1. Nukleozid naiv betegnek 1x0,5 mg naponta.

4.1.13.2.2. Lamivudin rezisztens vírus: napi 1x1,0 mg.

4.1.13.2.3. Beszűkült vesefunkciók esetén elsősorban javasolt NA, szükség esetén a gyógyszer alkalmazási előiratában megadott séma szerint csökkentett dózisban.

4.1.14. Tenofovir

4.1.14.1. Az egyik leghatásosabb NA, rezisztencia kialakulásával ritkán kell számolni.

4.1.14.2. Kezelési mód:

4.1.14.2.1. Napi adagja 1x245 mg.

4.1.14.2.2. Lamivudin és adefovir rezisztens vírus esetén is ajánlott.

4.1.15. A kezelés befejezése:

4.1.15.1. A kezelés befejezésekor vérkép, májfunkciók, HBV-DNS vizsgálat szükséges.

4.1.15.2. Emellett:

4.1.15.2.1. korábban HBeAg pozitív esetben a HBeAg/anti-HBe vizsgálat megismétlése javasolt,

4.1.15.2.2. korábban HBeAg negatív esetben a HBsAg/anti-HBs vizsgálat megismétlése javasolt,

4.1.15.2.3. hat hónappal később vérkép, májfunkciók, HBV DNS, HBsAg vizsgálat szükséges.

4.1.16. Speciális betegcsoportok:

4.1.16.1. Kompenzált cirrhosis

Alpha-INF (standard vagy pegilált alpha 2a) vagy NA adható. Utóbbiak közül különösen az entecavir vagy a tenofovir ajánlott, az igen ritkán kialakuló rezisztencia miatt. Az NA kezelés a beteg élete végéig folytatandó.

4.1.16.2. Dekompenzált cirrhosis

Hatásos NA-t kell adni, mely esetében kicsi a rezisztencia kialakulásának az esélye (entecavir vagy tenofovir). (11) Az NA kezelés a beteg élete végéig folytatandó.

4.1.16.3. Májtranszplantált betegek

A transzplantáció előtt minden HBsAg pozitív betegnek olyan, hatásos NA-t kell adni, amely esetében kicsi a rezisztencia kialakulásának esélye (entecavir, tenofovir). A kezelés a beteg élete végéig folytatandó.

A gyógyszerkészítmények alkalmazásánál figyelemmel kell lenni az egyes készítmények Alkalmazási előírásában foglaltakra.

HBsAg negatív/ anti-HBc pozitív szerostátuszú májdonor recipiensei

A javasolt profilaxis a transzplantáció után:

HBIG: HBV immunglobulin

HBsAg negatív/anti-HBc pozitív donorból származó vesegraft recipiensei

HBsAg negatív/anti-HBc pozitív donorból HBsAg negatív/anti-HBc pozitív, valamint a HBsAg negatív/anti-HBc negatív recipiensbe végezhető veseátültetés, amennyiben mind a donor, mind a recipines anti-HBs titere nagyobb, mint 100 mIU/ml. Ezekben az esetekben a recipiens legalább 6 hónapos NA kezelése szükséges. Az entecavir alkalmazása indokolt.

Rendszeres HBV szerológiai és PCR vizsgálata javasolt:

HBV szerológia a transzplantáció után 3, majd 6 hónappal, ezt követően félévente, a HBV DNS PCR a transzplantáció után 6 hónappal, majd évente, illetve a HBV fertőzés reaktiválódásának gyanúja esetén soron kívül is.

4.1.16.4. HBV-HIV koinfekció

Az indikáció megegyezik a HIV negatív betegek esetében leírtakkal. Az esetek többségében a HIV és a HBV egyidejű, de novo kezelése javasolt: tenofovir és emtricitabin, továbbá egy harmadik, HIV ellen hatásos készítmény adásával.

Ha a HIV fertőzés kezelése előtt alkalmazunk HBV elleni kezelést, a HIV-re bizonyított hatással nem rendelkező adefovir vagy telbivudin választandó.

A HIV és HBV elleni hatással is rendelkező lamivudin, entecavir és tenofovir monoterápiában ellenjavallt ezekben az esetekben.

4.1.16.5. HBV-HCV koinfekció

HBV DNS általában negatív vagy alacsony titerű. A kezelés megegyezik a krónikus C hepatitis (monoinfekció) esetén leírtakkal, a várható SVR arány is hasonló. A HCV fertőzés sikeres kezelése után számolni kell a HBV reaktiválódásával, ezért ilyenkor NA adása javasolható.

4.1.16.6. Fulmináns vagy fenyegető fulmináns akut B hepatitis

NA alkalmazása előnyös lehet. A krónikus B hepatitishez hasonlóan a hatásosabb készítmények (entecavir, tenofovir) preferálandók, melyek esetében a rezisztencia kialakulásának esélye csekély. A kezelés optimális időtartama nem ismert, de a HBsAg - anti-HBs szerokonverzió után még legalább 3 hónapig, ennek hiányában a HBe - anti-HBe szerokonverzió után még legalább 6 hónapig javasolt a terápia folytatása.

4.1.16.7. Gyermekek

Csak a hagyományos alphaINF, a lamivudin és az adefovir hatásossága és biztonságossága bizonyított.

4.1.16.8. Egészségügyi dolgozók

HBsAg pozitivitás és HBV DNS>2 000 IU/ml esetén Peg-INFalfa 2a vagy olyan hatásos NA adása javasolt, melyek esetében a rezisztencia kialakulásának esélye csekély (entecavir vagy tenofovir).

4.1.16.9. Terhesség

A lamivudin, az adefovir és az entecavir az FDA osztályozása szerint C kategóriájú készítmények, a tenofovir a B kategóriába tartozik. Szülés után a HBsAg pozitív nők szoros obszervációja indokolt az akut exacerbáció kockázata miatt.

4.1.16.10. Kemoterápia, immunszuppresszív vagy biológiai kezelésben részesülő betegek

Minden fenti kezelésre szoruló beteg esetében el kell végezni a HBsAg és az anti-HBc meghatározását. Ezek pozitivitása esetén hepatologiai konzílium javasolt.

A szeronegatív betegeket aktív immunizációban kell részesíteni. A HBsAg pozitív betegeknek a HBV DNS titertől függetlenül a tervezett kezelés megkezdése előtt el kell kezdeni az NA adását. Entecavir vagy tenofovir adása javasolt.

Az NA kezelést a kemo-, biológiai vagy immunszuppresszív terápia befejezése után még egy évig kell folytatni. Anti-HBc pozitivitás esetén HBV DNS meghatározás szükséges, pozitivitás esetén NA kezelés indokolt.

Anti-HBc pozitív, de HBsAg és HBV DNS negatív betegek esetében szoros obszerváció szükséges: GPT/ALT és HBV DNS monitorozás, reaktiváció esetén NA-t kell adni.

4.1.16.11. Dializált és veseátültetés után levő betegek

NA kezelés indokolt. A veseátültetésen átesett betegek esetében az optimális NA az entecavir.

4.1.16.12. Extrahepatikus manifesztációk

Az antivirális kezelés javasolt (INF vagy NA). Az indikáció és a kezelés módja megegyezik a korábban leírtakkal. Speciális esetekben az NA kezelés kiegészítése plasmapheresissel növelheti a hatékonyságot.

5. A finanszírozás szakmai ellenőrzésének alapját képező ellenőrzési sarokpontok

5.1. A kezelés megkezdése előtti diagnosztikus vizsgálatokat elvégezték és megfelelően dokumentálták?

5.2. A mennyiségi PCR vizsgálatot minden (várhatóan terápiára kerülő) betegnél elvégezték?

5.3. A terápia előtt a betegeket teljes körűen tájékoztatták a kezelés várható kimeneteléről, valamint az esetleges mellékhatásokról?

5.4. A gyógyszerválasztás orvosszakmailag indokolt, a finanszírozási eljárásrendnek megfelelően történt?

5.5. A gyógyszerváltás ténye orvosszakmailag megfelelően alátámasztott és dokumentált?

5.6. A kezelés során szükséges kontroll vizsgálatokat elvégezték és ezek eredményei megfelelően dokumentáltak?

6. A finanszírozási eljárásrend alkalmazásának hatását mérő minőségi indikátorok

6.1. A területre fordított közkiadások alakulása.

6.2. A helyes, finanszírozott algoritmus szerint kezelt betegek aránya.

7. A finanszírozás szempontjából lényeges kódok

7.1. A releváns BNO kódok

7.2. A releváns OENO kódok

7.3. A releváns HBCS kódok

7.4. A releváns ATC kódok

8. Rövidítések:

ATC: Anatomical Therapeutic Chemical klasszifikáció

BNO: Betegségek nemzetközi osztályozása

HBCS: Homogén betegségcsoport

OENO: Orvosi eljárások nemzetközi osztályozása

HBV DNS: Hepatitisz B vírus DNS

HDV: Hepatitisz D vírus

HBsAg: Hepatitisz B vírus felületi antigén

HBeAg: Hepatitisz B vírus 'e' antigén

IgM-antiHD: Hepatitisz D vírus elleni IgM típusú ellenanyag

INF: Interferon

Peg-INF: Pegilált interferon

ALT: Alanin aminotranszferáz

HAI: Hisztológiai aktivitási index

NA: Nukleoz(t)id analóg

PCR: Polymerase Chain Reaction

HCC: HepatoCelluláris Carcinoma

7. melléklet a 31/2010. (V. 13.) EüM rendelethez[35]

A felnőttkori luminális Crohn-betegség diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendje

1. Az eljárásrend tárgyát képező betegség, betegcsoport megnevezése

1.1. Felnőttkori Crohn-betegség (luminális)

2. Kórkép leírása

A gyulladásos bélbetegségek (IBD), azaz a colitis ulcerosa és a Crohn-betegség a fejlettebb országokban a rheumatoid arthritis után a második leggyakoribb idült gyulladásos betegségcsoportot képezik. A Crohn-betegség krónikus gyulladásos betegség, amely a gasztrointesztinális traktus bármely területét érintheti, gyakori az intesztinális (pl. szűkület vagy fisztula) és extraintesztinális szövődmények megjelenése. A betegség természetes lefolyása az esetek döntő többségében különböző súlyosságú fellángolások (relapsusok) és nyugalmi időszakok (remissziók) különböző időtartamú váltakozásából áll. A hagyományos terápiás lehetőségek hosszú távú klinikai eredménye a betegek jelentős részében nem megfelelő, a betegség egyes esetekben csak nagy dózisú és elhúzódó szteroid kezelésre reagál, mely a jelen eljárásrendben nem részletezett, akár súlyos mellékhatásokhoz is vezethet. A szteroid kedvező hatásának időtartama azonban viszonylag rövid és a betegek kb. egyharmada már kezdettől fogva rezisztens a kezelésre, vagy később szteroid dependencia alakul ki. Hagyományosan a kezelés célja a remisszió elérése és fenntartása, és ezáltal lehetőleg a szövődmények kialakulásának és a műtéti kezelésnek az elkerülése. A betegség természetes lefolyását a hagyományos gyógyszeres kezeléssel nem tudjuk megváltoztatni a betegek jelentős részében. Crohn-betegségben az évek során 70-80%-ban szűkület, fisztula, tályog alakul ki, reszekciós műtét válik szükségessé. Bár a betegség pontos oka nem tisztázott, a patogenezis megismert tényezői az utóbbi években lehetővé tették új típusú, úgynevezett biológiai gyógyszerek kifejlesztését. Ma a terápiás cél a klinikai és endoszkópos remisszió (nyálkahártya-gyógyulás) elérése, a szteroidmentes remisszió fenntartása, a szövődmények megelőzése, a kórházi kezelések és sebészi kezelés szükségességének mérséklése, az életminőség javítása, a betegség természetes lefolyásának kedvező irányú megváltoztatása.

2.1. A Crohn-betegség aktivitása

A Crohn-betegség súlyosságának megítélésére az eltérő betegségtípusok esetén más-más mérőszámok alkalmasak. Gyulladásos típusú betegségben a CDAI (Crohn's Disease Activity Index) a legelterjedtebben alkalmazott aktivitási index. A CDAI alapján történő besorolást és az annak megfelelő klinikai állapotot táblázatban részletezzük. A kezelést hatékonynak tekintjük (klinikai válasz), ha a CDAI 70 ponttal csökken, 150 pont alatt remisszióról beszélünk. A csak a felső gastrointestinalis traktust érintő luminalis Crohn-betegség esetén a CDAI nem minden esetben alkalmas a klinikai állapot megítélésére. A műtéti beavatkozás során esetleg kialakított hasfali vendégnyílás (stoma) a székletszám változásán keresztül befolyásolja a CDAI értékét, így ilyenkor az csak becsülhető.

2.2. A szteroid kezelés fő problémái

2.2.1. Szteroid refrakter IBD: ha legalább 0,75 mg/ttkg prednisolon (vagy metil-prednisolon) mellett Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa esetén 4 hét kezelés után is aktív a betegség vagy intravénásan alkalmazott 1 mg/ttkg metil-prednisolon esetén egy hét alatt nincs mérhető tüneti javulás és a CRP értéke sem normalizálódik.

2.2.2. Szteroid dependencia: ha 3 hónap alatt nem lehet relapszus nélkül 10 mg prednisolon (vagy metil-prednisolon) alá csökkenteni a gyógyszer adagját, vagy elhagyása után 3 hónapon belül relapszus következik be.

3. Az ellátás igénybevételének finanszírozott szakmai rendje, finanszírozási algoritmusa

4. A felnőttkori Crohn-betegség gyógyszeres kezelési algoritmusa

4.1. Enyhe esetben alapellátásban terminális ileum érintettsége esetén budesonid, esetleg, átmenetileg 5-ASA, illetve a colon érintettsége esetén sulphasalazin kezelés megpróbálható,

4.2. kezdeti szteroid kezelés 3 hónapig,

4.3. korai immunszuppresszív terápia,

4.4. negyedik vonalban: biológiai terápia (biológiai terápia alkalmazására kijelölt intézmények); valamelyik TNF-α gátló alkalmazása: infliximab (az alkalmazott támogatási kategória figyelembevételével); adalimumab; ezek hatástalansága vagy hatásvesztés esetén integrin antagonista vedolizumab vagy interleukin inhibitor ustekinumab.

5. A Crohn-betegség biológiai kezelése

5.1. Indukciós kezelés gyulladásos típusú Crohn-betegségben (luminális): anti-TNF-α indukciós kezelés indikált bármely lokalizációban lévő középsúlyos-súlyos Crohn-betegségben (EL1a, RGB) elsővonalban, ha

5.1.1. az alkalmazott hagyományos (szteroid indukciós, majd 3 hónapos fenntartó immunszupresszív) terápia ellenére a betegség aktivitása nem csökken, vagy

5.1.2. szteroid rezisztencia esetén (4 héten át alkalmazott 0,75 mg/ttkg prednisolon ekvivalens szteroid dózisra nem reagáló), vagy

5.1.3. immunszuppresszáns kezelés (legalább 2 mg/ttkg vagy a legmagasabb tolerált dózisú azatioprin) mellett is szteroid dependencia alakul ki (3 hónapon túl szisztémásan 10 mg/nap dózisnál nagyobb prednisolon ekvivalens dózis), vagy

5.1.4. immunszuppresszáns kezelésre a beteg intoleráns, vagy

5.1.5. a hagyományos gyógykezelés toxicitása miatt nem alkalmazható a teljes indukciós kezelés időtartamáig.

5.1.6. Anti-TNF-α hatástalansága vagy hatásvesztés esetén alkalmazható másodvonalban az integrin antagonista vedolizumab vagy az interleukin inhibitor ustekinumab.

5.2. A Magyarországon jelenleg engedélyezett készítmények közül:

5.2.1. Infliximab (IFX) esetében: 5mg/ttkg intravénás infúzióban, 2 órás infundálási időtartamban a 0., 2. és 6. héten alkalmazva. Az indukciós kezelést követően 6 héten belül nem reagáló betegek további IFX-kezelését nem támasztják alá a rendelkezésre álló adatok.

5.2.2. Adalimumab (ADA) esetében: 80 mg a 0. héten, majd 40 mg a 2. héten. Ha hamarabb szükséges elérni a terápiás hatást, a készítmény alkalmazható a 0. héten 160 mg (a dózis beadható 4 injekcióban egyetlen napon, vagy napi 2 injekcióban két egymást követő napon), a 2. héten 80 mg dózisban annak tudatában, hogy az indukciós kezelés során nagyobb a mellékhatások kockázata.

5.2.3. Vedolizumab (VEDO) 300 mg a 0., 2. és 6. héten alkalmazva. Azoknak a Crohn-betegeknek, akiknél nem mutatkozik terápiás válasz, előnyös lehet egy adag a 10. héten. Crohn-betegek esetében nem szabad folytatni a terápiát, ha a 14. hétre sem figyelhető meg terápiás előny.

5.2.4. Az ustekinumab (UST) terápiát a testtömeg alapján számított egyszeri intravénás adaggal kell elkezdeni az alkalmazási előírásban foglaltak szerint. Az ustekinumab 90 mg első szubkután adása az intravénás dózis után, a 8. héten kell, hogy megtörténjen. Ezt követően 12 hetenkénti adagolás javasolt.

5.3. A biológiai terápia hatékonyságának ellenőrzése Crohn-betegségben

5.3.1. Luminalis Crohn-betegség estében az indukciós kezelést követő (12-14. hét) legalább 70 pontos CDAI esés (reagálás) vagy a CDAI 150 pont alá esése esetében (remisszió) az indukciós kezelést hatékonynak tekintjük.

5.3.2. Szteroid dependens kórforma esetében a biológiai kezelést hatékonynak tekintjük, ha az indukciós kezelés végére a szteroid dózisa legalább a felére csökkenthető. Kombinált kórformákban bármely fenti kritérium teljesítése esetében indokolt a fenntartó kezelés.

6. Fenntartó kezelés felnőttkori Crohn-betegségben (luminális)

6.1. Megfelelő válaszkészség (3 hónap alatt CDAI minimum 70 pontos csökkenése) esetén fenntartó kezelés folytatható önmagában vagy immunszuppresszív terápiával együtt. Extraintesztinális manifesztáció esetében a sikeresség elbírálásában a klinikai jelek javulása a mérvadó (EL3, RG C).

6.2. Infliximab esetében: Hatékony indukciós kezelést követően 8 hetente 5mg/ttkg dózisban.

6.3. Adalimumab esetében: Hatékony indukciós kezelést követően 2 hetente alkalmazott 40 mg dózisban. Reagáló esetekben a kezelés maximális időtartamára, elhagyására vonatkozó ajánlás nem fogalmazható meg (EL3, RG C).

6.4. Vedolizumab esetén a kezelésre reagáló betegeknél a 14. héttől nyolchetente kell folytatni a terápiát.

6.5. Ustekinumab esetén: a hatékony indukciós terápiát követően az ustekinumab 90 mg első szubkután adása az intravénás dózis után, a 8. héten kell, hogy megtörténjen. Ezt követően 12 hetenkénti adagolás javasolt.

7. Különleges megfontolások a biológiai kezeléshez

7.1. Készítményválasztás

Luminalis Crohn-betegség esetén a két hasonló támadáspontú anti-TNF-a szer (infliximab, adalimumab) összehasonlító vizsgálatára nem került sor, és a tanulmányok direkt összevetése nem megbízható, azonban az általános állásfoglalás alapján lényeges különbség a vegyületek hatásosságában nincs. Hasonlóképpen nem rendelkezünk direkt összehasonlító adatokkal az anti-TNF-a és integrin-antagonista készítmények hatékonyságát tekintve. Az anti-TNF-α készítmények és immunszuppresszáns szerek (pl. azathioprin) kombinált alkalmazása előnyös lehet a hatékonyság szempontjából, de a kombinált immunszupresszió esetén gyakoribb mellékhatások (pl. fertőzések) megjelenésével kell számolnunk, így minden esetben a kockázat és az előny gondos mérlegelése mellett lehetséges. A vedolizumab esetében a - leginkább az egyidejű kortikoszteroiddal végzett - kombinációs kezelés hatékonyabbnak bizonyult a Crohn-betegség remissziójának indukciójában, mint az önmagában vagy immunmodulátorokkal egyidejűleg adott vedolizumab.

7.2. Dózismódosítás

7.2.1. Infliximab: Közepesen súlyos-súlyos, aktív Crohn-betegség esetében hatékony indukciós kezelést követően 8 hetente 5mg/ttkg dózisban, a kezdetben reagáló-remisszióba kerülő betegekben hatáscsökkenés-hatásvesztés esetén a dózis 10 mg/ttkg-ra emelhető 8 hetente, vagy a kezelés 4 hetente is alkalmazható 5mg/ttkg dózisban. Ilyenkor fontos azonban a hatásvesztés okának tisztázása, infekció (pl. Clostridium difficile), abscessus, műtétet igénylő szűkület kizárása.

7.2.2. Adalimumab: A javasolt adag 40 mg minden 2. héten, szubkután injekcióban a kezdetben reagáló-remisszióba kerülő betegekben hatáscsökkenés-hatásvesztés esetén a 40 mg-os injekciók adása közötti időintervallum egy hétre csökkenthető. Ilyenkor fontos azonban a hatásvesztés okának tisztázása, infekció (pl. Clostridium difficile) abscessus, műtétet igénylő szűkület kizárása.

7.2.3. Vedolizumab: Közepesen súlyos-súlyos, aktív Crohn-betegség esetében hatékony indukciós kezelést követően a 8 hetente 300 mg-os adagokra kezdetben reagáló-remisszióba kerülő betegekben hatáscsökkenés-hatásvesztés esetén az infúziók közötti időintervallum négy hétre csökkenthető. Ilyenkor fontos azonban a hatásvesztés okának tisztázása, infekció (pl. Clostridium difficile) abscessus, műtétet igénylő szűkület kizárása.

7.2.4. Ustekinumab: a hatékony indukciós terápiát követően az ustekinumab 90 mg első szubkután adása az intravénás dózis után, a 8. héten kell, hogy megtörténjen. Ezt követően 12 hetenkénti adagolás javasolt. Azoknál, akiknél a 12 hetenkénti adagolás mellett megszűnik a válaszreakció, hasznos lehet az adagolási gyakoriság 8 hetenkéntire történő növelése. Ilyenkor fontos azonban a hatásvesztés okának tisztázása, infekció (pl. Clostridium difficile) abscessus, műtétet igénylő szűkület kizárása.

7.3. Készítményváltás: az első vonalban megkezdett anti-TNF-α kezelés során a terápiás válasz elvesztése után, vagy intolerancia esetén másik szerre való váltás megengedett. Jelenleg két anti-TNF-α készítmény áll rendelkezésre Magyarországon ebben az indikációban, közöttük főszabályként váltás csak egy alkalommal javasolt. Az anti-TNF-α kezelés hatástalansága vagy hatásvesztés esetén alkalmazható másodvonalban az integrin antagonista vedolizumab vagy az interleukin inhibitor ustekinumab. A váltás előtt szükséges az aktivitás felmérése, szövődmények (elsősorban infekció, abscessus, műtétet igénylő szűkület) kizárása.

8. Szövődmények monitorozása, ellenőrzése

8.1. Opportunista infekciók

8.2. Malignus betegségek

8.3. Neurológiai eltérések

8.4. Secunder autoimmun betegségek

9. Evidencia szintek és az ajánlások foka (Oxford Centre for Evidence Based Medicine)

9.1. Evidencia szint (EL):

EL: 1a Randomizált kontrollált tanulmány (RCT), Systematic review (SR)

EL: 1b Individuális RCT (szűk konfidencia intervallummal)

EL: 1c Megfelelő

EL: 2a SR (cohort tanulmányok homogének)

EL: 2b Individuális cohort tanulmány (low qualitiy RCT)

EL: 2c "Outcomes" research

EL: 3a SR eset-kontrollált tanulmányok homogenitásával

EL: 3b Individuális eset-kontrollált tanulmány

EL: 4 Eset-sorozatok (rossz minőségű cohort és eset-kontrollált tanulmány)

EL: 5 Szakértői vélemény

9.2. Ajánlás foka (RG):

RG: A 1. evidencia szintű, helytálló tanulmányok

RG: B 2. vagy 3. evidencia szintű, helytálló tanulmányok, vagy extrapolációk az 1. szintű tanulmányokból

RG: C 4. evidencia szintű, helytálló tanulmányok, vagy extrapolációk a 2. vagy 3. szintű tanulmányokból

RG: D 5. szintű evidenciák, zavarosan inkonzisztens vagy inkonkluzív tanulmányok bármely szinten

10. Luminalis Crohn-betegség kiterjedés és aktivitás szerint

10.1. Ileocoecalis Crohn-betegség

(5A) Enyhén aktív (CDAI: 151-220)

Enyhe tünetek, kezelés nem szükséges (EL5, RG D)

Mesalazin - értéke korlátozott (EL1a, RG B)

Budesonid 9 mg/nap (EL2a, RG B)

Antibiotikum nem ajánlott (EL1b, RG A)

(5B) Közepesen aktív (CDAI: 221-450)

Budesonid 9 mg/nap (EL1a, RG A)

Oralis szteroid 1 mg/kg (EL1a, RG A)

Antibiotikum (septicus esetben) (EL5, RG D)

AZA/6-MP vagy MTX (EL1b, RG B)

Biológiai terápia (infliximab, adalimumab, vedolizumab, ustekinumab); (CDAI>300 esetén finanszírozott) (EL1b, RG B): változatlan aktivitás esetén, vagy szteroid-refrakter, dependens, intoleráns esetben

(5C) Súlyosan aktív (CDAI: >450)

Oralis szteroid 1 mg/kg (EL1a, RG A)

Ha a relapszus ritka: oralis szteroid és immunmodulátor

Relapszus esetén biológiai terápia (infliximab, adalimumab, vedolizumab, ustekinumab (EL1a, RG B csak infliximab): immunmodulátorral vagy nélküle

A sebészi megoldás alternatíva lehet (EL5 RG D)

10.2. Vastagbél Crohn-betegség

(5D) Enyhén aktív (CDAI: 151-220)

Sulfasalazin (EL1b, RG A)

Oralis szteroid (EL1a, RG A)

Ha a relapszus ritka: oralis szteroid és immunmodulátor

(5D) Közepes vagy súlyosan aktív (CDAI>220)

Relapszus esetén biológiai terápia (infliximab, adalimumab, vedolizumab, ustekinumab (CDAI>300 esetén finanszírozott): immunmodulátorral vagy nélküle (EL1a, RG B csak infliximab)

A sebészi megoldás alternatíva lehet (EL5, RG D)

10.3. Kiterjedt vékonybél Crohn-betegség

(5E) Enyhén aktív (CDAI: 151-220)

Orális szteroid és AZA/6-MP vagy MTX (EL5, RG D)

(5E) Közepes vagy súlyosan aktív (CDAI>220)

Relapszus esetén biológiai terápia (infliximab, adalimumab, vedolizumab, ustekinumab CDAI>300 esetén finanszírozott): immunmodulátorral, vagy nélküle (EL5, RG D)

Hyperalimentáció (EL4, RG C)

Sebészi megoldás alternatíva lehet

10.4. Várhatóan rossz prognózisú klinikai képpel járó eset

Korai AZA/6-MP/MTX, illetve anti-TNF-α terápia: [fiatalkori kezdet (<40 év) és perianalis CD] (EL5 RG D)

10.5. Nyelőcső, illetve gastroduodenalis Crohn-betegség

(5G) Enyhén aktív

PPI kezelés (EL5, RG D)

Oral szteroid + PPI (EL4, RG C)

Oral szteroid + PPI + AZA vagy MTX (EL4, RG D)

(5G) Közepes/súlyos aktivitásban/refrakter esetben

Anti-TNF-α (szteroid refrakter esetben finanszírozott) (EL4, RG D)

Obstructio esetén dilatáció/sebészi megoldás (EL4, RG C)

11. Aktivitási score-ok gyulladásos bélbetegségben

11.1. CDAI score (Best és mtsi, Gut, 1979).

12. Gyulladásos típusú Crohn-betegség klinikai súlyosságának meghatározása

12.1. Enyhe-középsúlyos betegség: járóbeteg, láztalan, hasi fájdalom nem jelentős, súlyvesztés nem haladja meg az eredeti testsúly 10%-át; nincsen hasi izomvédekezés, tapintható szövetmassza vagy kiszáradás jelei. (CDAI 150-220)

12.2. Középsúlyos-súlyos beteg: az a beteg, aki az enyhe-középsúlyos betegségre indikált gyógyszerekre nem reagál, lázas, testsúlyvesztése jelentős (>10%), hasi fájdalma van, sipolyképződéssel járó betegsége van, időszakosan hányinger vagy hányás gyötri (mely még nem utal bélelzáródásra), vérszegénysége jelentős. (CDAI: 220-450)

12.3. Súlyos-fulmináns betegség: szájon át alkalmazott szteroid, illetve immunszupprimáló kezelésre nem reagáló beteg, magas lázzal, gyakori hányással, bélelzáródásra utaló egyéb tünetekkel, hasi izomvédekezéssel, jelentős fogyással vagy hasi tályogra utaló klinikai jellel. (CDAI>450)

13. Az indikációk definiálása

13.1. Klasszikus terápia rezisztens Crohn-betegség (3 hónapon keresztül szteroid és optimalizált dózisú immunszuppresszánsra nem reagáló beteg).

13.2. Szteroid függő Crohn-betegség (a szakmai ajánlások szerinti fokozatos szteroid leépítés során egymást követő 2 alkalommal a betegség aktivitása ismét súlyossá válik).

13.3. Akut, terápia rezisztens Crohn-betegség [4 hét teljes dózisú szteroidra nem reagáló beteg, a betegség aktivitása mindvégig súlyos (CDAI>300), immunszuppresszáns terápia megkezdésére nincs idő, hiszen a készítmények 8-12 hét alatt érik el a terápiás hatást].

14. A Crohn-betegség betegnaplójának adatai

14.1. Általános adatok (név, TAJ, diagnózis, dátum a kezdőnap és zárónap feltüntetésével)

14.2. Laza, hasmenéses székletek számának 7 napra történő feltüntetése napi bontásban és összesítve,

14.3. A hasi fájdalom mértékének 7 napra történő feltüntetése napi bontásban és összesítve, (0=nincs, 1=enyhe, 2=tűrhető, 3=erős)

14.4. Általános állapot napi feltüntetése (0=jó, 1=megfelelő, 2=rossz, 3=nagyon rossz, 4=tűrhetetlen)

14.5. A héten észlelt tünetek feltüntetése (0=nem volt/nincs, 1=volt/van): szem tünet; bőr tünet; belső sipoly; láz 37,5 fok felett; ízületi fájdalom; száj-garat fekély; végbél fisszúra, fisztula, tályog; egyéb tünet; megjegyzés

14.6. A hasmenés miatt gyógyszer (bélmozgást csökkentő szerek) bevételére vonatkozó heti adat (0=nem, 1=igen)

14.7. Aktuális testsúly (kg)

15. A finanszírozás szakmai ellenőrzésének alapját képező ellenőrzési sarokpontok

15.1. Adminisztratív ellenőrzési pontok (folyamatba épített ellenőrzés)

15.1.1. Kompetencia szint: intézményi és szakorvosi kompetencia ellenőrzése

15.1.2. Betegadatok (online TAJ ellenőrzés)

15.1.3. Jogszabályban rögzített indikációs terület BNO ellenőrzése

15.2. Szakmai ellenőrzési pontok

Klinikai súlyosság meghatározása egy rögzítést megelőző héten vezetett betegnapló alapján számított Crohn-betegség aktivitási index (CDAI) (kivéve kizárólag felső gastrointestinalis érintettség és sztómával élő beteg esetén, utóbbi esetekben szteroid függőség vagy rezisztencia esetén a szteroid dózis legalább 50%-os csökkenése az ellenőrzés szempontja, de sztómával élő beteg esetén a székletszámot nem tartalmazó CDAI rögzítése is szükséges).

15.2.1. Inaktív betegség: CDAI<150

15.2.2. Enyhe betegség: 150<CDAI<220

15.2.3. Közepesen súlyos betegség: 220<CDAI<300

15.2.4. Súlyos betegség: 300<CDAI<450

15.2.5. Nagyon súlyos betegség: CDAI>450

15.3. A biológiai terápia kontraindikációinak kizárása és ellenőrzése

15.3.1. TBC kizárása (mellkas RTG)

15.3.2. Egyéb akut és krónikus fertőzések kizárása (pl. hepatitis B és C)

15.3.3. Demyelinizációs betegség (vedolizumab és ustekinumab esetén nem jelent kontraindikációt), SLE kizárása (anamnesztikus adatok alapján)

15.3.4. Terhesség kizárása az indukciós kezelés előtt, majd rendszeres ellenőrzés anamnesztikus adatok alapján, terhesség gyanúja esetén laboratóriumi vizsgálattal

15.3.5. Életvitel módja (fertőzésveszély, tájékoztatás a fertőzés megelőzés módjairól)

15.3.6. Anti-TNF-α készítmények, vedolizumab és ustekinumab alkalmazási előírásában abszolút kontraindikációként szereplő súlyos, aktív fertőzés kizárása, illetve az anti-TNF-α készítmények esetén NYHA III/IV szívelégtelenség kizárása, mely a vedolizumab és az ustekinumab esetén nem jelent kontraindikációt.

15.4. A kezelés monitorizálásának ellenőrzése (kontrollvizsgálat)

15.4.1. 3 havonta: labor (WE, Fvs, CRP, ASAT, ALAT, GGT, Karb, Kreat, Na, K)

15.4.2. 3 havonta: aktivitási index (CDAI meghatározása és dokumentálása)

15.4.3. szteroid refrakter esetben, kizárólag felső gastrointestinalis érintettség esetén a szteroid dózisának legalább 50%-os csökkentése az indukciós kezelés végéig

15.4.4. 6 havonta: mellkas RTG (tüdőgyulladás, TBC kizárása céljából)

15.4.5. 9 hónap óta tartó fenntartó kezelés után, újabb 6 hónapnál hosszabb teljes remisszió (CDAI alacsonyabb, mint 150 pont három egymást követő meghatározás alkalmával) esetén a kezelés felfüggesztése mérlegelésének dokumentálása

15.4.6. 9 hónap óta tartó fenntartó kezelés után, a kezelés tartós folytatása esetén 12 havonta ellenőrző képalkotó vizsgálat (MR vagy endoszkópia, indokolt esetben CT) dokumentálása, valamint a kezelés kezdetén, majd szakmailag indokolt esetben hepatitis B és C szűrés, hepatitis B vakcináció esetén annak dokumentálása

15.4.7. A biológiai terápia megválasztása során a terápiás lépcsők betartásának és a terápia lefolytatásának ellenőrzése

A biológiai terápia során az alkalmazott gyógyszerkészítmények alkalmazási előírásában és az egészségügyi szakellátás társadalombiztosítási finanszírozásának egyes kérdéseiről szóló 9/1993. (IV. 2.) NM rendelet 1/A. számú mellékletének vonatkozó indikációs pontjaiban foglaltakat egyaránt szükséges figyelembe venni.

15.5. Megjegyzés

15.5.1. Immunszuppresszív, immunmoduláns terápia: legalább 2 mg/ttkg, vagy intolerancia esetén a legmagasabb tolerálható dózisú AZA kezelés 3 hónapon át

15.5.2. TNF-α gátlók: adalimumab, infliximab

15.5.3. integrin antagonista: vedolizumab

15.5.4. interleukin inhibitor: ustekinumab

16. A finanszírozási eljárásrend alkalmazásának hatását mérő minőségi indikátorok

16.1. A területre fordított közkiadások alakulása, monitorozása.

16.2. A helyes, finanszírozási algoritmus szerint kezelt betegek aránya.

17. A finanszírozás szempontjából lényeges finanszírozási kódok

17.1. A releváns BNO kódok

17.2. A releváns ATC kódok

18. Rövidítések:

ATC: Anatomical Therapeutic Chemical klasszifikáció

BNO: Betegségek nemzetközi osztályozása

8. melléklet a 31/2010. (V. 13.) EüM rendelethez[36]

A felnőttkori fisztulázó Crohn-betegség diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendje

1. Az eljárásrend tárgyát képező betegség, betegcsoport megnevezése

Felnőttkori fisztulázó Crohn-betegség

2. Kórkép leírása

A gyulladásos bélbetegségek (IBD), azaz a colitis ulcerosa és a Crohn-betegség a fejlettebb országokban a rheumatoid arthritis után a második leggyakoribb idült gyulladásos betegségcsoportot képezik. A Crohn-betegség krónikus gyulladásos betegség, amely a gasztrointesztinális traktus bármely területét érintheti, gyakori az intesztinális (pl. szűkület vagy fisztula) és extraintesztinális szövődmények megjelenése. A betegség természetes lefolyása az esetek döntő többségében különböző súlyosságú fellángolások (relapsusok) és nyugalmi időszakok (remissziók) különböző időtartamú váltakozásából áll. A hagyományos terápiás lehetőségek hosszú távú klinikai eredménye a betegek jelentős részében nem megfelelő, a betegség egyes esetekben csak nagy dózisú és elhúzódó szteroid kezelésre reagál, mely a jelen eljárásrendben nem részletezett, akár súlyos mellékhatásokhoz is vezethet. A szteroid hatás időtartama azonban viszonylag rövid és a betegek kb. egyharmada már kezdettől fogva rezisztens a kezelésre, vagy később szteroid dependencia alakul ki. Perianalis fistulák kezelésében a szisztémás szteroid kezelés nem indokolt. Hagyományosan a kezelés célja a remisszió elérése és fenntartása, lehetőleg a műtét elkerülése. A betegség természetes lefolyását a hagyományos gyógyszeres kezeléssel bizonyosan nem tudjuk megváltoztatni. Crohn-betegségben az évek során 70-80%-ban szűkület, fisztula, tályog alakul ki, reszekciós műtét válik szükségessé. Bár a betegség pontos oka nem tisztázott, a patogenezis megismert tényezői az utóbbi években lehetővé tették új típusú, úgynevezett biológiai gyógyszerek kifejlesztését. Ma a terápiás cél a fisztulázó Crohn-betegség esetén a fistulák záródása, párhuzamos luminalis érintettség esetén a klinikai és endoszkópos remisszió (nyálkahártya-gyógyulás) elérése, a szteroidmentes remisszió fenntartása, a szövődmények megelőzése, a kórházi kezelések és sebészi kezelés szükségességének mérséklése, az életminőség javítása, a betegség természetes lefolyásának kedvező irányú megváltoztatása.

2.1. A felnőttkori fisztulázó Crohn-betegség aktivitása

A perianalis sipollyal járó betegségformák súlyosságának meghatározására a PDAI (Perianal disease Activity Index) alkalmas (EL5, RG D). PDAI 3 pontos csökkenésekor hatékonynak tartjuk a kezelést (klinikai választ). A remissziót a PDAI alapján a szakirodalom nem definiálja, azonban a sipolyváladékozás teljes megszűnése remissziónak tekinthető (EL2b, RG D). Crohn-betegséghez kapcsolt enterocutan vagy rectovaginalis sipolyok esetén részleges remissziónak tekinthető, ha a kezelés kezdetén aktív fisztulák váladékozása 3 hétnél hosszabb kezelést követően több mint 50%-kal csökken két egymást követő kontroll vizsgálat során. A sipolyváladékozás teljes megszűnése 2 egymást követő kontroll vizsgálat alkalmával remissziónak tekinthető.

3. Az ellátás igénybevételének finanszírozott szakmai rendje, finanszírozási algoritmusa

4. A felnőttkori fisztulázó Crohn-betegség biológiai kezelése

4.1. Indukciós kezelés sipolyozó Crohn-betegségben

Komplex perianális (több sipolynyílású, magas transphinctericus vagy tályoggal szövődött, gyulladt rectum nyálkahártya mellett kialakuló, vagy rectovaginalis helyzetű) vagy enterocutan fisztula esetén második vonalban [antibiotikum és azathioprin kezelés elégtelensége (PDAI>4) vagy intoleranciája esetén] indikált az anti-TNF-α kezelés (EL1a, RGB). Fisztulázó betegségtípusban az első vonalbeli kezelésnek nem része a szisztémás szteroidok alkalmazása. A tályogot drenáló fisztula anti-TNF-α kezelése csak a tályog drenálása (seton behelyezése) után kezdhető meg. Anti-TNF-α terápia hatástalansága vagy hatásvesztés esetén kezdhető meg az integrin antagonista vedolizumab vagy az interleukin inhibitor ustekinumab terápia.

4.2. A Magyarországon jelenleg engedélyezett készítmények közül:

4.2.1. Infliximab esetében: 5 mg/ttkg intravénás infúzióban, 2 órás infundálási időtartamban a 0., 2. és 6. héten alkalmazva. A 10-12. hétig nem reagáló betegek további infliximab kezelését nem támasztják alá a rendelkezésre álló adatok.

4.2.2. Az adalimumab törzskönyvi indikációja nem emeli ki a fisztulával járó Crohn-betegség kezelését, azonban nem is tiltja.

4.2.3. A vedolizumab törzskönyvi indikációja nem emeli ki a fisztulával járó Crohn-betegség kezelését, azonban nem is tiltja.

4.2.4. Az ustekinumab (UST) terápiát a testtömeg alapján számított egyszeri intravénás adaggal kell elkezdeni az alkalmazási előírásban foglaltak szerint. Az ustekimumab 90 mg első szubkután adása az intravénás dózis után, a 8. héten kell, hogy megtörténjen. Ezt követően 12 hetenkénti adagolás javasolt.

4.3. A biológiai indukciós kezelés hatékonyságának ellenőrzése fisztulázó Crohn-betegségben

Fisztulázó kórforma esetében hatékony a kezelés, ha megfelelő fisztula-gyógyulás (PDAI csökkenés>3 pont, vagy ha a drenáló fisztulák számának, illetve a váladékozás mennyiségének legalább 50%-os csökkenése) igazolható.

5. Fenntartó kezelés fisztulázó Crohn-betegségben

5.1. Megfelelő válaszkészség (3 hónap alatt a drenáló fisztulák számának, illetve a váladékozás mennyiségének legalább 50%-os csökkenése vagy a PDAI>3 pontos csökkenése) esetén fenntartó kezelés folytatása javasolt önmagában vagy immunszuppresszív terápiával együtt.

5.2. Infliximab esetében: Hatékony indukciós kezelést követően 8 hetente 5 mg/ttkg dózisban.

5.3. Adalimumab esetében: Hatékony indukciós kezelést követően 2 hetente alkalmazott 40 mg dózisban. Reagáló esetekben a kezelés maximális időtartamára, elhagyására vonatkozó ajánlás nem fogalmazható meg (EL3, RG C).

5.4. Vedolizumab esetében: Hatékony indukciós kezelést követően 8 hetente alkalmazott 300 mg dózisban

5.5. Ustekinumab esetében: Hatékony indukciós terápiát követően az első 90 mg szubkután adag az intravénás dózis után, a 8. héten kell, hogy történjen. Ezt követően 12 hetenkénti adagolás javasolt.

6. Különleges megfontolások a biológiai kezeléshez

6.1. Készítményválasztás

Fisztulázó Crohn-betegség esetén a két anti-TNF-α szer (infliximab, adalimumab) összehasonlító vizsgálatára nem került sor, és a tanulmányok direkt összevetése nem megbízható, azonban az általános állásfoglalás alapján lényeges különbség a vegyületek hatásosságában nincs. Hasonlóképpen nem rendelkezünk direkt összehasonlító adatokkal az anti-TNF-α és integrin-antagonista készítmények hatékonyságát tekintve.

Sipolyozó betegségformában az infliximab EL1b, RGA erősségű, az adalimumab EL1b, RG B erősségű ajánlással alkalmazható. Az ustekinumab alkalmazható fistulázó Crohn-betegségben. A vedolizumab a luminaris aktivitás csökkentésére alkalmazható (EL 1b, RG B).

Kombinált immunszupresszió esetén gyakoribb infekciós mellékhatások megjelenésével kell számolnunk.

6.2. Dózismódosítás

6.2.1. Infliximab: Fisztula-képződéssel járó aktív Crohn-betegség esetén alkalmazott IFX kezelés esetében hatékony indukciós kezelést követően 8 hetente 5 mg/ttkg dózisban, a kezdetben reagáló-remisszióba kerülő betegekben hatáscsökkenés-hatásvesztés esetén a dózis 10 mg/ttkg-ra emelhető 8 hetente vagy 4 hetente 5 mg/ttkg alkalmazható. Ilyenkor fontos azonban a hatásvesztés okának tisztázása abscessus, műtétet igénylő szűkület kizárása.

6.2.2. Adalimumab: A javasolt adag 40 mg minden 2. héten, szubkután injekcióban a kezdetben reagáló-remisszióba kerülő betegekben hatáscsökkenés-vesztés esetén a 40 mg-os injekciók adása közötti időintervallum egy hétre csökkenthető. Ilyenkor fontos azonban a hatásvesztés okának tisztázása, abscessus, műtétet igénylő szűkület kizárása.

6.2.3. Vedolizumab: Közepesen súlyos-súlyos, aktív Crohn-betegség esetében hatékony indukciós kezelést követően a 8 hetente, 300 mg-os adagokra kezdetben reagáló-remisszióba kerülő betegekben hatáscsökkenés-vesztés esetén az infúziók közötti időintervallum 4 hétre csökkenthető. Ilyenkor fontos azonban a hatásvesztés okának tisztázása, infekció (pl. Clostridium difficile) abscessus, műtétet igénylő szűkület kizárása.

6.2.4. Ustekinumab: A hatékony indukciós terápiát követően az ustekinumab 90 mg első szubkután adása az intravénás dózis után, a 8. héten kell, hogy megtörténjen. Ezt követően 12 hetenkénti adagolás javasolt. Azoknál, akiknél a 12 hetenkénti adagolás mellett megszűnik a válaszreakció, hasznos lehet az adagolási gyakoriság 8 hetenkéntire történő növelése. Ilyenkor fontos azonban a hatásvesztés okának tisztázása, infekció (pl. Clostridium difficile) abscessus, műtétet igénylő szűkület kizárása.

6.3. Készítményváltás

A biológiai kezelés során a terápiás válasz elégtelensége vagy a válasz elvesztése után, másik szerre való váltás megengedett. Jelenleg két anti-TNF-α készítmény áll rendelkezésre ebben az indikációban, közöttük főszabályként váltás csak egy alkalommal javasolt. Az anti-TNF-α készítmények hatástalansága vagy hatásvesztés esetén kezdhető meg az integrin antagonista vedolizumab vagy az IL inhibitor ustekinumab terápia. A váltás hatástani csoporton belül vagy között bármely hatóanyag egyszeri alkalmazásával javasolt.

A váltás előtt szükséges az aktivitás felmérése, szövődmények (abscessus, műtétet igénylő szűkület) kizárása.

7. Szövődmények monitorozása, ellenőrzése

7.1. Opportunista infekciók

7.2. Malignus betegségek

7.3. Neurológiai eltérések

7.4. Secunder autoimmun betegségek

8. Evidencia szintek és az ajánlások foka (Oxford Centre for Evidence Based Medicine)

8.1. Evidencia szint (EL):

EL: 1a Randomizált kontrollált tanulmány (RCT), Systematic review (SR)

EL: 1b Individuális RCT (szűk konfidencia intervallummal)

EL: 1c Megfelelő

EL: 2a SR (cohort tanulmányok homogének)

EL: 2b Individuális cohort tanulmány (low qualitiy RCT)

EL: 2c "Outcomes" research

EL: 3a SR eset-kontrollált tanulmányok homogenitásával

EL: 3b Individuális eset-kontrollált tanulmány

EL: 4 Eset-sorozatok (rossz minőségű cohort és eset-kontrollált tanulmány)

EL: 5 Szakértői vélemény

8.2. Ajánlás foka (RG):

RG: A 1. evidencia szintű, helytálló tanulmányok

RG: B 2. vagy 3. evidencia szintű, helytálló tanulmányok, vagy extrapolációk az 1. szintű tanulmányokból

RG: C 4. evidencia szintű, helytálló tanulmányok, vagy extrapolációk a 2. vagy 3. szintű tanulmányokból

RG: D 5. szintű evidenciák, zavarosan inkonzisztens vagy inkonkluzív tanulmányok bármely szinten

9. Fisztulázó Crohn-betegség kezelésének finanszírozott terápiás alkalmazásai

(9F) 1. perianalis tályog = sebészi megoldás (EL5, RG D)

9.1. Fisztula jellege szerint:

9.1.1. Egyszerű fisztula

9.1.2. Összetett fisztula rendszer

9.1.3. Kimenetel-fisztula

9.1.4. Rectovaginalis fisztula

9.2. Egyszerű fisztula

(9G) A fisztula csak panaszok esetén kezelendő

Panaszok esetén seton vagy fistulotomia (EL3, RG D)

Metronidazol és ciprofloxacin kezelés (EL3, RG D)

9.3. Összetett fisztularendszer

(9H) Összetett (komplex fisztula)

Sebészi seton ellátás javasolt (EL4, RG D)

Eltávolítása a kezelés sikerétől függ

(9I) Komplex kezelés

Az aktív luminalis Crohn-betegség kezelése szükséges a sebészi ellátás mellett (EL5, RG D)

(9J) Összetett (komplex fisztula)

Antibiotikum és AZA/6-MP az első terápia a sebészi ellátás mellett (EL4, RG D)

(9K) Második vonal

Infliximab (EL1b, RG A)

Adalimumab (EL1b, RG B)

Mindkét szer a második vonalban (EL1b, RG B)

anti-TNF-α terápia hatástalansága vagy hatásvesztés esetén:

• Vedolizumab a luminaris aktivitás csökkentésére alkalmazható (EL 1b, RG B)

• Ustekinumab

9.4. Kimenetel-fisztula

(9L) Terápiás hatékonyság és mérése

Váladékozás csökkenése (50%) (EL2b, RG D)

Kvantitatív - PDAI (EL5, RG D)

Váladékozás csökkenése (50%) és kismedence MRI vizsgálat (EL2b, RG D)

(9M) Terápia vezetése

AZA/6-MP (EL2b, RG C)

Infliximab (EL1b, RG A)

Adalimumab (EL1b, RG B)

Vedolizumab (EL 1b, RG B)

Ustekinumab

Seton drain (EL4 RG D)

Drainage és gyógyszeres kombináció (EL3 RG C)

Bármelyik fenntartó kezelés legalább 1 évig szükséges (EL1b, RG A)

(9N) Hatástalanság

Hatástalan biológiai terápia esetén tacrolimus vagy (EL1b, RG B) AZA/MTX és antibiotikum (EL5, RG D) visszaadása

Refrakter esetben diverzió (EL4, RG C)

Resectiós műtéti kezelés (pl. proctectomia) az utolsó lépés (EL5, RG D)

(9O) Ellátás speciális esetei

(9P) Rectovaginalis fisztula

Egyszerű anal-introital, tünet nélküli fisztula nem kíván kezelést (EL5, RG D)

Tünettel járó esetben sebészeti kezelés előtt, aktív Crohn-betegség (különösen a rectalis) fennállása esetén kezelendő (EL5, RG D)

Enterocutan fisztula

Részletes kivizsgálást követően, sebésszel történt konzultáció alapján, bélresectio mérlegelése mellett a komplex kezelés részeként, fentiek szerint kezelhető.

Interintesztinális fisztula

Kezelése elsősorban az érintett bélszakasz sebészi resectióján alapul, a gyógyszeres kezelés a sebészeti terápiával összhangban, annak előkészítéseként, kiegészítéseként alkalmazható.

9.5. Fisztula aktivitásának mérése szerint

9.5.1. Váladékozás mértéke alapján: Fisztula hozamának csökkenése 50%-kal

9.5.2. Összetett pontszám alapján: PDAI

10. Aktivitási score perianalis fisztulázó Crohn-betegségben

10.1. Sipolyozó Crohn-betegség súlyosságának meghatározása (PDAI) (Irvine és mtsi, Journal of Clinical Gastroenterology, 1995)

11. A Crohn-betegség betegnaplójának adatai

11.1. Általános adatok (név, TAJ, diagnózis, dátum a kezdőnap és zárónap feltüntetésével)

11.2. Laza, hasmenéses székletek számának 7 napra történő feltüntetése napi bontásban és összesítve,

11.3. A hasi fájdalom mértékének 7 napra történő feltüntetése napi bontásban és összesítve, (0=nincs, 1=enyhe, 2=tűrhető, 3=erős)

11.4. Általános állapot napi feltüntetése (0=jó, 1=megfelelő, 2=rossz, 3=nagyon rossz, 4=tűrhetetlen)

11.5. A héten észlelt tünetek feltüntetése (0=nem volt/nincs, 1=volt/van): szem tünet; bőr tünet; belső sipoly; láz 37,5 fok felett; ízületi fájdalom; száj-garat fekély; végbél fisszúra, fisztula, tályog; egyéb tünet; megjegyzés

11.6. A hasmenés miatt gyógyszer (bélmozgást csökkentő szerek) bevételére vonatkozó heti adat (0=nem, 1=igen)

11.7. Aktuális testsúly (kg)

12. A finanszírozás szakmai ellenőrzésének alapját képező ellenőrzési sarokpontok

12.1. Adminisztratív ellenőrzési pontok (folyamatba épített ellenőrzés)

12.1.1. Kompetencia szint: intézményi és szakorvosi kompetencia ellenőrzése

12.1.2. Betegadatok (online TAJ ellenőrzés)

12.1.3. Jogszabályban rögzített indikációs terület BNO ellenőrzése

12.2. Szakmai ellenőrzési pontok

12.2.1. A diagnózis kritériumainak rögzítése (BNO: K5012, K5082)

12.2.1.1. A fisztula típusának meghatározása a fizikális status, endoszkópos lelet és a kismedencei képalkotók (MR vagy rectalis UH) vagy EUA (anesztéziában végzett rectalis vizsgálat) alapján

12.2.1.2. Súlyosság meghatározása az alábbi kritériumok alapján (PDAI: perianalis betegség aktivitási index, 0-12)

12.2.1.3. Az indukciós kezelés hatásosságának rögzítése (PDAI csökkenés>3)

12.2.1.4. A 12.2.1.1. pontban felsorolt diagnosztikai módszerekkel igazolt remisszióig

12.2.2. A biológiai terápia kontraindikációinak kizárása és ellenőrzése

12.2.2.1. TBC kizárása (mellkas RTG)

12.2.2.2. Egyéb akut és krónikus fertőzések kizárása (pl. hepatitis B és C szűrés)

12.2.2.3. Demyelinizációs betegség (vedolizumab és ustekinumab esetén nem jelent kontraindikációt) (SLE kizárása (anamnesztikus adatok alapján)

12.2.2.4. Terhesség kizárása az indukciós kezelés előtt, majd rendszeres ellenőrzés az anamnesztikus adatok alapján, terhesség gyanúja esetén laboratóriumi vizsgálattal

12.2.2.5. Életvitel módja (fertőzésveszély, tájékoztatás a fertőzés megelőzés módjairól)

12.2.2.6. Labor: rutin

12.2.2.7. Anti-TNF-α készítmények, vedolizumab és ustekinumab alkalmazási előírásában abszolút kontraindikációként szereplő súlyos, aktív fertőzés kizárása, illetve az anti-TNF-α készítmények esetén NYHA III/IV szívelégtelenség kizárása, mely a vedolizumab és az ustekinumab esetén nem jelent kontraindikációt.

12.2.3. A kezelés monitorizálásának ellenőrzése (kontrollvizsgálat)

12.2.3.1. 3 havonta: labor (WE, Fvs, CRP, ASAT, ALAT, GGT, Karb, Kreat, Na, K)

12.2.3.2. 3 havonta: aktivitási index (PDAI meghatározása és dokumentálása)

12.2.3.3. 6 havonta: mellkas RTG (tüdőgyulladás, TBC kizárása céljából)

12.2.3.4. 9 hónap óta tartó fenntartó kezelés után, a kezelés tartós folytatása esetén ellenőrző képalkotó vizsgálat (MR vagy endoszkópia) mérlegelése, valamint a kezelés kezdetén, majd szakmailag indokolt esetben hepatitis B és C szűrés, hepatitis B vaccinatio esetén annak dokumentálása szükséges.

A biológiai terápia során az alkalmazott gyógyszerkészítmények alkalmazási előírásában és az egészségügyi szakellátás társadalombiztosítási finanszírozásának egyes kérdéseiről szóló 9/1993. (IV. 2.) NM rendelet 1/A. számú mellékletének vonatkozó indikációs pontjaiban foglaltakat egyaránt szükséges figyelembe venni.

12.2.3.5. A biológiai terápia megválasztása során a terápiás lépcsők betartásának és a terápia lefolytatásának ellenőrzése

A biológiai terápia során az alkalmazott gyógyszerkészítmények alkalmazási előírásában és az egészségügyi szakellátás társadalombiztosítási finanszírozásának egyes kérdéseiről szóló 9/1993. (IV. 2.) NM rendelet 1/A. számú mellékletének vonatkozó indikációs pontjaiban foglaltakat egyaránt szükséges figyelembe venni.

Megjegyzés

12.2.3.6. Immunszuppresszív, immunmoduláns terápia: legalább 2 mg/ttkg, vagy intolerancia esetén a legmagasabb tolerálható dózisú AZA kezelés 3 hónapon át.

12.2.3.7. TNF-α gátlók: adalimumab, infliximab, integrin antagonista: vedolizumab; IL inhibitor: ustekinumab.

12.2.3.8. Egy éven túli fenntartó kezelés feltétele az MR vagy rectalis UH vagy EUA vizsgálattal igazolt komplett fisztula-záródás.

13. A finanszírozási eljárásrend alkalmazásának hatását mérő minőségi indikátorok

13.1. A területre fordított közkiadások alakulása, monitorozása

13.2. A finanszírozási algoritmus szerint kezelt betegek aránya

14. A finanszírozás szempontjából lényeges finanszírozási kódok

14.1. A releváns BNO kódok

14.2. A releváns ATC kódok

15. Rövidítések:

ATC: Anatomical Therapeutic Chemical klasszifikáció

BNO: Betegségek nemzetközi osztályozása

9. melléklet a 31/2010. (V. 13.) EüM rendelethez[37]

A colitis ulcerosa diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendje

1. Az eljárásrend tárgyát képező betegség, betegcsoport megnevezése

Colitis ulcerosa

2. Kórkép leírása

A gyulladásos bélbetegségek (IBD), azaz a colitis ulcerosa (CU) és a Crohn-betegség (CD) a fejlettebb országokban a rheumatoid arthritis után a második leggyakoribb idült gyulladásos betegségcsoportot képezik. A colitis ulcerosa a vastagbél nyálkahártyájának fekélyes gyulladása, mely a rectumtól kezdve különböző hosszúságban érintheti a vastagbelet, ritkán a terminális ileumot ("back wash ileitis"). A colitis ulcerosa természetes lefolyása az esetek döntő többségében különböző súlyosságú fellángolások (relapsusok) és nyugalmi időszakok (remissziók) különböző időtartamú váltakozásából áll, az esetek egy részében az aktivitás folyamatos. A hagyományos terápiás lehetőségek hosszú távú klinikai eredménye a betegek jelentős részében nem megfelelő, a betegség egyes esetekben csak nagy dózisú és elhúzódó szteroid kezelésre reagál, mely a jelen eljárásrendben nem részletezett, akár súlyos mellékhatásokhoz is vezethet. A szteroid hatás időtartama azonban viszonylag rövid, és a betegek kb. egyharmada már kezdettől fogva rezisztens a kezelésre, vagy később szteroid dependencia alakul ki. Hagyományosan a kezelés célja a remisszió elérése és fenntartása, lehetőleg a műtéti kezelés elkerülése. Colitis ulcerosában gyakoriak a relapszusok, a betegség proximális irányban kiterjedtebbé válhat, az egész vastagbelet érintő esetek 10-20%-ában dysplasia, carcinoma alakul ki. A betegek 10-25%-a proctocolectomiára szorul. Bár a betegség pontos oka nem tisztázott, a patogenezis megismert tényezői az utóbbi években lehetővé tették új típusú, úgynevezett biológiai gyógyszerek kifejlesztését. Ma terápiás cél a klinikai, endoszkópos és szövettani remisszió (nyálkahártya-gyógyulás) elérése, a szteroidmentes remisszió fenntartása, a szövődmények megelőzése, a kórházi kezelések és sebészi kezelés szükségességének mérséklése, az életminőség javítása, a betegség természetes lefolyásának kedvező irányú megváltoztatása.

2.1. Colitis ulcerosa aktivitása

A colitis ulcerosa betegség aktivitását a jelenlegi eljárásrend endoszkópos lelet birtokában a Mayo-score meghatározásával, egyéb esetben a részleges Mayo-score alapján követi.

2.1.1. Mayo score alapján a colitis ulcerosa klinikai súlyosságának meghatározása

inaktív colitis ulcerosa: 0-3 pont között

enyhe colitis ulcerosa: 4-6 pont között

közepes colitis ulcerosa: 7-9 pont között

súlyos colitis ulcerosa: 9 pont felett

2.1.2. Mayo Score (Disease Activity Index) (Schroeder és mtsi., New England Journal of Medicine, 1987). A részleges Mayo-score az endoszkópos subscore-t nem tartalmazza.

3. Az ellátás igénybevételének finanszírozott szakmai rendje, finanszírozási algoritmusa

4. A Colitis ulcerosa betegnaplójának adatai

4.1. Általános adatok (név, TAJ, diagnózis, dátum a kezdőnap és zárónap feltüntetésével)

4.2. Székletek számának 7 napra történő feltüntetése napi bontásban és átlagolva,

4.3. Véres széklet számának 7 napra történő feltüntetése napi bontásban és átlagolva.

5. Szteroid kezelés fő problémái

5.1. Szteroid refrakter gyulladásos bélbetegség (IBD): akut, súlyos colitis ulcerosa esetében teljes dózisú parenterális szteroid kezelés ellenére 5 nap után is aktív a betegség.

5.2. Szteroid dependencia: ha 3 hónap alatt nem lehet relapszus nélkül 10 mg prednisolon alá csökkenteni a gyógyszer adagját, vagy elhagyása után 3 hónapon belül relapszus következik be.

6. Colitis ulcerosa biológiai kezelése[38]

6.1. Indukciós kezelés súlyos, aktív colitis ulcerosában: a hagyományos terápiára nem reagáló, illetve a felnőttkori, súlyos (18 éves kor felett, Mayo score ≥ 9) colitis ulcerosa kezelésére vonatkozik.

6.1.1. Hagyományos kezelésre (5-aminoszalicilát, szteroid, immunszuppresszív szer) nem reagáló, vagy intoleráns, immunszuppresszív szer mellett szteroid dependens, vagy immunszuppresszív szerre intoleráns, közepesen súlyos, krónikusan aktív colitis ulcerosában 5 mg/ttkg infliximab kezelés (a 0., 2. és 6. héten) vagy szubkután adalimumab terápia (0. héten 160 mg, 2. héten 80 mg, majd 2 hetente 40 mg sc. 3 hónapig).

6.1.2. Súlyos, fulmináns, 5 napos intravénás szteroid kezelésre nem reagáló colitis ulcerosában, amennyiben colectomia szükségessége fenyeget, a műtéti kezelés előtt egy alkalommal megkísérelhető az 5 mg/ttkg dózisú IFX kezelés. Hatékonyság esetén a teljes indukciós kezelést (5 mg/ttkg IFX parenterálisan a 2. héten és 6. héten) alkalmazni kell. Adalimumab, ustekinumab és vedolizumab ebben a betegcsoportban nem alkalmazható. Tofacitinib esetén a rutinszerű alkalmazás nem javasolt.

6.1.3. Vedolizumab indukciós kezelés indikált hagyományos kezelésre (5-aminoszalicilát, szteroid, immunszuppresszív szer) nem reagáló, vagy immunszuppresszív szer mellett szteroid dependens, vagy anti-TNF-a szerre nem reagáló közepesen súlyos, krónikusan aktív colitis ulcerosában (testtömegtől függő intravénás dózist követően a 8. héten 1 adag subcutan injekció).

6.1.4. Usztekinumab indukciós kezelés indikált hagyományos kezelésre (5-aminoszalicilát, szteroid, immunszuppresszív szer) nem reagáló, vagy immunszuppresszív szer mellett szteroid dependens, vagy anti-TNF-a szerre nem reagáló közepesen súlyos, krónikusan aktív colitis ulcerosában (16. hétre klinikai remisszió).

6.1.5. Tofacitinib indukciós kezelés indikált hagyományos kezelésre (5-aminoszalicilát, szteroid, immunszuppresszív szer) nem reagáló, vagy immunszuppresszív szer mellett szteroid dependens, vagy anti-TNF-a szerre nem reagáló, vagy válaszkészségét elvesztő közepesen súlyos, krónikusan aktív colitis ulcerosában. (Az ajánlott bevezető dózis 8 hétig naponta kétszer 10 mg szájon át adva. Azoknál a betegeknél, akiknél a 8. hétre nem alakul ki megfelelő terápiás előny, a naponta kétszer 10 mg-os bevezető adag alkalmazása további 8 hétre kiterjeszthető (ez összesen 16 hetet jelent), amelyet naponta kétszer 5 mg fenntartó adag követ. A tofacitinib bevezető kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a 16. hétig nem alakulnak ki a terápiás előnyre utaló bizonyítékok.)

6.2. A biológiai indukciós kezelés hatékonyságának ellenőrzése colitis ulcerosában

A komplett indukciós kezelés hatékonyságának felmérésére a részleges Mayo-score javasolt.

6.2.1. Szteroid dependens colitis ulcerosa esetén alkalmazott infliximab, adalimumab, vedolizumab, usztekinumab vagy tofacitinib kezelés hatékonynak tekinthető, ha változatlanul kielégítő klinikai státusz mellett a szteroid kezelés legalább 3 hónapon át elhagyhatóvá vált. Törekedni kell a nyálkahártya gyógyulás elérésére.

6.2.2. Szteroid rezisztens (nem fulmináns) colitis ulcerosa esetében a hatékonyság felmérésére a 12. héten alkalmazott, Mayo-subscore (endoszkópos vizsgálat nélkül) legalább 3 pontos csökkenése javasolt.

7. Fenntartó kezelés colitis ulcerosában

7.1. Az infliximabbal történt indukciós kezelés által elért remissziót követően indokolt infliximab fenntartó terápia alkalmazása a 14. héttől 5 mg/ttkg dózisban 8 hetente. A fenntartó kezelés hossza a rendelkezésre álló irodalmi adatok szerint pontosan nem meghatározott. Az egészségbiztosító a rendkívül költséges biológiai terápiához való egyenlő hozzáférés lehetőségére tekintettel maximum egy évig finanszírozza. Inaktív állapotot követő relapszus esetén, hasonlóképpen a megelőző terápiára nem reagáló esetekben ismételt terápiás lehetőségként alkalmazható.

7.2. Az adalimumabbal történt indukciós kezelés által elért remissziót követően indokolt adalimumab fenntartó terápia alkalmazása a 12. héttől szubkután 40 mg dózisban 2 hetente. A fenntartó kezelés hossza nem meghatározott. Az egészségbiztosító a rendkívül költséges biológiai terápiához való egyenlő hozzáférés lehetőségére tekintettel maximum egy évig finanszírozza. Inaktív állapotot követő relapszus esetén, hasonlóképpen a megelőző terápiára nem reagáló esetekben ismételt terápiás lehetőségként alkalmazható.

7.3. A vedolizumabbal történt indukciós kezelés által elért remissziót követően indokolt vedolizumab fenntartó terápia alkalmazása a 14. héttől 300 mg dózisban 8 hetente. A fenntartó kezelés hossza a rendelkezésre álló irodalmi adatok alapján pontosan nem meghatározott. Az egészségbiztosító a rendkívül költséges biológiai terápiához való egyenlő hozzáférés lehetőségére tekintettel maximum egy évig finanszírozza. Inaktív állapotot követő relapszus esetén, hasonlóképpen a megelőző terápiára nem reagáló esetekben, ismételt terápiás lehetőségként alkalmazható.

7.4. Az usztekinumabbal történt indukciós kezelés által elért adekvát klinikai választ követően indokolt usztekinumab fenntartó terápia, alkalmazása 8 hetenként vagy 12 hetenként történhet. A fenntartó kezelés hossza a rendelkezésre álló irodalmi adatok alapján pontosan nem meghatározott. Folyamatos, egy éven túli kezelés alatt álló betegek esetén a betegség súlyosságát legkésőbb 12 havonta újra szükséges értékelni, tartós (legalább 6 hónapja tartó) remisszió esetén a kezelés felfüggeszthető. Inaktív állapotot követő relapszus esetén, hasonlóképpen a megelőző terápiára nem reagáló esetekben, ismételt terápiás lehetőségként alkalmazható.[39]

7.5. A tofacitinibbel történt indukciós kezelés által elért remissziót követően indokolt tofactinib fenntartó terápia alkalmazása a 16. héttől. A fenntartó kezelés hossza a rendelkezésre álló irodalmi adatok alapján pontosan nem meghatározott. Folyamatos, egy éven túli kezelés alatt álló betegek esetén a betegség súlyosságát legkésőbb 12 havonta újra szükséges értékelni, tartós (legalább 6 hónapja tartó) remisszió esetén a kezelés felfüggeszthető. Inaktív állapotot követő relapszus esetén, hasonlóképpen a megelőző terápiára nem reagáló esetekben, ismételt terápiás lehetőségként alkalmazható.[40]

7.6. Amennyiben a relapszus a kezelés felfüggesztése után 6 hónapon belül lép fel, reindukciós kezelés sem infliximab, sem adalimumab, sem vedolizumab, sem usztekinumab, sem tofacitinib esetén nem indokolt, a fenntartó kezelés folytatása javasolt, de a biológiai terápia újraindítása előtt a relapszus klinikai képét utánzó esetleges egyéb okok kizárása (pl. infekció, szövődmények stb.) szükséges.[41]

8. Különleges megfontolások a biológiai kezeléshez[42]

8.1. A készítményválasztás kérdése:

Az infliximab bizonyítottan hatásos terápia refrakter indeterminált colitis és pouchitis eseteiben is.

Az anti-TNF-a készítmények és más immunszuppresszáns szerek (pl. azathioprin vagy szteroid) kombinált alkalmazása a mellékhatások gyakoribb előfordulása miatt (pl. fertőzéses szövődmények) a kockázat és előny mérlegelése után lehetséges.

Az anti-TNF-a szerre nem reagáló, vagy válaszkészségét elvesztő közepesen súlyos, krónikusan aktív colitis ulcerosában kezdhető meg a vedolizumab vagy tofacitinib kezelés.

8.2. Dózismódosítás

Az aktív colitis ulcerosa esetén alkalmazott infliximab kezelés esetében hatékony indukciós kezelést követően 8 hetente 5 mg/ttkg dózisban. Rendelkezésre állnak irodalmi adatok a 10 mg/ttkg és a 4 hetente 5 mg/ttkg dózis hatékonyságáról is.

Az aktív colitis ulcerosa esetén alkalmazott adalimumab kezelés esetében hatékony indukciós kezelést követően 2 hetente 40 mg dózisban. Adalimumab esetén a dózisemelést a törzskönyvi indikáció nem teszi lehetővé, de azon betegeknél, akiknél csökken a terápiás hatás, lehetőséget ad a 40 mg-os dózis hetenként történő alkalmazására. Ilyenkor amennyiben lehetséges, a hatásvesztés okának tisztázása javasolt.

Vedolizumab: Közepesen súlyos-súlyos, aktív colitis ulcerosa esetében hatékony indukciós kezelést követően a 8 hetente, 300 mg-os adagokra kezdetben reagáló, remisszióba kerülő betegekben hatáscsökkenés-vesztés esetén az infúziók közötti időintervallum négy hétre csökkenthető. Ilyenkor - amennyiben lehetséges - a hatásvesztés okának tisztázása javasolt.

Usztekinumab: A kezelés abbahagyása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akik 16 héttel az intravénás és subcutan indukciós dózis után, vagy a 8 hetenkénti fenntartó adagolásra történő átállítás után 16 héttel nem mutatnak a kedvező terápiás hatásra utaló bizonyítékot. A kezelés alatt az immunmodulátorok és/vagy kortikoszteroidok adása folytatható.

Tofacitinib: A fenntartó kezeléshez nem ajánlott a napi kétszeri 10 mg tofacitinib alkalmazása azoknál a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél, akiknél ismerten fennállnak a vénás thromboembolia (VTE) kockázati tényezői, kivéve akkor, ha nem áll rendelkezésre megfelelő alternatív kezelési mód. Azoknál a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél, akiknél nem áll fenn a VTE kialakulásának fokozott kockázata, meg lehet fontolni a napi kétszer 10 mg-os tofacitinib-dózis alkalmazását abban az esetben, ha a beteg terápiás válasz gyengülését tapasztalja a napi kétszer 5 mg tofacitinib alkalmazásakor, és nem reagál a colitis ulcerosa kezeléséhez rendelkezésre álló alternatív lehetőségekre, pl. a tumornekrózisfaktor-gátló (TNF-inhibitor) kezelésre. A napi kétszer 10 mg-os tofacitinib-dózist fenntartó kezelésként csak a lehető legrövidebb ideig szabad alkalmazni. A terápiás válasz fenntartásához szükséges legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni.

8.3. Készítményváltás

A biológiai kezelés során a terápiás válasz elégtelensége vagy a válasz elvesztése után másik szerre való váltás megengedett. Jelenleg két anti-TNF-a és egy integrin-antagonista készítmény áll rendelkezésre Magyarországon ebben az indikációban, közöttük főszabályként váltás hatástani csoporton belül vagy azok között, bármely hatóanyag egyszeri alkalmazásával javasolt. A váltás előtt szükséges az aktivitás felmérése, szövődmények (pl. fertőzések) kizárása.

Az anti-TNF-a szerre nem reagáló, vagy válaszkészségét elvesztő közepesen súlyos, krónikusan aktív colitis ulcerosában kezdhető meg a vedolizumab vagy a tofacitinib kezelés.

9. Emelt, indikációhoz kötött társadalombiztosítási támogatással adható készítmények

Salazopyrin intolerancia, illetve jelentős szisztémás szteroid mellékhatás esetén az életkorra vonatkozó indikációs megkötések és az adott készítmény alkalmazási előírásában szereplő javallatok figyelembevételével: budesonid, mesalazin hatóanyagú készítmények (Eü90, 11/b).

10. Szövődmények monitorozása, ellenőrzése

10.1. Opportunista infekciók

10.2. Malignus betegségek

10.3. Neurológiai eltérések

10.4. Indukált autoimmun kórképek

11. A felnőttkori colitis ulcerosa finanszírozásának ellenőrzési kritériumai

11.1. Adminisztratív ellenőrzési pontok (folyamatba épített ellenőrzés)

11.1.1. Kompetencia szint: intézményi és szakorvosi kompetencia ellenőrzése

11.1.2. Betegadatok (online TAJ ellenőrzés)

11.1.3. Jogszabályban rögzített indikációs terület BNO ellenőrzése

11.2. Szakmai ellenőrzési pontok

A diagnózis kritériumainak rögzítése (BNO: K5180, K5190) klinikai tünetek és endoszkópos lelet alapján. A betegség klinikai tüneteinek és aktivitásának meghatározása (a vizitet megelőző egy héten át vezetett betegnapló alapján) és dokumentálásának ellenőrzése (Mayo score).

11.2.1. Klinikai tünetek Mayo kritériumok alapján: Mayo score maximum 12 pont

11.2.2. Enyhe colitis ulcerosa (Mayo score ≤6)

11.2.3. Közepesen súlyos colitis ulcerosa (6< Mayo score ≤9)

11.2.4. Súlyos colitis ulcerosa (Mayo score >9)

11.3. A biológiai terápia kontraindikációinak kizárása és ellenőrzése

11.3.1. TBC kizárása (mellkas RTG)

11.3.2. Egyéb akut és krónikus fertőzések kizárása (pl. hepatitis B és C szűrés)

11.3.3. Demyelinizációs betegség (vedolizumab esetén nem jelent kontraindikációt), SLE kizárása (anamnesztikus adatok alapján)

11.3.4. Terhesség kizárása az indukciós kezelés előtt, majd rendszeres ellenőrzés az anamnesztikus adatok alapján, terhesség gyanúja esetén laboratóriumi vizsgálattal

11.3.5. Életvitel módja (fertőzésveszély, tájékoztatás a fertőzés megelőzés módjairól)

11.3.6. Labor: rutin

11.3.7. Anti-TNF-α készítmények és vedolizumab alkalmazási előírásában abszolút kontraindikációként szereplő súlyos, aktív fertőzés kizárása, illetve az anti-TNF-α készítmények esetén NYHA III/IV szívelégtelenség kizárása, mely a vedolizumab esetén nem jelent kontraindikációt.

11.4. A kezelés monitorizálásának ellenőrzése (kontrollvizsgálat)

11.4.1. 3 havonta: labor (WE, Fvs, CRP, ASAT, ALAT, GGT, Karb, Kreat, Na, K)

11.4.2. 3 havonta: aktivitási index (endoscopia nélküli Mayo subscore meghatározása és dokumentálása)

11.4.3. 6 havonta: mellkas RTG (tüdőgyulladás, TBC kizárása céljából)

11.4.4. A kezelés kezdetén, majd szakmailag indokolt esetben hepatitis B és C szűrés, hepatitis B vaccinatio esetén annak dokumentálása szükséges.

A biológiai terápia során az alkalmazott gyógyszerkészítmények alkalmazási előírásában és az egészségügyi szakellátás társadalombiztosítási finanszírozásának egyes kérdéseiről szóló 9/1993. (IV. 2.) NM rendelet 1/A. számú mellékletének vonatkozó indikációs pontjaiban foglaltakat egyaránt szükséges figyelembe venni.

11.5. Megjegyzés

11.5.1. Súlyos: Mayo score 9

11.5.2. Immunszuppresszív, immunmoduláns terápia: legalább 2 mg/ttkg, vagy intolerancia esetén a legmagasabb tolerálható dózisú AZA kezelés 3 hónapon át

11.5.3. Fenyegető colectomia esetén sebészeti konzílium szükséges akut súlyos, iv. szteroid-refrakter esetben

11.5.4. Legalább 2 mg/ttkg dózisú, vagy a legnagyobb tolerálható dózisú AZA mellett szisztémás szteroid igény 3 hónapon át (10 mg prednisolon ekvivalens szteroid dózis alatt Mayo≥9 és Mayo≥2 endoszkópos subscore)

11.5.5. Mayo score csökkenése minimum 3 ponttal

A biológiai terápia során az alkalmazott gyógyszerkészítmények alkalmazási előírásában és az egészségügyi szakellátás társadalombiztosítási finanszírozásának egyes kérdéseiről szóló 9/1993. (IV. 2.) NM rendelet 1/A. számú mellékletének vonatkozó indikációs pontjaiban foglaltakat egyaránt szükséges figyelembe venni.

12. A finanszírozási eljárásrend alkalmazásának hatását mérő minőségi indikátorok

12.1. A területre fordított közkiadások alakulása, monitorozása.

12.2. A finanszírozási algoritmus szerint kezelt betegek aránya.

13. A finanszírozás szempontjából lényeges finanszírozási kódok

13.1. A releváns BNO kódok

13.2. A releváns ATC kódok

14. Rövidítések:

ATC: Anatomical Therapeutic Chemical klasszifikáció

BNO: Betegségek nemzetközi osztályozása

10. melléklet a 31/2010. (V. 13.) EüM rendelethez[44]

A plakkos psoriasis diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendje

1. Az eljárásrend tárgyát képező betegség, betegcsoport megnevezése

1.1. Plakkos psoriasis

2. A kórkép leírása

A psoriasis krónikus gyulladásos bőrbetegség, mely többnyire jól körülírt területen erythemas papulosus, plakkos elváltozással jár. Számos betegnél ízületi érintettség is diagnosztizálható. A betegség jellemzője, hogy a betegek jelentős része állandó kiterjedt bőrtünetektől szenved. Hasonlóan az AP-hoz, a betegek funkcionális képessége, életminősége, általános egészségi állapota rendkívül kedvezőtlen. Az európai országokban a megbetegedés az össznépesség mintegy 1,4-2%-át érinti.

2.1. Autoimmun gyulladásos bőrgyógyászati betegségek: psoriasis

A psoriasis kezelését alapvetően a bőrtünetek kiterjedtsége, lokalizációja és jellege, illetve az egyéb kísérő tünetek (arthritis) jelenléte határozza meg. A kezelést elsősorban a rendelkezésre álló lokális, szisztémás és fototerápia jelenti. A kis kiterjedésű betegség esetén (a testfelület kevesebb, mint 10%-a) a lokális kezelés preferálható. A nagyobb kiterjedésű psoriasisban (BSAI≥10, a testfelület több mint 10%-a) a fototerápia és a szisztémás kezelés (metotrexát, cyclosporin, retinoidok) alkalmazása kerül előtérbe. A súlyos szisztémás kezelésre nem reagáló, továbbra is aktív kórfolyamatokban, illetve azokban az esetekben, amikor intolerancia, illetve a beteg egészségi állapotát veszélyeztető súlyos mellékhatás miatt a standard szisztémás kezelés kontraindikált, biológiai terápia alkalmazása indokolt. A biológiai terápia standard kezeléssel szembeni hosszú távú veszélyei és előnyei jelenleg csak részben ismertek.

2.2. A plakkos psoriasis aktivitása

A biológiai terápia indikációjának felállításakor a betegség súlyosságát és az életminőségre gyakorolt hatását definiálni kell. A krónikus súlyos plakkos psoriasisban a szakmai irányelv a "psoriasis kiterjedési és súlyossági indexet" (PASI, értéke 0-72 között) javasolja a betegség súlyosságának megítélésére. Amennyiben a PASI nem meghatározható (pl. erythrodermiás vagy pustulosus psoriasis), az érintett "testfelszín százalékban kifejezett értéke" (BSA) a mérvadó. A 10% feletti érték súlyos betegségként definiálható. A "Bőrgyógyászati Életminőségi Index" (DLQI, értéke 0-30 között) a bőrbetegségek által okozott életminőségbeli eltérések mérésére alkalmas mérőszám, ahol a 10 feletti érték már igen kifejezett életminőségbeli romlást jelez.

2.3. A betegség aktivitásának meghatározása és dokumentálásának ellenőrzése

2.3.1. Klinikai tünetek súlyossága

2.3.2. PASI "psoriasis kiterjedési és súlyossági index" (értéke 0-72 között)

2.3.3. BSA "testfelszín százalékban kifejezett értéke" (súlyos 10% felett)

2.3.4. DLQI "Bőrgyógyászati Életminőségi Index" (értéke 0-30 között)

2.3.5. Ízületi érintettség esetén: DAS 28, BASDAI index meghatározása

2.4. A diagnózis kritériumainak rögzítése (BNO: L4003, L4004, L4005, L4090)

2.4.1. PASI, BSA, DLQI dokumentálása

2.4.2. Reumatológus konzílium dokumentálása ízületi érintettség esetén

2.4.3. Perifériás ízületi érintettség esetén: DAS28 aktivitási index dokumentálása

2.4.4. Axiális ízületi érintettség esetén: BASDAI index dokumentálása

3. Az ellátás igénybevételének finanszírozott szakmai rendje, finanszírozási algoritmusa

4. A plakkos psoriasis kezelése

Standard szisztémás kezelési módszerek alatt a következőket értjük: acitretin, ciclosporin, metotrexát, szűk spektrumú ultraibolya (UV) B, és psoralen + UVA fotokemoterápia. Standard kezelési módszerekre nem reagáló eset: nem kielégítő klinikai javulás (kevesebb mint 50%-os PASI vagy BSA javulás a kiindulási értékhez képest, és a DLQI kevesebb mint 5 pontos javulása) a következő kezelési módszerekkel végzett legalább 3 hónapig tartó terápiás dózisú kezelés után: cyclosporin 2,5-5,0 mg/tskg/nap, vagy metotrexát egyszer 15 mg/hét (max. 25-30 mg), vagy acitretin 25-50 mg/nap, vagy szűkspektrumú UVB vagy PUVA (klinikai javulás hiánya, gyors recidíva vagy a maximálisan ajánlott dózisok elérése - PUVA: 150-200 kezelés, UVB: 350 kezelés).

4.1. Biológiai terápia: indukciós kezelés súlyos, aktív plakkos psoriasisban

4.1.1. A kezelés előtt rögzíteni kell:

4.1.1.1. PASI "psoriasis kiterjedési és súlyossági indexet" (értéke 0-72 között)

4.1.1.2. BSA "testfelszín százalékban kifejezett értéke" erythrodermiás vagy pustulosus psoriasis esetén

4.1.1.3. DLQI "Bőrgyógyászati Életminőségi Index" (értéke 0-30 között)

4.2. TNF-alfa vagy interleukin-inhibitor gátló terápia felnőttkori súlyos plakkos psoriasisban javasolt, amennyiben az alábbi kritériumok együttesen teljesülnek:

4.2.1. súlyos psoriasis fennállása esetén, amennyiben a teljes PASI nagyobb, mint 15 és a DLQI nagyobb, mint 10, és

4.2.2. legalább 3 hónapig tartó, standard szisztémás kezelés (metotrexát, cyclosporin, retinoid és PUVA) ellenére a betegség továbbra is súlyos, azaz PASI nagyobb, mint 15 és a DLQI nagyobb, mint 10, vagy a szisztémás kezeléssel szemben dokumentált intolerancia vagy kontraindikáció áll fenn.

4.3. Az anti-TNF-alfa és az interleukin-inhibitor indukciós kezelés hatékonyságának ellenőrzése plakkos psoriasis kezelésében

A kezelés 12-16. hetében meg kell határozni a PASI index összetevőit. Amennyiben a 12-16. hétre nem következik be PASI érték 50%-os javulása, illetve a DLQI 5 pontos, vagy annál nagyobb mérvű csökkenése, vagy súlyos mellékhatások lépnek fel, az elsőként választott biológiai kezelést le kell állítani. Bármely biológiai készítménnyel történő kezelés leállítása esetén másik biológiai válaszmódosító szer alkalmazása megkísérelhető, amennyiben egyéb kontraindikáció nem áll fenn.

4.4. Fenntartó kezelés plakkos psoriasis biológiai kezelésében

A kezelés további folytatásának eldöntése céljából háromhavonta rögzíteni kell:

4.4.1. PASI "psoriasis kiterjedési és súlyossági index" (értéke 0-72 között)

4.4.2. BSA "testfelszín százalékban kifejezett értéke" erythrodermiás vagy pustulosus psoriasis esetén

4.4.3. DLQI "Bőrgyógyászati Életminőségi Index" (értéke 0-30 között)

4.4.4. Folyamatos egy éven túli kezelés alatt álló betegek esetén a betegség súlyosságát legkésőbb 12 havonta újra szükséges értékelni, tartós (legalább 6 hónapja tartó) stabil remisszió esetén a dózis csökkentése lehetséges, a kezelés felfüggeszthető.

4.5. Az anti-TNF-alfa és az interleukin-inhibitor kezelés további folytatásának kritériumai

4.5.1. Amennyiben 3 hónapos indukciós kezelést követően a megfelelő hatásossági kritériumok nem teljesülnek, másik anti-TNF-α vagy IL inhibitor terápiára történő váltás (switch) megengedett.

4.5.2. Az anti-TNF-α terápia nem folytatható, amennyiben anti-TNF-α terápia ellenére 6 hónap alatt megfelelő terápiás válasz nem volt elérhető: primer hatástalanság.

4.5.3. Anti-TNF-α kezelés során a terápiás válasz elvesztése után, vagy intolerancia esetén másik szerre való váltás megengedett: szekunder hatástalanság.

4.5.4. Az anti-TNF-α terápia dózisának emelése a forgalomba hozatali engedélyben induló dózishoz képest nem javasolt.

4.5.5. A kijelölt intézmények szakavatott és a biológiai terápia alkalmazásában jártas bőrgyógyász szakorvosainak a kompetenciája az anti-TNF-α és IL-inibitor terápia indikálása és alkalmazása.

4.5.6. Az interleukin-inhibitor terápia társadalombiztosítási támogatással történő alkalmazása az anti-TNF-α terápia alkalmazásának feltételeivel azonos.

4.6. Biológiai terápiát megelőzően elvégzendő vizsgálatok

4.6.1. Teljes vérkép

4.6.2. Vizelet

4.6.3. Elektrolitok

4.6.4. Májfunkciós értékek

4.6.5. Vesefunkció

4.6.6. Antinukleáris antitestek

4.6.7. Anti-DNS

4.6.8. VVT-süllyedés, CRP

4.6.9. Hepatitis B és C vírus szerológia (esetleg hepatitis E)

4.6.10. HIV teszt

4.6.11. Terhességi teszt nőknél

4.6.12. Kétirányú mellkasröntgen, vagy Mantoux próba (kérdéses esetben pulmonológus konzílium)

4.6.13. Testsúly/testmagasság

5. Szövődmények monitorozása, ellenőrzése TNF-alfa gátló és interleukin-inhibitor kezelés alkalmazása esetén

5.1. Opportunista infekciók

5.1.1. Szisztémás fertőzésre utaló állapot gondos kivizsgálást igényel, az egyéni rizikófaktorok felmérésével és figyelembevételével.

5.1.2. Különös gondot kell fordítani a

5.1.2.1. tuberculosis kizárására (mellkas röntgen),

5.1.2.2. a fizikális vizsgálatra,

5.1.2.3. kétes esetben pulmonológiai vagy egyéb társszakmai konzíliumra. Ha fennáll a látens TBC veszélye, gátlószeres kezelés mellett adható a biológiai kezelés.

5.1.3. A kezelés időtartama alatt félévente-évente mellkas röntgen szükséges.

5.1.4. A biológiai terápia kezdetekor a latens és aktiv tuberculosis felismeréséhez szükséges vizsgálatokról, illetve a biológiai kezelés során a tuberculosis monitorizálásáról a szakmai irányelvek rendelkeznek.

5.1.5. Krónikus vírushepatitis sem jelent abszolút kontraindikációt, de különös körültekintéssel és az antivirális gátlószeres kezelés párhuzamos alkalmazásának indikálása miatt hepatológus szakember közreműködésével ajánlott.

5.2. Malignus betegségek

5.2.1. Malignus és lymphoproliferatív betegség kialakulásának kockázata fokozott.

5.2.2. Az egyébként igen ritkán előforduló, hepatosplenicus T-sejt lymphoma esetén az anti-TNF-alfa készítményt azathioprinnel együttesen alkalmazták.

5.3. Neurológiai eltérések

5.3.1. Nervus opticus neuritis

5.3.2. Demyelinizációs kórképek

5.4. Egyéb mellékhatások

5.4.1. Infúziós/injekciós helyi reakciókkal kell számolni.

5.4.2. Autoantitestek főleg a kiméra infliximab esetén alakulnak ki (9-17%), de humán készítmény ellen is termelődik autoantitest (0,7-2,6%).

A biológiai terápia során az alkalmazott gyógyszerkészítmények alkalmazási előírásában és az egészségügyi szakellátás társadalombiztosítási finanszírozásának egyes kérdéseiről szóló 9/1993. (IV. 2.) NM rendelet 1/A. számú mellékletének vonatkozó indikációs pontjaiban foglaltakat egyaránt szükséges figyelembe venni.

6. A finanszírozás szakmai ellenőrzésének alapját képező ellenőrzési sarokpontok

6.1. Adminisztratív ellenőrzési pontok (folyamatba épített ellenőrzés)

6.1.1. Kompetencia szint: kijelölt intézmény, eszközellátottság (UV), szakorvosi kompetencia

6.1.2. Betegadatok (online TAJ ellenőrzés)

6.1.3. Jogszabályban rögzített indikációs terület BNO ellenőrzése

6.2. Szakmai ellenőrzési pontok

6.2.1. A diagnózis kritériumainak rögzítése (BNO: L4003, L4004, L4005)

6.2.1.1. A betegség aktivitásának és súlyosságának dokumentálása

6.2.1.2. Klinikai tünetek súlyossága

6.2.1.3. PASI "psoriasis kiterjedési és súlyossági index" (értéke 0-72 között)

6.2.1.4. BSA "testfelszín százalékban kifejezett értéke" (súlyos 10% felett)

6.2.1.5. DLQI "Bőrgyógyászati Életminőségi Index" (értéke 0-30 között)

6.2.1.6. Reumatológus konzílium dokumentálása (ízületi érintettség esetén)

6.2.1.7. Perifériás ízületi érintettség esetén: DAS28 aktivitási index dokumentálása

6.2.1.8. Axiális ízületi érintettség esetén: BASDAI index dokumentálása

6.2.2. A biológiai terápia kontraindikációinak kizárása és ellenőrzése

6.2.2.1. TBC kizárása (mellkas RTG, esetleg Mantoux próba)

6.2.2.2. Fertőzések kizárása

6.2.2.3. Demyelinizációs betegség kizárása, autoimmun betegség (pl. SLE) kizárása

6.2.2.4. Terhesség kizárása

6.2.2.5. Szociális körülmény alkalmatlansága

6.2.2.6. Labor [rutin, immun (ANA, ANF)]

6.2.3. A kezelés monitorizálásának ellenőrzése (kontrollvizsgálat)

6.2.3.1. Indukciós kezelés alatt havonta: labor (We, FVS, CRP, ASAT, ALAT, GGT, Karb, Kreat, Na, K, vizelet)

6.2.3.2. Fenntartó kezelés alatt 1-3 havonta klinikai szituációtól függően: labor (We, FVS, CRP, ASAT, ALAT, GGT, Karb, Kreat, Na, K, vizelet)

6.2.3.3. Az indukciós kezelés hatásának felmérésére a kezelés 12-16. hetében, majd 3 havonta: aktivitási index (PASI, BSA, DLQI)

6.2.3.4. 6-12 havonta: mellkas RTG (tüdőgyulladás, TBC kizárása céljából)

6.2.3.5. Tartósan 1 éven túli kezelés esetén a kezelés felfüggesztésének lehetőségét vizsgálták-e

6.3. Megjegyzés

6.3.1. Standard szisztémás terápiák: immunmoduláns, immunszuppresszáns kezelések: metotrexát, cyclosporin A, terápiás dózisban

6.3.2. Retinoidok: acitretin

6.3.3. TNF-alfa gátlók: adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab-pegol (az alkalmazott támogatási kategória figyelembevételével)[45]

6.3.4. Interleukin-inhibitor: usztekinumab, ixekizumab, szekukinumab, guszelkumab, rizankizumab[46]

7. A finanszírozási eljárásrend alkalmazásának hatását mérő minőségi indikátorok

7.1. A területre fordított közkiadások alakulása.

7.2. A finanszírozott algoritmus szerint kezelt betegek aránya.

8. A finanszírozás szempontjából lényeges finanszírozási kódok

8.1. Releváns BNO kódok

8.2. Releváns ATC kódok[47]

9. Fogalmak, rövidítések

ALAT Alanin-aminotranszferáz

ASAT Aszpartát-aminotranszferáz

ATC Anatomical Therapeutic Chemical klasszifikáció

BASDAI Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

BNO Betegségek nemzetközi osztályozása

BSA Body surface area

CRP C-reaktív protein

DAS28 Disease Activity Score

DMARD Disease-modifying antirheumatic drugs

DLQI Dermatology Life Quality Index

FVS Fehérvérsejtszám szám

GGT Gamma-glutamil-transzferáz

K Kálium

Karb Karbamid-nitrogén

Kreat Kreatinin

Na Nátrium

PASI Psoriasis kiterjedési és súlyossági index

PUVA Psoralen + ultraviola sugárzás A

RTG Röntgen

SLE Szisztémás lupus erythematosus

TBC Tüdőtuberkolózis

TNF Tumor necrosis factor

tskg Testsúly kilogramm

UVA Ultraviola sugárzás A

UVB Ultraviola sugárzás B

We Vörösvértest-süllyedés

11. melléklet a 31/2010. (V. 13.) EüM rendelethez[49]

A rheumatoid arthritis diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendje

1. Az eljárásrend tárgyát képező betegség, betegcsoport megnevezése

Rheumatoid arthritis (C00-C97)

2. A kórkép leírása

A rheumatoid arthritis (RA) krónikus, progresszív sokízületi gyulladással járó betegség. A betegség feltételezhetően autoimmun eredetű. A rheumatoid arthritis sújtotta betegek jelentős része állandó gyulladásos fájdalomtól szenved. A hagyományos betegségmódosító gyógyszerek a betegek jelentős részénél, főleg a hevesebb, súlyosabb eseteknél hatástalanok (non-responder, refrakter esetek). A magasabb gyulladásos aktivitás, a koraibb ízületi károsodás és a funkcionális kiesés, valamint az életminőség csökkenése szorosan összefüggenek. A rheumatoid arthritist nagyfokú gyulladás, következményes ízületi destrukció jellemzi. Kulcs-citokinjei a tumor-nekrózis faktor-alfa (TNF), interleukin-1, interleukin-6 és a RANK-ligand (RANKL). A biológiai terápia irányulhat a TNF gátlására, valamint célpontjai lehetnek a gyulladásos válaszban szereplő sejtek (T és B limfociták, antigén-prezentáló sejtek) felszíni markerei, amelyek blokkolása útján a T sejt aktiválódása (ko-stimuláció molekulái, CD28-CD80/CD86) meggátolható, illetve maga a sejt eliminálható (B sejt CD 20-marker).

2.1. A rheumatoid arthritis aktivitása

Az anatómiai károsodás a gyulladás következménye, a közvetlen cél ennek mérséklése. A gyulladás aktivitásának mérésére a napi gyakorlatban az Amerikai Reumatológus Társaság által összeállított "core set" szerint vizsgáljuk a duzzadt és nyomásérzékeny ízületek számát, az akut fázis proteinek termelődését jelző CRP-szintet vagy vörösvértest-süllyedést (a CRP érzékenyebb, de drágább), 10 cm-es VAS mérve a fájdalom intenzitását, valamint a beteg és az orvos globális véleményét a betegség aktivitásáról. Ezen paraméterek egy részéből egy összetett index, ún. betegség aktivitási score (DAS) képezhető.

A gyakorlatban a 28 ízület vizsgálatával nyert DAS 28-at alkalmazzuk. A DAS 28 esetében 3,2 alatt beszélünk mérsékelt, 3,2 és 5,1 között közepes és e felett magas gyulladásos aktivitásról. A bázisterápiás gyógyszerek adagjának titrálásával vagy több gyógyszer kombinálásával lehetőség szerint a DAS 28-at 3,2 alá kell szorítanunk. Az optimális eredmény természetesen a teljes remisszió elérése lenne, ez a DAS 28 esetében 2,6 alatti értéket jelent. A DAS szoros kontrolljával végzett, ez által irányított kezelés bizonyítottan eredményesebben mérsékli az anatómiai károsodás ütemét, mint a betegek hagyományos gondozása.

3. Az ellátás igénybevételének finanszírozott szakmai rendje, finanszírozási algoritmusa[50]

4. A rheumatoid arthritis gyógyszeres kezelési algoritmusa

Az algoritmus általánosságban mindegyik arthritis típusban alkalmazható, a speciális szempontok figyelembevételével.

4.1. Tüneti kezelés (analgetikum, NSAID) (alapellátás + mindhárom progresszivitási szint)

4.2. Kezdeti szteroid kezelés (6 hónapig adható, lásd alább) (mindhárom reumatológiai szint)

4.2.1. ilyenkor betegségmódosító hatása van

4.2.2. infekció, szeptikus arthritis kizárása szükséges

4.3. Korai betegségmódosító terápia (mindhárom reumatológiai szint) optimálisan a folyamat első 3 hónapján belül

4.3.1. DMARD kombináció

4.3.1.1. a betegség aktivitásától függő DMARD kombináció

vagy

4.3.2. DMARD monoterápia

4.3.2.1. a methotrexat (MTX) az első választandó szer (kivétel: intolerancia, kontraindikációk)

4.3.2.2. ritka (mérsékelt aktivitás) esetben SSZ, chloroquin (CQ) is alkalmazható

4.3.2.3. MTX ineffektivitás, intolerancia esetén SSZ, LEF (LEF)

4.3.2.4. cyclosporin A (CsA), CQ, AZA

4.3.2.5. speciális esetben (vasculitis) CPH

4.4. Biológiai terápia (2. és 3. reumatológiai szint: biológiai terápia alkalmazására kijelölt intézmények)

4.4.1. valamelyik TNF-gátló (infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab, certolizumab-pegol)

4.4.2. interleukin-6 receptor gátlók (tocilizumab, sarilumab)[51]

4.4.3. CTLA-4 analóg (abatacept)

4.4.4. 3 hónapig alkalmazott teljes dózisú vagy tolerálható dózisú DMARD kombinációs kezelés hatástalansága esetén engedélyezett társadalombiztosítási támogatással

4.5. Célzott szintetikus DMARD[52]

JAK gátlók: baricitinib, tofacitinib, upadacitinib

4.6. Autológ őssejttranszplantáció (opcionálisan, nem rutinszerű)[53]

5. Rheumatoid arthritis biológiai kezelése

5.1. A biológiai terápia során az alkalmazott gyógyszerkészítmények alkalmazási előírásában és az egészségügyi szakellátás társadalombiztosítási finanszírozásának egyes kérdéseiről szóló 9/1993. (IV. 2.) NM rendelet 1/A. számú mellékletének vonatkozó indikációs pontjaiban foglaltakat egyaránt szükséges figyelembe venni.

5.2. Indukciós és fenntartó kezelés súlyos rheumatoid arthritis esetén

5.2.1. Újonnan diagnosztizált aktív rheumatoid arthritis esetén elsőként választandó a DMARD monoterápia, alkalmazása javasolt gyors dózisemeléssel a megfelelő klinikai hatás eléréséig, vagy kombinációs terápia (beleértve a methotrexátot és legalább egy másik DMARD készítményt és rövid idejű kortikoszteroidot együttesen) a tünetek megjelenésétől számítva a lehető legrövidebb időn belül (<3 hónap).

5.2.2. Súlyos, aktív rheumatoid arthritis esetén az anti-TNF-α terápia (infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol) vagy interleukin-6 receptor gátlók (tocilizumab, sarilumab), CTLA-4 analóg (abatacept) terápia alkalmazható azon betegek számára, akiknél az alábbi kritériumok együttesen teljesülnek:[54]

5.2.2.1. RA diagnózisa: több, mint 4 ACR kritérium együttesen van jelen az alábbiak közül legalább 3 hónapja:

5.2.2.1.1. Reggeli ízületi merevség (>1óra)

5.2.2.1.2. Három vagy több ízületi régió gyulladása

5.2.2.1.3. A kéz ízületeinek gyulladása legalább egy régióban

5.2.2.1.4. Szimmetrikus ízületi gyulladás

5.2.2.1.5. Rheumatoid csomók

5.2.2.1.6. Radiológiai elváltozások: eróziók, sávos dekalcifikáció a kézfelvételen

5.2.2.1.7. Rheumatoid faktor jelenléte a szérumban

5.2.2.2. 1 hónap eltéréssel legalább két alkalommal DAS 28 aktivitási index 5,1-nél nagyobb,

5.2.2.3. legalább 3 hónapig tartó DMARD kombinációban történő alkalmazás ellenére megfelelő terápiás válasz nem volt elérhető (DAS 28 aktivitási index 5,1-nél nagyobb),

5.2.2.4. a methotrexat (hacsak nem kontraindikált) alkalmazásra került a DMARD kombináció részeként,

5.2.2.5. a megfelelő DMARD kombinációs terápia ideje minimum 3 hónap, ebből legalább 2 hónap standard dózisban, hacsak a dózisemelés toxicitás miatt nem kivitelezhető.

5.2.3. Az indukciós anti-TNF-α terápiát követően legalább 3 havonta szükséges a DAS 28 index értékelése.

5.2.3.1. Folyamatos, egy éven túli kezelés alatt álló betegek esetén a betegség súlyosságát legkésőbb 12 havonta újra szükséges értékelni, tartós (legalább 6 hónapja tartó) stabil remisszió esetén a dózis csökkentése lehetséges, a kezelés felfüggeszthető. A biológiai terápia leépítése a hagyományos DMARD terápia folytatása mellett javasolt.

5.2.4. Amennyiben 3 hónapos indukciós kezelést követően a megfelelő hatásossági kritériumok nem teljesülnek (DAS 28 nem javult legalább 1,2 ponttal), másik anti-TNF-α terápiára történő váltás (switch), IL6 receptor gátlók (tocilizumab, sarilumab), CTLA-4 analóg (abatacept) vagy B sejt gátló (rituximab) kezelés megengedett. Switch-et követően, hatástalanság esetén további TNF-α gátló szerre nem érdemes váltani.[55]

5.2.5. Az anti-TNF-α terápia nem folytatható, amennyiben anti-TNF-α terápia ellenére 6 hónap alatt megfelelő terápiás válasz nem volt elérhető (DAS 28 nem javult legalább 1,2 ponttal): primer hatástalanság.

5.2.6. Anti-TNF-α kezelés során a terápiás válasz elvesztése után vagy intolerancia esetén másik szerre való váltás megengedett: szekunder hatástalanság.

5.2.7. Az interleukin-6 receptor gátlók (tocilizumab, sarilumab) és a CTLA-4 analóg (abatacept) terápiák alkalmazásának feltételei megegyeznek az anti-TNF-α terápia alkalmazásának feltételeivel.[56]

5.2.8. B sejt gátló (rituximab) terápia methotrexattal kombinálva azon súlyos, aktív rheumatoid arthritisben szenvedő betegek kezelésében javasolt, akiknél TNF-α terápiára nem alakult ki megfelelő terápiás válasz vagy intolerancia jelentkezett.

5.2.9. B sejt gátló (rituximab) terápia methotrexattal kombinálva mindaddig folytatandó, amíg a megfelelő terápiás válasz fennáll. A megfelelő válasz kritériuma a következő: a betegség aktivitási index (DAS 28) javulás legalább 1,2 a kiindulási értékhez képest. Fenntartó terápia minimum 6 hónap múlva alkalmazható ismételten.

5.2.10. Az RA kezelésében az anti-TNF-α terápia és az interleukin-6 receptor gátló terápiák dózisának emelése csak az alkalmazási előírásokban foglaltak szerint javasolt.

5.2.11. A kijelölt centrumban, RA kezelésében jártas, megfelelő tapasztalattal rendelkező reumatológus szakorvos kompetenciája az anti-TNF-α, az interleukin-6 receptor gátló és a B sejt gátló (rituximab) terápia indikálása és alkalmazása.

5.3. Célzott szintetikus DMARD terápia (JAK gátlók)[57]

5.3.1. Közepesen súlyos vagy súlyos aktív RA esetén azon betegeknél, akik esetében a 3 hónapig alkalmazott kombinációs DMARD (beleértve a metothrexátot, vagy hatástalanság és intolerancia esetén a leflunomid alkalmazást is) kezelés ellenére a DAS28 szerinti betegségaktivitás magas, illetve egyéb rossz prognosztikai faktorok (seropozitivitás, vagy struktúrális izületi károsodás, vagy magas betegség aktivitás, vagy kettő vagy több konvencionális DMARD kezelés hatástalansága vagy intoleranciája) állnak fenn.

5.3.2. A JAK gátlók alkalmazása a biológiai terápiát követően kezdhető meg.

6. Szövődmények monitorozása, ellenőrzése TNF-α gátló kezelés, interleukin-6 receptor gátló-, valamint JAK gátló terápiák alkalmazása esetén[58]

6.1. Opportunista infekciók

6.1.1. Szisztémás fertőzésre utaló állapot gondos kivizsgálást igényel.

6.1.2. Különös gondot kell fordítani

6.1.2.1. a tuberculosis kizárására (mellkas röntgen, Mantoux);

6.1.2.2. további, krónikus bakteriális infekció kizárására;

6.1.2.3. 5 éven belüli malignus betegség kizárására;

6.1.2.4. a fizikális vizsgálatra;

6.1.2.5. kétes esetben pulmonológiai vagy egyéb társszakmai konzíliumra. Ha fennáll a latens TBC veszélye, gátlószeres kezelés mellett adható az anti-TNF-α kezelés.

6.1.2.6. A kezelés időtartama alatt

6.1.2.6.1. félévente mellkas röntgen szükséges,

6.1.2.6.2. tuberculosis monitorizálása (latens TBC esetén),

6.1.2.6.3. hepatitis B szerológiai szűrés a kockázatos betegek esetében.

6.2. Krónikus vírushepatitis (HBV, HCV) sem jelent kontraindikációt, de különös körültekintéssel és az antivirális gátlószeres kezelés párhuzamos alkalmazásának indikálása miatt hepatológus szakember közreműködésével ajánlott.

6.3. Malignus betegségek

6.3.1. Malignus és lymphoproliferatív betegség kialakulásának kockázata fokozott.

6.3.2. Az egyébként igen ritkán előforduló, hepatosplenicus T-sejt lymphoma esetén az anti-TNF-alfa készítményt azathioprinnel együttesen alkalmazták.

6.4. Neurológiai eltérések

6.4.1. Nervus opticus neuritis

6.4.2. Demyelinizációs kórképek

6.5. Kardiális állapot

6.5.1. NYHA III-IV. stádiumú kardiális elégtelenség esetén biológiai terápia nem indítható. A kezelés során a kardiális elégtelenség monitorozása szükséges.

6.6. Graviditás

6.6.1. A beteg figyelmét fel kell hívni a teratogén kockázatra és ezért az effektív antikoncepció szükségességére.

6.7. Egyéb mellékhatások

6.7.1. Infúziós/injekciós helyi reakciókkal kell számolni.

6.7.2. Autoantitestek főleg a kiméra infliximab esetén alakulnak ki (9-17%), de humán készítmény ellen is termelődik autoantitest (0,7-2,6%).

7. A finanszírozási szakmai ellenőrzés alapját képező ellenőrzési sarokpontok

7.1. Adminisztratív ellenőrzési pontok (folyamatba épített ellenőrzés)

7.1.1. Kompetencia szint: kijelölt intézmény, szakorvosi kompetencia ellenőrzése

7.1.2. Betegadatok (online TAJ ellenőrzés)

7.1.3. Jogszabályban rögzített indikációs terület BNO ellenőrzése

7.2. Szakmai ellenőrzési pontok

7.2.1. A diagnózis kritériumainak rögzítése (BNO: M06.9)

7.2.2. 4 ACR kritérium együttes jelenléte az alábbiak közül:

7.2.2.1. Reggeli ízületi merevség (>1 óra)

7.2.2.2. Három vagy több ízületi régió gyulladása

7.2.2.3. A kéz ízületeinek gyulladása legalább egy régióban

7.2.2.4. Szimmetrikus ízületi gyulladás

7.2.2.5. Rheumatoid csomók

7.2.2.6. Radiológiai elváltozások: eróziók, sávos dekalcifikáció a kézfelvételen

7.2.2.7. Rheumatoid faktor jelenléte a szérumban (RF faktor) (Labor)

7.2.3. A betegség aktivitásának meghatározása (aktivitási index DAS 28) és dokumentálásának ellenőrzése

7.2.3.1. súlyos: 5,1 felett a DAS 28 aktivitási index (módosított Disease Activity Score)

7.2.3.2. középsúlyos: 5,1 és 3,2 között a DAS 28 aktivitási index

7.2.3.3. enyhe: 3,2 alatt a DAS 28 aktivitási index

7.2.4. A biológiai terápia kontraindikációinak kizárása és ellenőrzése

7.2.4.1. TBC kizárása (mellkas RTG)

7.2.4.2. Fertőzések kizárása

7.2.4.3. Malignus betegség kizárása

7.2.4.4. Demyelinizációs betegség, SLE kizárása anamnesztikus adatok, klinikum alapján

7.2.4.5. Terhesség kizárása

7.2.4.6. Kongesztív szívelégtelenség kizárása (NYHA III-IV.)

7.2.4.7. Labor (rutin, immun): (RF, anti-CCP, ANA)

7.2.5. A kezelés monitorizálásának ellenőrzése (kontrollvizsgálat)

7.2.5.1. Indukciós kezelés alatt havonta, fenntartó kezelés alatt 3 havonta: labor (We, Fvs, CRP opcionális, ASAT, ALAT, GGT, Karb, Kreat, Na, K)

7.2.5.2. 3 havonta: aktivitási index (DAS 28)

7.2.5.3. 6 havonta: mellkas RTG (tüdőgyulladás, TBC kizárása céljából)

7.2.5.4. Tartós, 1 éven túli kezelés esetén a kezelés felfüggesztésének lehetőségét vizsgálták-e?

7.2.6. Megjegyzés

7.2.6.1. Elfogadott DMARD terápiák: metothrexat (MTX), LEF (LEF), SSZ, cyclosporin. A CsA, chloroquin (CQ), AZA speciális esetben (vasculitis) CPH alkalmazásakor a forgalomba hozatali engedély indikációit szükséges figyelembe venni

7.2.6.2. Elfogadott DMARD kombinációk: bármely szakmailag elfogadott DMARD kombináció alkalmazható

7.2.6.3. TNF alfa gátlók: adalimumab, etanercept, infliximab (az alkalmazott támogatási kategória figyelembevételével), golimumab, certolizumab pegol

7.2.6.4. Interleukin-6 receptor gátlók: tocilizumab, sarilumab[59]

7.2.6.5. B sejt gátló: rituximab

7.2.6.6. CTLA-4 analóg: abatacept

7.2.6.7. Célzott szintetikus DMARD terápia (JAK gátlók): baricitinib, tofacitinib, upadacitinib[60]

8. A finanszírozási eljárásrend alkalmazásának hatását mérő minőségi indikátorok

8.1. A területre fordított közkiadások alakulása, monitorozása.

8.2. A finanszírozási algoritmus szerint kezelt betegek aránya.

9. A finanszírozás szempontjából lényeges finanszírozási kódok

9.1. Táblázat: Releváns BNO kódok

9.2. Táblázat: Releváns ATC kódok[61]

10. Fogalmak, rövidítések

RA Rheumatoid arthritis

ATC Anatomical therapeutic chemical klasszifikáció

BNO Betegségek nemzetközi osztályozása

ACR American College of Rheumatology

DAS Disease activity score

VAS Vizuális analóg skála

DMARD Disease modifying antirheumatic drug

TNF Tumor nekrózis faktor

CRP C-reaktív protein

MTX Methotrexat

CsA ciklosporin A

LEF Leflunomid

SSZ Szulfaszalazin

CQ Chloroquin

CPH Cyclophosphamid

AZA Azathioprin

NSAID Non-steroid anti-inflammatory drug

JAK Janus-kináz[63]

12. melléklet a 31/2010. (V. 13.) EüM rendelethez[64]

A juvenilis idiopathias arthritis diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendje

1. Az eljárásrend tárgyát képező betegség, betegcsoport megnevezése

Juvenilis idiopathias arthritis

2. A kórkép leírása

A 16 éves kor előtt kezdődő, legalább 6 hete fennálló, legalább 1 ízületet érintő, ismeretlen eredetű, vagyis egyéb okkal nem magyarázható ízületi gyulladás esetén beszélünk juvenilis idiopathiás arthritisről (JIA).

2.1. A betegség felosztása

2.1.1. Szisztémás forma

2.1.2. Oligoarticularis forma

2.1.3. Polyarticularis lefolyású forma - rheumatoid factor pozitív

2.1.4. Polyarticularis lefolyású forma - rheumatoid factor negatív

2.1.5. Arthritis psoriatica

2.1.6. Enthesitishez kapcsolódó arthritis

2.1.7. Nem besorolható

2.2. A főbb klinikai formák közül a polyarticularis JIA-ban (30%) 5 vagy több ízületet érintő, általában szimmetrikus polyarthritis (kéz és láb kisízületek, nyaki gerinc érintettsége) jelentkezik, az esetek egyharmadában rheumatoid faktor pozitivitással. A lány-fiú arány 3:1. Az oligoarticularis JIA (50%) általában az alsó végtagok nagyízületeit (típusosan térdet, bokát) érintő, aszimmetrikus, rheumatoid faktor negatív oligoarthritis. Ebben a formában fordul elő leggyakrabban chronicus uveitis, különösen antinukleáris antitest jelenlétében. Leggyakrabban 1 és 4 éves kor között jelentkezik, lányoknál gyakoribb (4:1).

A szisztémás JIA (10%) lázzal, szisztémás tünetekkel (naponta visszatérő magas láz, tranziens erythemas maculosus kiütések, generalizált lymphadenopathia, hepatosplenomegalia, pericarditis) jár. A betegség extrém ritka 6 hónapos kor előtt, leggyakoribb 1-4 éves kor között, de bármely életkorban megjelenhet, fiúkat és lányokat egyenlő arányban érint.

A juvenilis arthritis psoriatica sokféle klinikai megjelenést mutathat, típusos a kis- és nagyízületeket aszimmetrikusan érintő oligo- vagy polyarthritis, a DIP ízületi érintettség, illetve a kolbászujj jelenség. Psoriasisos köröm jelenségek (Beau-pontok, onycholysis), illetve elsőfokú rokon psoriasisa a családi anamnézisben segít a diagnózis felállításában. Az enthesitishez kapcsolódó formában a betegek jelentős részénél sacroileitis alakul ki, esetenként gerinc érintettséggel, gyakori HLA-B27 asszociációval. A psoriasis itt kizáró kritérium.

2.3. A juvenilis idiopathias arthritis aktivitását Giannini javulási kritériumai szerint az alábbi paraméterek alapján értékeljük:

2.3.1. aktív ízületek száma

2.3.2. mozgáskorlátozott ízületek száma

2.3.3. az orvos általános értékelése a betegség aktivitásáról (VAS)

2.3.4. a beteg vagy a szülő / törvényes képviselő általános értékelése a betegség aktivitásáról (VAS)

2.3.5. CHAQ (Childhood Health Assessment Questionnaire)

2.3.6. We (mm/h)

3. Az ellátás igénybevételének finanszírozott szakmai rendje, finanszírozási algoritmusa

4. A juvenilis idiopathias arthritis gyógyszeres kezelési algoritmusa

A biológiai terápia során az alkalmazott gyógyszerkészítmények alkalmazási előírásában és az egészségügyi szakellátás társadalombiztosítási finanszírozásának egyes kérdéseiről szóló 9/1993. (IV. 2.) NM rendelet 1/A. számú mellékletének vonatkozó indikációs pontjaiban foglaltakat egyaránt szükséges figyelembe venni.

4.1. Szisztémás JIA (sJIA)

4.1.1. tüneti kezelés: analgetikum, NSAID

4.1.2. szteroid kezelés

4.1.3. infekció, szeptikus arthritis kizárása szükséges

4.1.4. biológiai terápia: NSAID és szisztémás szteroid kezelés hatástalansága esetén: tocilizumab (2. és 3. reumatológiai szint: biológiai terápiás centrumok)

4.2. Polyarticularis lefolyású JIA (pJIA)

4.2.1. tüneti kezelés (analgetikum, NSAID) (alapellátás + mindhárom progresszivitási szint) (a folyamat kezdetén maximum 2-3 hónapig, illetve később fellángolás esetén rövid ideig)

4.2.2. szteroid kezelés (mindhárom reumatológiai szint)

4.2.3. betegségmódosító terápia (mindhárom reumatológiai szint)

4.2.3.1. A methotrexat (MTX) az első választandó szer (kivétel: intolerancia). A forgalomba hozatali engedély indikációira különös figyelmet kell fordítani.

4.2.3.2. Ritka (nagyon enyhe) esetben szulfaszalazinnal (SSZ) is indíthatunk. A forgalomba hozatali engedély indikációira különös figyelmet kell fordítani.

4.2.4 Betegségmódosító terápia hatástalansága esetén biológiai terápia (2. és 3. reumatológiai szint: biológiai terápiás centrumok) - TNF-alfa gátló (etanercept vagy adalimumab) vagy IL-6 receptor-antagonista (tocilizumab).

4.2.5. Legalább egy TNF-alfa gátló hatástalansága esetén CTLA-4 analóg (abatacept) (2. és 3. reumatológiai szint: biológiai terápiás centrumok).

4.3. Egyéb JIA alcsoportok

4.3.1. tüneti kezelés (analgetikum, NSAID)

4.3.2. szteroid kezelés

4.3.3. betegségmódosító terápia (DMARD: pl. MTX, SSZ, immunszuppresszánsok)

4.3.4. biológiai terápia (etanercept)

4.3.5. A kezelések alkalmazása a diagnosztizált egyes alcsoportok (enthesopathiás forma, fiatalkori arthritis psoriatica, egyéb alcsoportok) szerint történik. (Lsd. 3. pont folyamatábra)

5. Indukciós és fenntartó kezelés súlyos juvenilis idiopathias arthritis esetén

5.1. Juvenilis idiopathias arthritis esetén biológiai terápia (etanercept, adalimumab vagy tocilizumab) indítható, ha a betegség poliartikuláris formája áll fenn, és a beteg legalább 3 hónapig adott 15 mg/m2/hét methotrexát kezelés ellenére aktív, azaz 5 vagy több ízület duzzadt és 3 vagy több ízület mozgáskorlátozott, fájdalmas, érzékeny, illetve a beteg állapota 0,25 mg/kg/nap vagy ennél nagyobb szteroid adag mellett is a fentiek szerint aktív. Indokolt a biológiai terápia akkor is, ha a felsorolt kezelések toxikusnak bizonyultak vagy nem tolerálhatók.

5.2. Biológiai terápia (tocilizumab) indítható a betegség szisztémás formájában, ha nem-szteroid gyulladásgátló vagy szisztémás szteroid adására nincs kellő terápiás válasz a szisztémás tünetek csökkenése (vörösvérsejt süllyedés, CRP, láz) és /vagy a Giannini kritériumok alapján.

5.3. Biológiai terápia indítható a juvenilis arthritis psoriatica (etanercept) és az enthesopathiás formák (etanercept vagy adalimumab) esetén is, ha az előbbi esetében methotrexatra, utóbbi esetében axiális érintettség esetén nem-szteroid gyulladásgátló kezelésre, perifériás tünetek esetén szulfaszalazinra nincs kielégítő terápiás válasz a Giannini kritériumok alapján a 3. hónapban esedékes értékeléskor.

5.4. Különös figyelemmel kell lenni minden esetben a készítmények alkalmazási előírásában szereplő indikációs területekre és az életkorra vonatkozó előírásokra. Biológiai terápia esetén a dózis emelése csak az alkalmazási előírásokban foglaltak szerint javasolt.

5.5. Csak a gyermekkori reumatológiai betegségek diagnosztizálásában és kezelésében jártas reumatológus szakorvosok kompetenciája a biológiai terápia indikálása és alkalmazása gyermekgyógyász konzíliárus bevonásával.

5.6. A Giannini javulási kritériumok összetevőit meg kell határozni a kezelés kontrollja során. Megfelelő válaszkészség esetén (Giannini javulási kritérium mértéke 30%-nál magasabb, vagyis legalább 3 paraméterben a javulás eléri a 30%-ot és csak egy paraméterben haladja meg a romlás a 30%-ot) az aktivitás rendszeres kontrollja mellett a remisszió fennállásáig folytatható a terápia.

5.7. Az sJIA tocilizumab kezelésénél az általános klinikai tüneteket is figyelembe kell venni (Giannini kritériumok mellett láz hiánya, gyulladásos laborparaméterek normalizálódása).

Folyamatos, egy éven túli kezelés alatt álló betegek esetén a betegség súlyosságát legkésőbb 12 havonta újra szükséges értékelni, tartós (legalább 6 hónapja tartó) stabil remisszió esetén a dózis csökkentése lehetséges, a kezelés felfüggeszthető.

5.8. A 18. életév betöltése után, amennyiben a betegség lefolyása kimeríti bármely felnőttkori krónikus arthritis klasszifikációját, a felnőttkori besorolás alkalmazandó és a diagnózis módosítandó.

6. Szövődmények monitorozása, ellenőrzése

6.1. Opportunista infekciók

6.1.1. Szisztémás fertőzésre utaló állapot gondos kivizsgálást igényel.

6.1.2. Különös gondot kell fordítani

6.1.2.1. a tuberculosis kizárására a kezelés megkezdése előtt és a kezelés időtartama alatt a szakmai irányelvben foglaltak szerint,

6.1.2.2. a fizikális vizsgálatra,

6.1.2.3. kétes esetben pulmonológiai vagy egyéb társszakmai konzíliumra. Ha fennáll a latens TBC veszélye, gátlószeres kezelés mellett adható az anti-TNF-α kezelés.

6.2. Krónikus vírushepatitis (HBV, HCV) sem jelent kontraindikációt, de különös körültekintéssel és az antivirális gátlószeres kezelés párhuzamos alkalmazásának indikálása miatt hepatológus szakember közreműködésével ajánlott.

6.3. Malignus betegségek

6.3.1. malignus és lymphoproliferatív betegség kialakulásának kockázata fokozott,

6.3.2. az egyébként igen ritkán előforduló, hepatosplenicus T-sejt lymphoma esetén az anti-TNF-alfa készítményt azathioprinnel együttesen alkalmazták.

6.4. Neurológiai eltérések

6.4.1. Nervus opticus neuritis

6.4.2. Demyelinizációs kórképek

6.5. Egyéb mellékhatások

6.5.1. Infúziós/injekciós helyi reakciókkal kell számolni.

6.5.2. Autoantitestek, főleg a kiméra, infliximab esetén alakulnak ki (9-17%), de humán készítmény ellen is termelődik autoantitest (0,7-2,6%).

7. A finanszírozási szakmai ellenőrzés alapját képező ellenőrzési sarokpontok

7.1. Adminisztratív ellenőrzési pontok (folyamatba épített ellenőrzés)

7.1.1. Kompetencia szint: kijelölt intézmény, szakorvosi kompetencia ellenőrzése

7.1.2. Betegadatok (online TAJ ellenőrzés)

7.1.3. Jogszabályban rögzített indikációs terület BNO ellenőrzése

7.2. Szakmai ellenőrzési pontok

7.2.1. A diagnózis kritériumainak rögzítése (BNO: M08.0)

7.2.1.1. 16 éves kor alatt

7.2.1.2. legalább 1 ízület érintett

7.2.1.3. az ízületi gyulladás tünetei legalább 6 hete fennállnak

7.2.1.4. egyéb, ismerten ízületi gyulladást okozó betegség kizárható

7.2.1.5. a 7 alcsoport valamelyikének meghatározása

7.2.1.6. radiológiai elváltozások identifikálása vagy kizárása (RTG)

7.2.1.7. rheumatoid faktor jelenléte a szérumban (RF faktor) (egyéb labor)

7.2.2. A betegség aktivitásának meghatározása (Giannini kritériumok) és dokumentálásának ellenőrzése

7.2.2.1. az orvos véleménye a betegségről (vizuális analóg skálával, VAS)

7.2.2.2. a beteg vagy szülő / törvényes képviselő véleménye a beteg állapotáról (VAS)

7.2.2.3. a gyermekkorra adaptált Health Assessment Questionnaire (CHAQ) értéke

7.2.2.4. a gyulladt ízületek száma

7.2.2.5. a mozgáskorlátozott ízületek száma

7.2.2.6. vörösvértest-süllyedés, illetve CRP

7.2.3. A biológiai terápia kontraindikációinak kizárása és ellenőrzése

7.2.3.1. TBC kizárása

7.2.3.2. fertőzések kizárása

7.2.3.3. demyelinizációs betegség, SLE kizárása az anamnesis és klinikum alapján

7.2.3.4. labor (rutin, immun: RF, anti-CCP, ANA)

7.2.4. A kezelés monitorizálásának ellenőrzése (kontrollvizsgálat)

7.2.4.1. havonta: labor (Wgr, Fvs, CRP opcionális, ASAT, ALAT, GGT, Karb, Kreat, Na, K)

7.2.4.2. 3 havonta: aktivitási index (Giannini)

7.2.4.3. TBC kizárása

7.2.4.4. tartós, 1 éven túli kezelés esetén a kezelés felfüggesztésének lehetőségét vizsgálták-e?

7.2.5. Megjegyzés

7.2.5.1. Elfogadott DMARD terápiák esetén a forgalomba hozatali engedély indikációira különös figyelmet kell fordítani.

7.2.5.2. TNF alfa gátlók: etanercept, adalimumab.

7.2.5.3. IL-6 receptor antagonista: tocilizumab.

7.2.5.4. Giannini 30% javulás: értékelhető javulásról akkor beszélünk, ha legalább 3 paraméterben a javulás eléri a 30%-ot és csak egy paraméterben haladhatja meg a romlás a 30%-ot.

8. A finanszírozási eljárásrend alkalmazásának hatását mérő minőségi indikátorok

8.1. A területre fordított közkiadások alakulása.

8.2. A finanszírozott algoritmus szerint kezelt betegek aránya.

9. A finanszírozás szempontjából lényeges finanszírozási kódok

9.1. Releváns BNO kódok

9.2. Releváns ATC kódok

10. Fogalmak, rövidítések

13. melléklet a 31/2010. (V. 13.) EüM rendelethez[65]

A spondylitis ankylopoetica diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendje

1. Az eljárásrend tárgyát képező betegség, betegcsoport megnevezése

Spondylitis ankylopoetica

2. A kórkép leírása

2.1. A spondylitis ankylopoetica (SPA) meghatározás szerint a gerinc ízületeit érintő, ismeretlen eredetű, következményes elcsontosodással járó gyulladás. A gyulladás a tőízületeket, perifériás ízületeket és az íntapadási helyeket is érintheti. Jellemző a folyamatos, éjszaka fokozódó gerinc- (keresztcsonti, derék-, hát-, majd nyak-) fájdalom, a következményes ankylosis miatt a gerinc mozgásainak beszűkülése. Gerincérintettségen szimmetrikus sacroileitist és spondylitist értünk, perifériás formában a tőízületeken (csípő, váll) kívül a térdek, bokák, kézízületek érintettek leggyakrabban. Az extraskeletális tünetek közül a szem (anterior uveitis), szív-érrendszer (aortitis, aorta insufficientia, ingerületvezetési block), tüdő (kevert ventillációs zavar, felső lebeny fibrosis), amyloidosis emelhetők ki. Az örökletesség mértéke 72%, főleg a HLA-B27 génnek van jelentősége. A betegség férfiak között 4-5-ször gyakrabban fordul elő. A kezdet többnyire a 15-30 éves korra esik. Az esetek 70%-ában csak a gerinc és a tőízületek (sacroiliacalis ízületek, csípők) érintettek, 30%-ban perifériás érintettség (általában alsó végtagi mono- vagy oligoarthritis, enthesitis, illetve dactylitis) áll fenn. A betegség lefolyására jellemző, hogy viszonylag fiatal korban kezdődik és korán irreverzibilis ízületi károsodásokkal jár, melyek a tanulást, a szociális beilleszkedést és a munkavállalást is megnehezítik.

2.2. Az SPA terápiája elsősorban tüneti (NSAID, gyógytorna, pszicho-szociális támogatás). A biológiai terápia révén a tüneteket hatékonyan befolyásoló, a progressziót csökkentő, a betegség kimenetelét kedvezőbben befolyásoló kezelés áll rendelkezésre. A biológiai terápia csak azon betegek esetében kezdhető el, akiknél a módosított New York-i klasszifikációs kritériumok szerint a biztos diagnózis fennállása igazolt, radiológiailag legalább 2-es stádiumú bilaterális, vagy 3-as, 4-es stádiumú unilaterális sacroileitis, és legalább 3 hónapja háti fájdalom, frontális és sagittalis síkban beszűkült gerinc-, illetve beszűkült légzőmozgás áll fenn. A biológiai terápia elkezdésének további feltétele az adekvát gyógyszeres kezelés ellenére igazoltan fennálló aktív betegség. Adekvát gyógyszeres kezelésről akkor beszélhetünk, ha legalább két különböző, nem szteroid gyulladásgátló maximális vagy tolerálható dózisban történő, legalább 4 hétig tartó adagolása ellenére a betegség aktivitása nem csökken. Amennyiben a beteg fő panasza az SPA-hoz tartozó perifériás ízületi gyulladás, akkor további feltétel, hogy enthesitis, oligoarthritis esetében lokális vagy intraarticularis kortikoszteroid kezelés, polyarthritis esetében a rheumatoid arthritis kezelésében alkalmazott DMARD (elsősorban a szulfaszalazin megfontolandó szer) legalább négy hónapos gyógyszeres terápia ellenére is az aktív betegség fennálljon.

2.3. A betegség aktivitását a BASDAI index-szel határozzuk meg. Aktívnak tekinthető azon, SPA-ban szenvedő beteg, akinek a BASDAI indexe (0-100) több mint 40. A sacroiliacalis ízületek MR vizsgálata a betegség korai diagnózisának, tudományos vizsgálatokban az aktivitásának, a hagyományos RTG felvétel a betegség radiológiai progressziójának megítélését teszik lehetővé. Perifériás érintettségű SPA aktivitását a DAS 28 index-szel határozhatjuk meg.

2.4. A terápia további alkalmazásának eldöntése céljából a biológiai terápia hatásosságát és biztonságosságát rendszeresen ellenőrizni kell. A terápia hatásosnak tekinthető, amennyiben a megkezdett kezelést követő 12-14. hétre legalább 50%-os relatív BASDAI index csökkenés vagy az index 20 mm abszolút csökkenése igazolható. Amennyiben ez a feltétel nem teljesül, akkor a biológiai terápiát az adott készítménnyel nem lehet tovább folytatni. A BASDAI indexet a kezelés folyamán két-három havonta szükséges ellenőrizni. Ha legalább két egymást követő alkalommal az eredmény a 12-14. héten elért javuláshoz képest romlik (az index érték emelkedik), a kezelést szintén meg kell szakítani.

3. Az ellátás igénybevételének finanszírozott szakmai rendje, finanszírozási algoritmusa[66]

4. A finanszírozási eljárásrend részletezése

4.1. A spondylitis ankylopoetica gyógyszeres kezelési algoritmusa

A biológiai terápia során az alkalmazott gyógyszerkészítmények alkalmazási előírásában és az egészségügyi szakellátás társadalombiztosítási finanszírozásának egyes kérdéseiről szóló 9/1993. (IV. 2.) NM rendelet 1/A. számú mellékletének vonatkozó indikációs pontjaiban foglaltakat egyaránt szükséges figyelembe venni.

4.1.1. Tüneti kezelés (NSAID analgetikum) (alapellátás + mindhárom progresszivitási szint) tartósan vagy fellángolás esetén rövid ideig

4.2. Perifériás érintettségű SPA

4.2.1. NSAID

4.2.2. Lokális, illetve szükség szerint intraarticularis szteroid kezelés (minimum 2 alkalommal) (mindhárom reumatológiai szint)

4.2.3. Infekció, szeptikus arthritis kizárása szükséges

4.2.4. Korai betegségmódosító terápia (mindhárom reumatológiai szint) (perifériás érintettség esetén jön szóba)

4.2.5. Optimálisan a folyamat első 3 hónapján belül

4.2.6. SSZ az elsőként javasolható szer (kivétel: intolerancia, kontraindikáció)

4.3. Axiális érintettségű SPA

4.3.1. NSAID készítmény alkalmazása, legalább 2 különböző készítmény maximális vagy tolerálható dózisban legalább 4 hétig

4.4. Biológiai terápia

4.4.1. Perifériás érintettségű súlyos SPA során DMARD (elsősorban szulfaszalazin) terápia, illetve súlyos axialis érintettségű SPA-ban alkalmazott legalább 2 NSAID hatástalansága esetén: biológiai terápia (2. és 3. reumatológiai szint: biológiai terápia alkalmazására kijelölt intézmény).

4.4.2. Valamelyik TNF-α gátló: infliximab (az alkalmazott támogatási kategória figyelembevételével), etanercept, adalimumab, golimumab, certolizumab-pegol.[67]

4.4.3. Interleukin 17 inhibitor: szekukinumab[68]

4.5. Indukciós kezelés súlyos spondylitis ankylopoetica esetén

4.5.1. A kezelés előtt rögzíteni kell:

4.5.1.1. A BASDAI index összetevőit kétszer kell megmérni a kezelés előtt, legalább egyhónapos időközzel.

4.6. Az anti-TNF-α indukciós kezelés hatékonyságának ellenőrzése spondylitis ankylopoetica kezelésében

4.6.1. A kezelés 12-14. hetében meg kell határozni a BASDAI index összetevőit. Amennyiben a kiindulási értékhez képest legalább 50%-kal vagy 20 mm-rel nem javult az index átlaga, a biológiai terápia az adott készítménnyel nem folytatható. A BASDAI indexet a kezelés folytatása során legalább két-három havonta mérni kell.

4.6.2.[69]

4.6.3.[70]

4.7. Interleukin inhibitor kezelés szempontjai[71]

4.7.1. A javasolt adag kezdő adagolásként a 0., 1., 2., 3. és 4. héten 150 mg szubkután injekcióban, melyet a 4. héttől kezdve havonkénti fenntartó adagolás követ. A klinikai válaszreakció rendszerint 16 hetes kezelés alatt kialakul. A kezelés abbahagyása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akik 16 hetes kezelés alatt nem mutattak válaszreakciót.

4.7.2. A terápia megkezdését különösen mérlegelni szükséges krónikus, recurrens fertőzésekben szenvedő betegeknél, Crohn-betegségben, esedékes védőoltások és egyéb terápiák esetén (pl. immunszupresszánsok, UV fototerápia) az alkalmazási előírásban foglaltak szerint.

4.8. Folyamatos, egy éven túli kezelés alatt álló betegek esetén a betegség súlyosságát legkésőbb 12 havonta újra szükséges értékelni, tartós (legalább 6 hónapja tartó) stabil remisszió esetén az adagolás intervallumának fokozatos növelése lehetséges, a kezelés felfüggeszthető.[72]

4.9. Csak szakavatott és a terápia alkalmazásában jártas, kijelölt intézmények szakorvosainak kompetenciája az anti-TNF-α és az interleukin inhibitor terápia indikálása és alkalmazása.[73]

5. Szövődmények monitorozása, ellenőrzése

5.1. Opportunista infekciók

5.1.1. Szisztémás fertőzésre utaló állapot gondos kivizsgálást igényel.

5.1.2. Különös gondot kell fordítani

5.1.2.1. a tuberculosis kizárására (mellkas röntgen, Mantoux),

5.1.2.2. a fizikális vizsgálatra,

5.1.2.3. kétes esetben pulmonológiai vagy egyéb társszakmai konzíliumra. Ha fennáll a latens TBC veszélye, gátlószeres kezelés mellett adható az anti-TNF-α kezelés.

5.1.3. A kezelés időtartama alatt félévente mellkas röntgen szükséges.

5.2. Krónikus vírushepatitis (HBV, HCV) sem jelent kontraindikációt, de különös körültekintéssel és az antivirális gátlószeres kezelés párhuzamos alkalmazásának indikálása miatt hepatológus szakember közreműködésével ajánlott.

5.3. Malignus betegségek

5.3.1. Malignus és lymphoproliferatív betegség kialakulásának kockázata fokozott.

5.3.2. Az egyébként igen ritkán előforduló, hepatosplenicus T-sejt lymphoma esetén az anti-TNF-alfa készítményt azathioprinnel együttesen alkalmazták.

5.3.3. Malignus folyamat esetén 10 éves túlélést követően kezdhető biológiai terápia. A bőr basaliomája esetén a várakozási idő 5 év.

5.4. Neurológiai betegségek (fennállásuk esetén a biológiai terápia kontraindikált)

5.4.1. Nervus opticus neuritis

5.4.2. Demyelinizációs kórképek

5.5. Kardiális állapot

5.5.1. NYHA III-IV. stádiumú kardiális elégtelenség esetén biológiai terápia nem indítható.

5.5.2. A kezelés során a kardiális elégtelenség monitorozása szükséges.

5.6. Graviditás

5.6.1. A beteg figyelmét fel kell hívni a teratogén kockázatra és ezért az effektív antikoncepció szükségességére.

5.7. Egyéb mellékhatások

5.7.1. Infúziós/injekciós helyi reakciókkal kell számolni.

5.7.2. Autoantitestek főleg a kiméra infliximab esetén alakulnak ki (9-17%), de humán készítmény ellen is termelődik autoantitest (0,7-2,6%).

6. Fenntartó kezelés spondylitis ankylopoetica biológiai kezelésében

6.1. A kezelés további folytatása során legalább két-három havonta rögzíteni kell a BASDAI indexet, amennyiben a paraméterek két egymást követő alkalommal sem érik el a 12-14. héten már elért legalább 20 mm-es csökkenést vagy 50%-os javulást (ami a folytatás feltétele), akkor a kezelést hatástalanság miatt abba kell hagyni.

7. Laboratóriumi vizsgálatok: célja az egyéb, a biológiai terápiákkal párhuzamosan felírt betegség-módosító gyógyszerek hatásvizsgálata.

7.1. Mielőtt megkezdjük a terápiát, vizsgálni kell:

7.1.1. teljes vérképet

7.1.2. vizeletet

7.1.3. elektrolitokat

7.1.4. májfunkciós értékeket

7.1.5. antinukleáris antitesteket (ANA)

7.1.6. anti-DNS-t

7.1.7. hepatitis szerológiát

8. A finanszírozási szakmai ellenőrzés alapját képező ellenőrzési sarokpontok

8.1. Adminisztratív ellenőrzési pontok (folyamatba épített ellenőrzés)

8.1.1. Kompetencia szint: kijelölt intézmény, szakorvosi kompetencia ellenőrzése

8.1.2. Betegadatok (online TAJ ellenőrzés)

8.1.3. Jogszabályban rögzített indikációs terület BNO ellenőrzése

8.2. Szakmai ellenőrzési pontok

8.2.1. A biológiai terápia elkezdéséhez szükséges kritériumok rögzítése (BNO: M45.H0)

8.2.1.1. 2-es stádiumú bilateralis vagy

8.2.1.2. 3-as, 4-es stádiumú unilateralis sacroiletitis (radiológiai vizsgálat)

8.2.1.3. legalább 3 hónapja mozgásra mérséklődő háti fájdalom

8.2.1.4. frontális (nem mérhető objektíven) és szagittális síkban beszűkült gerincmozgás

8.2.1.5. beszűkült légzőmozgás

8.2.2. A betegség aktivitásának meghatározása (BASDAI INDEX 0-100) és dokumentálásának ellenőrzése

8.2.2.1. BASDAI index (0-100) több, mint 40

8.2.2.2. klinikai tünetek súlyossága

8.2.2.3. akut fázis fehérjék magas szintje (laborvizsgálat)

8.2.2.4. gyors radiológiai progresszió (RTG felvétel)

8.2.2.5. gyulladásos aktivitás a gerinc és a sacroiliacalis ízületekben (MR felvétel opcionális)

8.2.2.6. tartós 1 éven túli kezelés esetén a kezelés felfüggesztésének lehetőségét vizsgálták-e?

9. A finanszírozási eljárásrend alkalmazásának hatását mérő minőségi indikátorok

9.1. A területre fordított közkiadások alakulása.

9.2. A finanszírozott algoritmus szerint kezelt betegek aránya.

10. A finanszírozás szempontjából lényeges finanszírozási kódok

10.1. Releváns BNO kódok

10.2. Releváns ATC kódok[74]

11. Fogalmak, rövidítések

14. melléklet a 31/2010. (V. 13.) EüM rendelethez[76]

Az arthritis psoriatica diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendje

1. Az eljárásrend tárgyát képező betegség, betegcsoport megnevezése

Arthritis psoriatica

2. A kórkép leírása

2.1. Az arthritis psoriatica (AP) egy krónikus szisztémás gyulladásos reumatológiai megbetegedés, mely a bőr psoriasisos elváltozásával társul. Az arthritis többnyire aszimmetrikus és jellemző a disztális interphalangeális ízületek érintettsége, az ujjak kolbászszerű duzzanata (dactylitis). A betegség bármely perifériás ízületet, a gerinc kisízületeit, a sacroiliacalis ízületeket és a szalagtapadási helyeket (enthesis) érintheti. Extraskeletalis érintettség (szem, szív-érrendszer, tüdő) előfordulhat. A kórkép diagnosztikája, kezelése és a betegség nyomon követése a bőrgyógyász és a reumatológus szakorvost egyaránt érinti. Az AP kórisméjét az elfogadott kritériumrendszerrel (Moll-Wright, CASPAR) igazolni kell.

2.2. Az arthritis psoriatica aktivitása

2.2.1. Az arthritis psoriaticában szenvedő beteg perifériás túlsúlyú arthritisének értékelésére a DAS 28 index, axiális érintettség aktivitásának mérésére a BASDAI index alkalmazható. A bőrérintettség kiterjedésének és súlyosságának értékelésére plakkos psoriasisban a PASI score elfogadott.

2.2.2. Axiális érintettség esetén a betegség aktivitását a BASDAI index-szel határozzuk meg. Aktív, súlyosnak tekinthető azon arthritis psoriaticában szenvedő beteg, akinek a BASDAI index (0-100) átlaga több mint 40, és az axiális érintettség fennállását radiológiai vizsgálatokkal igazolták. A sacroiliacalis ízületek MR vizsgálata a betegség aktivitásának, a hagyományos RTG felvétel a betegség radiológiai progressziójának megítélését teszik lehetővé.

2.2.3. Perifériás érintettség esetén a betegség aktivitását DAS 28 index-szel határozzuk meg. Súlyos, aktívnak tekinthető azon arthritis psoriaticában szenvedő beteg, akinek a DAS 28 értéke nagyobb, mint 5,1.

2.2.4. Bőrérintettség súlyosságának megítélésére a PASI index alkalmazható. A bőrtünetek kiterjedtsége, lokalizációja és jellege alapján enyhe vagy középsúlyos psoriasisról beszélünk, amennyiben a PASI<15. Nagyobb kiterjedésű elváltozásról akkor beszélünk, ha a PASI>15. Nagyon ritkán bőrtünet nélkül is előfordulhat arthritis psoriatica.

3. Az ellátás igénybevételének finanszírozott szakmai rendje, finanszírozási algoritmusa[77]

4. Az arthritis psoriatica kezelése

4.1. A psoriasis kezelése a bőrgyógyász, az arthritis kezelése a reumatológus feladata, ezért az arthritis psoriatica kezelésében a két szakma képviselőinek együttműködése szükséges. Az arthritis psoriatica kezelése kezdetben nem-szteroid gyulladáscsökkentők, esetleg kis dózisú szteroid adása, ezek eredménytelensége esetén betegségmódosító gyógyszerek (DMARD) bevezetése. Ma perifériás érintettségű arthritis psoriaticában a methotrexat az első DMARD választás, a LEF, ciklosporin A (CsA) és SSZ is alkalmazható. (A forgalomba hozatali engedély indikációira különös figyelmet kell fordítani.)

4.2. A terápia további alkalmazásának eldöntése céljából a terápia hatásosságát rendszeresen ellenőrizni kell. A betegség jellegéből kifolyólag az érintettségtől függően a reumatológiában alkalmazott score-ok (axiális érintettség esetén BASDAI, perifériás érintettség esetén DAS 28) használhatóak a betegség súlyosságának megállapításához. Súlyos bőrérintettség esetén a PASI score felvétele elengedhetetlen, értékét a PASI mérésében gyakorlott személy (bőrgyógyász, de akár reumatológus vagy képzett asszisztens) állapíthatja meg.

4.3. Az arthritis psoriatica biológiai kezelése

A biológiai terápia során az alkalmazott gyógyszerkészítmények alkalmazási előírásában és az egészségügyi szakellátás társadalombiztosítási finanszírozásának egyes kérdéseiről szóló 9/1993. (IV. 2.) NM rendelet 1/A. számú mellékletének vonatkozó indikációs pontjaiban foglaltakat egyaránt szükséges figyelembe venni.

4.3.1. Indukciós kezelés súlyos, aktív arthritis psoriaticában

4.3.2. Axiális érintettség esetén a kezelés előtt rögzíteni kell:

4.3.2.1. A BASDAI index összetevőit kétszer kell megmérni a kezelés előtt, legalább egy hónapos időközzel.

4.3.3. Axiális érintettség esetén biológiai terápia indokolt, amennyiben

4.3.3.1. a Bath ankylosing spondylitis disease activity index (BASDAI) nagyobb, mint 40 és

4.3.3.2. súlyos bőrérintettség esetén a PASI nagyobb, mint 15

4.3.3.3. konvencionális, legalább 3 hónapig tartó, legalább 2 nonszteroid (NSAID) gyulladáscsökkentő terápia maximális vagy tolerálható dózisban történő alkalmazása ellenére a betegség aktivitásában megfelelő terápiás válasz nem volt elérhető.

4.3.4. Perifériás érintettség esetén a kezelés előtt rögzíteni kell:

4.3.4.1. a DAS 28 index összetevőit kétszer kell megmérni a kezelés előtt, legalább egy hónapos időközzel. A biológiai terápia indításakor a lemért paramétereket rögzíteni szükséges.

4.3.5. Perifériás érintettség esetén biológiai terápia indokolt, amennyiben:

4.3.5.1. a DAS 28 nagyobb, mint 5,1 és legalább 3 hónapig tartó, 2 konvencionális standard DMARD vagy legalább 3 hónapig tartó DMARD kombinációs terápia ellenére megfelelő javulás, aktivitáscsökkenés nem volt regisztrálható.

4.3.6. Súlyos bőrérintettség esetén a PASI index összetevőit kétszer kell megmérni a kezelés előtt, legalább egy hónapos időközzel. A biológiai terápia indításakor a lemért paramétereket rögzíteni szükséges.

4.3.7. Súlyos bőrérintettség esetén biológiai terápia indokolt, amennyiben:

4.3.7.1. súlyos bőrérintettség esetén (PASI nagyobb, mint 15) biológiai terápia bőrgyógyászati javallatra is indokolt a psoriasis finanszírozási eljárásrendje szerint. Amennyiben mind az ízületi aktivitás, mind a psoriasis kiterjedése és súlyossága alapján biológiai kezelés bevezetése indokolt, a reumatológus és a bőrgyógyász szakorvos dokumentált közös döntése alapján indul, majd követendő nyomon a biológiai kezelés.

4.4. Az anti-TNF-α indukciós kezelés hatékonyságának ellenőrzése arthritis psoriatica kezelésében

4.4.1. Axiális érintettség

4.4.1.1. A kezelés 14. hetében meg kell határozni a BASDAI index összetevőit. Amennyiben a kiindulási értékhez képest legalább 50%-kal vagy 20 mm-rel nem javult az index átlaga, a biológiai terápia nem folytatható.

4.4.2. Perifériás érintettség

4.4.2.1. A terápia hatásosságának értékelésére szintén a gyulladásos aktivitás objektív és nemzetközileg elfogadott mértékeként a DAS 28 rendszer alkalmazása javasolt. A válaszkészség mértékét az EULAR javulási kritériumai szerint kell meghatározni. A gyulladásos aktivitás értékelése és a mellékhatások regisztrálása háromhavonta szükséges.

4.4.2.2. Elsődleges hatástalanság: ha a TNF-α gátlás során a javulás a kezelés 3. hónapjában kisebb, mint 0,6 DAS 28 pont, a kezelés 6. hónapjában kisebb, mint 1,2 DAS 28 pont.

4.4.2.3. Másodlagos, "szerzett" rezisztencia: ha a korábban hatásos biológiai kezelés (a DAS 28 index csökkenése 3 hónap után minimum 0,6 és 6 hónap után minimum 1,2 pont) után az aktivitás ismét megemelkedik (a DAS 28 a kiindulási értékhez képest kevesebb, mint 1,2 ponttal alacsonyabb).

4.4.3. Súlyos bőrérintettség

4.4.3.1. A terápia hatásosságának értékelésére szintén a gyulladásos aktivitás objektív és nemzetközileg elfogadott mértékeként a PASI alkalmazása javasolt.

4.4.3.2. Nem megfelelő terápiás válaszról beszélünk akkor, ha a 12. hétre nem következik be PASI<15 vagy a PASI érték minimum relatív 50%-os javulása.

4.5. Fenntartó kezelés az arthritis psoriatica biológiai kezelésében

4.5.1. A kezelés további folytatásának eldöntése céljából háromhavonta rögzíteni kell a BASDAI (axiális érintettség esetén), DAS 28 (perifériás érintettség esetén), PASI (súlyos bőrérintettség esetén) indexeket. Folyamatos, egy éven túli kezelés alatt álló betegek esetén a betegség súlyosságát legkésőbb 12 havonta újra szükséges értékelni, tartós (legalább 6 hónapja tartó) stabil remisszió esetén a dózis csökkentése lehetséges, a kezelés felfüggeszthető.

4.6. A biológiai terápiás kezelés további folytatásának kritériumai:[78]

4.6.1. Amennyiben 3 hónapos indukciós kezelést követően a megfelelő hatásossági kritériumok nem teljesülnek, másik anti-TNF-a terápiára történő váltás (switch), IL inhibitor vagy JAK gátló terápia megkezdése megengedett.

4.6.2. Az anti-TNF-a terápia dózisának emelése a forgalomba hozatali engedélyben meghatározott induló dózishoz képest nem javasolt.

4.6.3. Csak szakavatott és a terápia-alkalmazásban jártas kijelölt intézmények szakorvosainak kompetenciája az anti-TNF-a, és az IL inhibitor és JAK gátló terápia indikálása és alkalmazása.

4.7. Laboratóriumi vizsgálatok: célja az egyéb, a biológiai terápiákkal párhuzamosan felírt betegség-módosító gyógyszerek hatásvizsgálata. Mielőtt a terápia megkezdődik, vizsgálni kell:

4.7.1. We/CRP-t,

4.7.2. teljes vérképet,

4.7.3. vizeletet,

4.7.4. elektrolitokat,

4.7.5. májfunkciós értékeket,

4.7.6. antinukleáris antitesteket (ANA),

4.7.7. anti-DNS-t.

5. Szövődmények monitorozása, ellenőrzése

5.1. Opportunista infekciók

5.1.1. Szisztémás fertőzésre utaló állapot gondos kivizsgálást igényel.

5.1.2. Különös gondot kell fordítani

5.1.2.1. a tuberculosis kizárására (mellkas röntgen, Mantoux),

5.1.2.2. a fizikális vizsgálatra,

5.1.2.3. kétes esetben pulmonológiai vagy egyéb társszakmai konzíliumra. Ha fennáll a latens TBC veszélye, gátlószeres kezelés mellett adható az anti-TNF-α kezelés.

5.1.3. A kezelés időtartama alatt félévente mellkas röntgen szükséges.

5.2. Krónikus vírushepatitis (HBV, HCV) sem jelent kontraindikációt, de különös körültekintéssel, és az antivirális gátlószeres kezelés párhuzamos alkalmazásának indikálása miatt hepatológus szakember közreműködésével ajánlott.

5.3. Malignus betegségek

5.3.1. Malignus és lymphoproliferatív betegség kialakulásának kockázata fokozott.

5.3.2. Az egyébként igen ritkán előforduló, hepatosplenicus T-sejt lymphoma esetén az anti-TNF-alfa készítményt azathioprinnel együttesen alkalmazták.

5.4. Neurológiai eltérések

5.4.1. Nervus opticus neuritis

5.4.2. Demyelinizációs kórképek

5.5. Egyéb mellékhatások

5.5.1. Infúziós/injekciós helyi reakciókkal kell számolni.

5.5.2. Autoantitestek, főleg a kiméra infliximab esetén alakulnak ki (9-17%), de humán készítmény ellen is termelődik autoantitest (0,7-2,6%).

6. A finanszírozás szakmai ellenőrzésének alapját képező ellenőrzési sarokpontok

6.1. Adminisztratív ellenőrzési pontok (folyamatba épített ellenőrzés)

6.1.1. Kompetencia szint: intézményi, szakorvosi kompetencia ellenőrzése

6.1.2. Betegadatok (online TAJ ellenőrzés)

6.1.3. Jogszabályban rögzített indikációs terület BNO ellenőrzése

6.2. Szakmai ellenőrzési pontok

6.2.1. A diagnózis kritériumainak rögzítése (BNO: L40.5, M07.0-M07.3)

6.2.1.1. Moll-Wright vagy CASPAR kritériumok alapján

6.2.1.2. Perifériás érintettség: DAS 28 aktivitási index dokumentálása

6.2.1.3. Axiális érintettség: BASDAI index dokumentálása

6.2.1.4. Dermális érintettség: PASI index dokumentálása

6.2.2. A betegség aktivitásának meghatározása és dokumentálásának ellenőrzése

6.2.2.1. BASDAI index (0-100) átlaga több mint 40 (axiális érintettség esetén) vagy

6.2.2.2. DAS 28 index nagyobb mint 5,1 (perifériás érintettség esetén) vagy

6.2.2.3. PASI index nagyobb mint 15 (súlyos bőrérintettség esetén)

6.2.2.4. klinikai tünetek súlyossága

6.2.2.5. akut fázis fehérjék magas szintje (laborvizsgálat)

6.2.2.6. gyors radiológiai progresszió (RTG felvétel)

6.2.2.7. gyulladásos aktivitás a gerinc és a sacroiliacalis ízületekben (MR felvétel opcionálisan)

6.2.3. A biológiai terápia kontraindikációinak kizárása és ellenőrzése

6.2.3.1. TBC kizárása (mellkas RTG)

6.2.3.2. Fertőzések kizárása

6.2.3.3. Demyelinizációs betegség, SLE kizárása (anamnesztikus adatok és klinikum alapján)

6.2.3.4. Terhesség kizárása

6.2.3.5. Életvitel módja (fertőzésveszély)

6.2.3.6. NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenség

6.2.3.7. Malignus betegség 10 éven belül (kivéve basalioma: 5 éven belül)

6.2.3.8. Labor: rutin

6.2.4. A kezelés monitorizálásának ellenőrzése (kontrollvizsgálat)

6.2.4.1. Indukciós kezelés alatt havonta, fenntartó kezelés alatt 3 havonta: WE, CRP (opcionális), vérkép, GOT, GPT, GGT, CN, Kreat, ionok, vizelet vizsgálat javasolt

6.2.4.2. 3 havonta: aktivitási index (BASDAI vagy DAS 28 vagy PASI index meghatározása és dokumentálása)

6.2.4.3. 6 havonta: mellkas RTG (tüdőgyulladás, TBC kizárása céljából)

6.2.4.4. Tartós, 1 éven túli kezelés esetén a kezelés felfüggesztésének lehetőségét vizsgálták-e?

6.2.5. Megjegyzés

6.2.5.1. Elfogadott DMARD terápiák: methotrexat (MTX), LEF, SSZ, cyclosporin A (CsA), a készítmények forgalomba hozatali engedélyében szereplő indikációkat figyelembe kell venni

6.2.5.2. Elfogadott DMARD kombinációk: MTX intolerancia esetén bármely elfogadott DMARD kombináció alkalmazható

6.2.5.3. TNF alfa gátlók: adalimumab, etanercept, infliximab (az alkalmazott támogatási kategória figyelembevételével), golimumab

6.2.5.4. IL inhibitor: szekukinumab, ixekizumab, guszelkumab[79]

6.2.5.5. JAK-gátló: tofacitinib[80]

7. A finanszírozási eljárásrend alkalmazásának hatását mérő minőségi indikátorok

7.1. A területre fordított közkiadások alakulása, monitorozása.

7.2. A finanszírozott algoritmus szerint kezelt betegek aránya.

8. A finanszírozás szempontjából lényeges finanszírozási kódok

8.1. táblázat: Releváns BNO kódok

8.2. táblázat: Releváns ATC kódok[81]

9. Fogalmak, rövidítések[83]

AP Arthritis psoriatica

ATC Anatomical therapeutic chemical klasszifikáció

BNO Betegségek nemzetközi osztályozása

EULAR European League Against Rheumatism

DAS Disease activity score

BASDAI Bath ankylosing spondylitis disease activity index

PASI Psoriasis area and severity index

DMARD Disease modifying antirheumatic drug

TNF Tumor nekrózis faktor

IL Interleukin

CRP C-reaktív protein

MTX Methotrexat

CsA Ciklosporin A

LEF Leflunomid

SSZ Szulfaszalazin

NSAID Non-steroid anti-inflammatory drug

15. melléklet a 31/2010. (V. 13.) EüM rendelethez[84]

Oszteoporózis következtében kialakuló csonttörés primer prevenciójának finanszírozási eljárásrendje

1. Az eljárásrend tárgyát képező betegség, betegcsoport megnevezése

1.1. Oszteoporózis patológiás csonttörés nélkül (M81.0 - M81.9)

1.2. Oszteoporózis máshova osztályozott betegségekben (M82.0, M82.1, M82.8)

2. A kórkép leírása

2.1. Az oszteoporózis (csontritkulás) a csontváz generalizált, progresszív metabolikus megbetegedése, amelyben csontszövet szerves és szervetlen állományának arányos fogyása, ezáltal a csonttömeg megfogyatkozása, a csont finomszerkezetének károsodása és a csontminőség romlása a csont teherbíró képességének és rugalmasságának csökkenéséhez, fokozott törékenységhez vezet. Emiatt a csonttörések gyakoribbá válnak, mivel az oszteoporózisos csont eltörésének kockázata már kis erőbehatás esetén is fokozott. Az oszteoporózis következtében kialakult csípőtáji törés vagy combnyak-törés közvetlen életveszélyt jelenthet, de az egyéb csonttörések is jelentős mértékben ronthatják az életminőséget és fokozzák a mortalitást. A csonttörések idős korban egyre gyakoribbak, így jelentős népegészségügyi problémát és társadalmi költséget jelentenek. Nőknél, posztmenopauzában kezdetben a trabekuláris csontvesztés dominál, melyhez az életkor előrehaladtával kortikális csontvesztés társul.

2.2. Az oszteoporózis következtében fellépő csonttörések típusos helyei kezdetben:

2.2.1. a csigolyák és

2.2.2. az orsócsont disztális vége, majd idősebb korban válnak egyre gyakoribbá

2.2.3. a felkarcsont proximális törései és

2.2.4. a csípőtáji törések.

2.3. Ugyanakkor a klinikai gyakorlatban a csontváz bármely részén kis erőbehatásra bekövetkező csonttörés - lokalizációtól függetlenül - típusos oszteoporotikus törésnek minősül.

2.4. Legtöbbször a betegség involúciós (posztmenopauzális és szenilis) formáival találkozhatunk, de egyre nő a szekunder oszteoporózisok előfordulása is, amelyeket más szervek betegségei vagy gyógyszerek okoznak.

2.5. Az oszteoporózis népbetegség, az Európai Vertebralis Osteoporosis Tanulmány (EVOS) szerint hazánkban megközelítőleg 600 ezer nőt és 300 ezer férfit érint az 50 év feletti korosztályban. Más nemzetközi adatok szerint Európában az 50 éven felüli nők között 2-ből 1, a férfiak között 5-ből 1 szenved oszteoporózisban. A csontritkulás klinikai jelentőségét a kóros csonttörés és annak szövődményei adják, azon belül is a legnagyobb jelentőségűek a csípőtáji törések. Egyes felmérések szerint a csípőtáji töröttek több mint 30%-a a fraktúra utáni első évben meghal, mintegy fele élete végéig ellátási segítségre szorul, s csupán minden ötödik beteg gyógyul teljesen. A csigolyatörések zöme fokozatosan keletkezik, és sokáig rejtve marad, csupán az esetek tizede kerül azonnal észlelésre.

2.6. Az oszteoporózis terápiája alapvetően a törések megelőzésére irányul. Az oszteoporózis multifaktoriális betegség, de az egyes tényezők egymáshoz való viszonya még kevéssé tisztázott. Mind az oszteoporózis, mind az oszteoporózisos csonttörés kialakulásának kockázatát több tényező növelheti, egyes tényezők mindkettőt. A terápiát igénylő betegek a csonttörés rizikófaktorainak és a csont-denzitás meghatározása alapján azonosíthatóak be.

2.7. A legfontosabb validált törési rizikótényező az életkor. A 80 év feletti populációban történik a csonttörések 25%-a. A másik legfontosabb kockázati tényező a csökkent ásványi csonttömeg. Az oszteoporózis további legfontosabb rizikófaktorai a női nem, a kis testtömeg vagy 10%-nál több testtömeg elvesztése, tartós immobilizáció, korábbi oszteoporotikus csonttörés, oszteoporózisra pozitív családi anamnézis, kollagén keresztkötés magas szérum (vizelet) szintje, szteroidok tartós szedése, dohányzás, alkoholizmus, reumatoid arthritis. Ezek a rizikófaktorok nőknél a posztmenopauzás életszakaszban a legjelentősebbek, de nem egyformán hangsúlyosak.

2.8. Az oszetoporotikus törések kockázati tényezőit az alábbi táblázat foglalja össze.

2.8.1. Egy csigolya kompressziója (több mint 25%-os magasságcsökkenése)

2.8.2. Többszörös csigolyakompresszió

2.8.3. Bármilyen korábbi oszteoporotikus törés

2.8.4. 65 év feletti életkor

2.8.5. Szekunder hyperparathyreosishoz vezető kórképek

2.8.6. Hypogonadismus

2.8.7. Tartós (három hónapot meghaladó) oralis glükokortikoid (több mint napi 7,5 mg prednizolonnal ekvivalens) kezelés

2.8.8. Cushing szindróma

2.8.9. Szubklinikus hypercortisolismus

2.8.10. Primer hyperparathyreosis

2.8.11. Glitazon kezelés

2.8.12. Non-vertebrális törés 50 év felett

2.8.13. Aromatáz inhibitor kezelés

2.8.14. Androgéndeprivációs kezelés

2.8.15. Reumatoid arthritis

2.8.16. Spondylarthritis ankylopoetica

2.8.17. Proximális femurtörés a szülőknél

2.8.18. Soványság (BMI kevesebb mint 20 kg/m2)

2.8.19. Dohányzás

2.8.20. Többszörös esés

2.8.21. Immobilizáció

2.8.22. Epilepsia (antiepileptikus kezelés)

2.8.23. Gyomor-, bélresectio

2.8.24. Diabetes mellitus (1. és 2. típus)

2.8.25. TSH szintje alacsonyabb, mint 0,3 mU/l

2.8.26. Elesési kockázatot növelő gyógyszerek szedése (szedatívumok, antidepresszánsok, neuroleptikumok, orthostatist okozó gyógyszerek)

2.8.27. Kezeletlen korai (45 éves kor előtt kezdődő) menopauza

2.8.28. Minimum 4 egység alkohol fogyasztása naponta (1 alkohol egység 8-10 g alkoholt jelent, ami szeszes italban kifejezve 1 pohár sör, 1 dl bor, 2 cl rövidital)

2.8.29. Csípőtörés a szülői anamnézisben

2.8.30. Fokozott csontturnover

2.9. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) munkacsoportja validált kockázati tényezők alapján egy rizikóbecslő rendszert alakított ki, amely integrálja a páciens egyes kockázati tényezőivel kapcsolatos veszélyeztetettségét, és megadja az oszteoporotikus törés 10 éves valószínűségét. A FRAX® (Fracture Risk Assessment Tools) a combnyak BMD, a kor, a nem, a BMI, az előző törések, a családban korábban előfordult csípőcsont-törés, dohányzás, alkoholfogyasztás, glükokortikoid kezelés, rheumatoid arthritis, illetve szekunder osteoporosis megléte alapján ország specifikusan becsüli meg a rizikót. A FRAX-modellt több tízezer európai, amerikai, ázsiai és ausztrál beteg csont-sűrűségi és törési adatainak feldolgozásával fejlesztették ki. A számítógépes algoritmus az interneten bárki számára hozzáférhető (http://www.shef.ac.uk/FRAX), és az adott ország törési statisztikáinak felhasználásával kiszámítható az adott beteg törési kockázata. A FRAX a magyar betegek vonatkozásában hazai adatok alapján végzi a számítást.

2.10. Az oszteoporózis kezelésének és a kóros csonttörések megelőzésének alapja az elegendő kalcium és D-vitamin bevitel, továbbá a megfelelő mértékű fizikai aktivitás. Szükség esetén gyógyszeres terápiával lehet a csontritkulás folyamatát gátolni.

2.11. Primer prevenció alatt azon posztmenopauzás nők és 55 év feletti férfiak kezelése értendő, akiknek fokozott kockázatuk van kóros csonttörésre, és a gyógyszeres kezeléssel ez a kockázatuk csökkenthető.

2.12. Jelen finanszírozási eljárásrend a posztmenopauzás nők és 55 év feletti férfiak oszteoporózis miatt kialakuló csonttörésének primer megelőzését célzó kezelését határozza meg, nem foglalja magába a csontritkulást szűrő programokat.

3. Diagnosztika

3.1. Az ásványi csonttömeg denzitometriás módszerekkel pontosan megmérhető. A mért csontsűrűséget (BMD, bone mineral density, g/cm2) az egészséges fiatalok átlagértékéhez, a csúcs-csonttömeghez (PBM, peak bone mass) hasonlítják, és a különbséget a fiatal populáció normál értékének szórásában (SD) fejezik ki (T-score). Leggyakrabban az alacsony energiájú röntgensugárzással végzett képalkotó eljárást (DEXA; Dual Energy X-Ray Absorptiometry) használják. Ezen kívül alkalmazzák az ultrahangos csontsűrűség mérést és a kvantitatív komputertomográfiát is, az előbbi társadalombiztosítás által nem támogatott, utóbbit csak kutatásokhoz kapcsolódóan jelentik az engedéllyel rendelkező szolgáltatók. A javasolt mérési helyek elsősorban az ágyéki gerinc, csípőtájék, további lehetőség az alkar, sarok és kézujjak.

3.2. Az oszteoporózis diagnózis felállításának alapvető feltétele a T-score érték meghatározása. Az oszteoporózist azoknál jelenthetjük ki, akiknél ez az érték -2,5-nél kisebb. Az Egészségügyi Világszervezet ajánlása szerint az alábbi diagnosztikus kategóriákat állíthatjuk fel a T-score értéke alapján:

3.2.1. T-score nagyobb, mint -1,0 SD = egészséges csontozat

3.2.2. T-score -1,0 és -2,5 SD közötti = oszteopénia

3.2.3. T-score kisebb, mint -2,5 SD = oszteoporózis

3.2.4. T-score kisebb, mint -2,5 SD és legalább egy oszteoporózis miatti csonttörés = súlyos oszteoporózis

3.3. Oszteoporózis esetén a csontsűrűség törzscsontokon való mérését a társadalombiztosítás finanszírozza. A diagnosztikus eljárás a 3570C Csontsűrűség mérése törzscsontokon (törzsi csontok ásványianyag tartalmának fotonabsorptiós meghatározása) OENO kóddal jelenthető. A vizsgálat oszteoporózis esetén 12 havonta egyszer számolható el -2,5 vagy kisebb (rosszabb) T-score érték melletti specifikus törés prevenciós gyógyszeres kezelés esetén.

3.4. A végtagcsontokon történő csontsűrűség mérést a társadalombiztosítás kizárólag thyreotoxcosis és primer hyperparathyreosis esetén finanszírozza, melyet a közfinanszírozott szolgáltatók a 3570A Csontsűrűség mérése végtagcsontokon [bármely végtagcsont (alkar, sarok, tibia, stb.) ásványianyag tartalmának fotonabsorptiós meghatározása] OENO kóddal jelenthetnek.

3.5. A kvantitatív CT-vel történő csontsűrűség mérés közfinanszírozásba nem befogadott eljárás, de az engedélyezett orvosbiológiai kutatásokhoz kapcsolódóan a 3570D Csontsűrűség mérése pQCT-vel (végtagcsontok ásványianyag tartalmának meghatározása quantitativ computer tomographiával) OENO kódon jelenteni kell a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő felé.[85]

3.6. A kezelőorvos számára a laboratóriumi vizsgálatok (Ca, P, PTH, D-vitamin, TSH) a csökkent BMD kóreredetének elkülönítésében, a csont-turnover markereinek (a reszorpció és formáció biomarkerei, elsősorban a szérum és vizelet kollagén keresztkötést tartalmazó peptidjeinek és csontspecifikus alkalikus foszfatáznak) a meghatározása a terápia-választásban segíthetnek.

4. Terápia

4.1. Kalcium és D-vitaminpótlás

4.1.1. A primer prevencióban az oszteoporózis kezelésének alapja az elegendő kalcium és D-vitamin bevitel, továbbá a megfelelő mértékű fizikai mozgás. Epidemiológiai vizsgálatok bizonyítják, hogy az adekvát kalcium- és D-vitamin bevitel gyermekeknél a csúcs-csonttömeg kialakulásában, időseknél a csontvesztés megelőzésében és a törési, illetve az esési kockázat csökkentésében játszik szerepet.

4.1.2. A fizikai aktivitás stimulálja az oszteoblasztokat, továbbá az izomerő javulásával az elesések száma is csökken. Preventív céllal, illetve oszteopénia eseteiben a rendszeres megfelelő intenzitású és frekvenciájú testedzés ajánlott. Ez a gyakorlatban minimum heti háromszori alkalommal végzett aerobik jellegű, ütközéssel járó mozgásformát jelent. A nagyobb csontmennyiség kialakulását elsősorban a pubertás kor előtt elkezdett fizikai aktivitás segíti elő a terhelésnek kitett csontokon.

4.1.3. Fontos prevenciós tényező az immobilizáció kerülése, az immobilitás megszüntetése lehetőség szerint 7 napon belül, továbbá az eséskockázat csökkentése. Ez utóbbi alatt elsősorban a beteg környezetének a botlások, elcsúszások elkerülése miatti akadálymentesítését, illetve fokozott esési kockázat esetén az egyéb (pl. esési kockázatokhoz vezető gyógyszeres kezelés) okok feltárását és életmódbeli változtatással annak elkerülését értjük (pl. megfelelő szemüveg viselése, altató korai bevételének kerülése, stb.). Az életkörülmények célszerű átalakítása önmagában 50%-kal csökkenti a törési kockázatot. Prevenciós hatása van még a napi minimum 30 perc szabad levegőn eltöltött időnek, napfény expozícióval, a megfelelő kalória-, kalcium-, B12 vitamin- és folsavbevitelnek, továbbá a dohányzás elhagyásának.

4.1.4. A megfelelő kalcium bevitel elengedhetetlenül fontos a normális növekedéshez, a maximális csúcs csonttömeg kialakulásához, valamint a felnőttkori csontanyagcsere egyensúlyának fenntartásához. A javasolt napi kalcium bevitel napi 1000 mg, de legfeljebb 1200 mg. A kalcium bevitel további fokozása káros következményekkel járhat, napi 2000 mg felett fokozódik a törések gyakorisága, férfiak esetében 1300-1500 mg felett fokozódik a prostata carcinoma incidenciája. Magyarországon egy felnőtt személy átlagos napi kalcium fogyasztása 400-600 mg közötti. Célszerű az ajánlott mennyiségeket étel formájában elfogyasztani, de ha természetes formában nem elégséges a kalcium bevitel, azt gyógyszeresen ki kell egészíteni. A gyógyszeres kalcium pótlásnál előnyben részesítendők a citrát sók. A citrát só előnye a pH-független felszívódás, a nagyobb biohasznosulás, a gastrointestinalis mellékhatások hiánya, illetve a citrát vizelettel történő ürülése során a kalcium vesekövesség elleni védelem. Meta-analízisek csökkent törési arányt mutattak ki olyan betegekben, akik legalább 80%-ban betartották a kalciumpótlás előírásait.

4.1.5. A D-vitaminhiány gyakorisága az életkor előrehaladtával párhuzamosan folyamatos növekedést mutat. A 65 év feletti lakosságnak legalább harmada D-vitaminhiányban szenved. Már a mérsékelt D-vitaminhiány csontritkulást okozhat. Kifejezett D-vitaminhiányról beszélünk, ha a szérum 25-OH-D-vitamin szint 12-15 ng/ml alatt van, idősek esetén azonban már a 25 ng/ml alatti érték is csontvesztéshez vezethet. Kimutatható, hogy a legalább napi 700-800 NE D-vitamin bevitele már segít megelőzni az idősebbek csípőtöréseit. Szakmai konszenzus alapján a megfelelő D-vitaminpótlás 800-2000 NE D3 vitamin naponta vagy ekvivalens dózisok hetente-többhetente. D-vitaminpótlás során rendszeresen kell ellenőrizni (1., 3., 6. hónapban, majd évente, illetve dózisváltáskor) a szérum kalcium szintjét és a vizelet kalciumürítést.

4.1.6. Kalcium és D-vitamin bevitel kiegészítő pótlása a társadalombiztosítás által akkor támogatott, ha a dokumentáltan gondozott posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi beteg oszteoporózisa igazolódott (BMD -2,5 SD T-score alatti), vagy nála a fokozott töréskockázati tényezőkből legalább három egyidejűleg bizonyítottan fennáll, vagy a FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas (általános>20%, illetve csípő>3%). A szükséges kalcium és D-vitaminbevitel, amennyiben nincs ellenjavallata, az oszteoporózis terápiájának folyamatos követelménye, ugyanúgy a megfelelő életvitel kialakítása.

4.2. Biszfoszfonátok

4.2.1. A gyógyszeres terápia megválasztásánál fontos szempont, hogy a negatív csonthatások elkerülésére csak a valóban szükséges gyógyszerek szükséges és elegendő mennyiségű szedése történjen meg. A kezelés finanszírozási lépéseinek megválasztásánál az adott készítmény alkalmazási előiratát figyelembe kell venni.

4.2.2. A csontritkulás okozta kóros csonttörések primer és szekunder prevenciójában egyaránt az első választandó gyógyszerhatóanyag-csoport a biszfoszfonátok. A biszfoszfonátok erősen kötődnek a csontszövethez és gátolják az oszteoklasztok aktivitását, és azok apoptózisát okozzák, ezzel erősen gátolva a csontreszorpciót. A klinikai vizsgálatok bizonyítékai alapján, mind a vertebrális, mind a nem-vertebrális csonttöréseket csökkentő hatásuk miatt, első választandó szerként - megfelelő kalcium- és D-vitaminbevitel mellett - ajánlják az alendronátot, risedronátot és ibandronátot.

4.2.3. Az orális biszfoszfonátok kiváló klinikai hatása ellenére a betegek rövid- és hosszú távú együttműködési készsége is alacsonynak bizonyult, sokszor nem az előírás és az orvosi utasítás szerint szedik az orvosságot (rossz compliance), és elhagyják a krónikus betegségre rendelt, hosszú ideig szedendő gyógyszert (rossz perzisztencia).

4.2.4. Az együttműködést rontja a számos, gyógyszerbevétellel kapcsolatos kellemetlen előírás (a gyógyszert éhgyomorra, sima vízzel, álló, vagy egyenesen ülő helyzetben kell bevenni, utána egy ideig nem szabad lefeküdni, enni vagy inni), amely a felső gasztrointesztinális mellékhatások elkerülését és a megfelelő felszívódást biztosítja. Felmérések szerint az oszteoporózis kezelésének első évében a betegek mintegy fele, a harmadik év végére négyötöde nem megfelelően együttműködő. Az alacsony együttműködési készség nagyobb törésszámot eredményezett.

4.2.5. Társadalombiztosítási támogatással adhatók az orális biszfoszfonátok oszteoporotikus csonttörések primer prevenciója céljából azoknak az igazolt oszteoporózissal élő (BMD érték -2,5 SD T-score alatti), de oszteoporotikus csonttörést nem szenvedett posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi betegeknek, akiknek a FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas (általános>20%, illetve csípő>3%). A terápiát megfelelő kalcium- és D-vitaminbevitel (amennyiben nem kontraindikált) biztosításával, továbbá a megfelelő életvezetésre is kiterjedő gondozás mellett kell folytatni.

4.2.6. A különböző hatóanyagok és kiszerelési formák közötti választás alapvetően a kezelőorvos egyéni mérlegelésének és szakmai döntésének tárgya, szem előtt tartva a terápia célját és a várható hatékonyságot, továbbá a terápia tolerálhatóságát; függ az adott beteg paramétereitől és az orvos tapasztalataitól. A készítmények alkalmazása során a maxillo-faciális régióban ritkán (1% alatt) csontnekrózis fordulhat elő, különösen egyes gyógyszerkölcsönhatások (pl. sztatin, szteroidok, egyes hormonkészítmények) miatt. Ezért a gyógyszerkészítmény alkalmazásának megkezdése előtt fogorvosi kivizsgálás és szükség szerinti kezelés elvégzése javasolt.

4.2.7. A költséghatékony kezelés követelményét szem előtt tartva törekedni kell az orális kezelésre, ugyanakkor figyelembe kell venni azokat a körülményeket (például nem megfelelően együttműködő beteg), melyek esetén a parenterális kezelés választása a célravezetőbb.

4.2.8. Az eddigi vizsgálatok szerint a parenterális biszfoszfonátok közül mind a zoledronát (5 mg/év) mind a ibandronát (3 mg/negyedév) hatékony a csontsűrűség javításában és a törési kockázat csökkentésében.

4.2.9. Társadalombiztosítási támogatással adhatók a parenterális biszfoszfonátok oszteoporotikus csonttörések primer prevenciója céljából azoknak az igazolt oszteoporózissal élő (BMD érték -2,5 SD T-score alatti), de oszteoporotikus csonttörést nem szenvedett posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi betegeknek, akiknek a FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas (általános>20%, illetve csípő>3%), de az orális biszfoszfonát kezelés ellenjavallt vagy dokumentált intolerancia vagy a kezelést hátrányosan befolyásoló egyéb tényező miatt nem folytatható. A terápiát megfelelő kalcium- és D-vitaminbevitel (amennyiben nem kontraindikált) biztosításával, továbbá a megfelelő életvezetésre is kiterjedő gondozás mellett kell folytatni.

4.2.10. A biszfoszfonátok alkalmazásánál különösen fontos a megfelelő kalcium és D-vitamin szint fenntartása, a másodlagos PTH-emelkedés kivédésére, illetve a megfelelő hatásosság biztosítására.

4.3. Stroncium ranelát

4.3.1. A stroncium ranelát csökkenti a csontreszorpciót és egyben serkenti a csontképződést, a klinikai vizsgálatok szerint mind a csigolyatörések, mind a csípőtáji törések kockázatát csökkenti.

4.3.2. A stroncium ranelát használata alternatív lehetőségként jön szóba. Az oszteoporotikus csonttörés primer prevenciójában, társadalombiztosítási támogatással alkalmazható azoknál a posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi betegeknél, akiknek az oszteoporózisa igazolt (BMD értéke -2,5 SD T-score alatti), és FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas (általános>20%, illetve csípő>3%), amennyiben a biszfoszfonát kezelés ellenjavallt, vagy azzal szemben dokumentált intolerancia lép fel, vagy a biszfoszfonát legalább 12 hónapon át történő alkalmazása nem volt eredményes (a BMD értéke a kiindulási értékhez képest legkevesebb 5%-kal csökkent, illetve oszteoporotikus csonttörés történt).

4.4. Denoszumab[86]

4.4.1. A denoszumab monoklonális RANKL ellen ható antitest, a csontreszorpciót a RANK ligand gátlás útján célzottan csökkenti, hat a csontlebontás folyamatára, jelentősen növeli a csontdenzitást, és csökkenti mind a vertebrális, mind a nem-vertebrális csonttörések kockázatát. A denoszumab a csont trabekuláris és kortikális állományát is erősíti. A denoszumab terpápiás költsége miatt a finanszírozási rendben jelenleg a stroncium raneláttal esik egy kategóriába.

4.4.2. A denoszumab használata alternatív lehetőségként jön szóba. Az oszteoporotikus csonttörés primer prevenciójában, társadalombiztosítási támogatással alkalmazható azoknál a posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi betegeknél, akiknek az oszteoporózisa igazolt (BMD értéke -2,5 SD T-score alatti), és FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas (általános >20%, illetve csípő >3%), ha a biszfoszfonát kezelés ellenjavallt vagy azzal szemben dokumentált intolerancia lép fel, vagy a biszfoszfonát legalább 12 hónapon át történő alkalmazása nem volt eredményes (a BMD értéke a kiindulási értékhez képest legkevesebb 5%-kal csökkent, illetve oszteoporotikus csonttörés történt).

4.4.3. A raloxifen és teriparatid oszteoporotikus csonttörés primer prevenciójában való alkalmazását a társadalombiztosítás nem támogatja.

4.5. Gyógyszer intolerancia meghatározása

4.5.1. A társadalombiztosítási támogatás szempontjából bármely orális biszfoszfonáttal szembeni intolerancia alatt értjük az olyan, megfelelő kezeléssel nem kontrollálható, folyamatosan fennálló, felső gasztrointesztinális traktust érintő zavarokat (gyulladás, fekély), melyek miatt az alkalmazási leirat szerinti szabályos kezelés kivitelezése vagy a terápia folytatása meghiúsulhat. A gasztrointesztinális mellékhatások az orális biszfoszfonátok jellemzői. Akiknél a nyelőcső rendellenességei vagy egyéb olyan állapotok állnak fenn, melyek a nyelőcső kiürülését késleltetik (pl. srtictura vagy achalasia), továbbá, ha a beteg képtelen arra, hogy legalább 30 percig álljon, vagy üljön, azoknál a betegeknél az orális biszfoszfonátokkal való kezelés kontraindikált, helyette parenterális biszfoszfonáttal vagy stroncium raneláttal ajánlott a kezelést végezni.

4.5.2. Az orális biszfoszfonátok alkalmazása viszonylag összetett. Nagy pohár (1-2 dl) vízzel kell bevenni, éhgyomorra, függőleges testhelyzetben, ezt követően még minimum 30 percig függőleges testhelyzetben kell maradni, ételt, folyadékot, más gyógyszert, vitamint, stb. ezen idő alatt nem fogyaszthat a beteg. Az orális ibandronátot havonta egyszer kell a betegnek bevennie, míg az alendronát és rizedronát alkalmazása esetén heti egyszeri alkalmazás szükséges. Az orális biszfoszfonátok alkalmazása kapcsán levonható a következtetés, hogy az esetek többségében a nyelőcső gyulladás kivédése az alkalmazási leirat pontos betartásával lehetséges. A beteg terápiában való együttműködése nem csupán az esetlegesen fellépő gyógyszer-mellékhatások függvénye, hanem kiemelt jelentőséggel bír a kezelőorvos részéről a beteg megfelelő tájékoztatása és felkészítése, hogy a kezelés megfelelően kivitelezett és eredményes legyen.

4.6. A kezelés időtartama

4.6.1. A modern terápiás irányelvek szerint elsősorban a magas kockázatú betegek gyógyszeres kezelése preferált, bizonyítottan törésmegelőző szerekkel. További alapelv, hogy a kezelést monoterápiában szükséges adni, a szükséges kalcium és D-vitaminpótlással. Egyéb gyógyszerkombinációtól nem várható további denzitásnövelés, de a mellékhatások előfordulása gyakoribbá válhat. A kezelés időtartamára vonatkozóan nincs még tudományosan kellően megalapozott, egységes álláspont. A gyógyszeres kezeléstől alapvetően azt várjuk, hogy a csontvesztés üteme lassuljon, megálljon, és ezáltal a csonttörés kockázata csökkenjen.

4.6.2. Az optimális kezelési eredmény az, ha a terápia első 2-3 évében a trabekuláris csontdenzitás 7-10%-kal nő, mert ez a törési rizikót felére csökkenti.

4.6.3. Vizsgálatok szerint már 12 hónapos kezelés statisztikailag szignifikáns javulást eredményez a betegek állapotában, ezért ennél rövidebb kezelési időszak alatt a terápia hatásosságát megítélni nem lehet.

4.6.4. A betegek állapotának kontrollálásában (oszteodenzitometria, labor-, röntgenvizsgálat, kockázat újraértékelés, stb.) a szakmai irányelvek szerint kell eljárni.

4.6.5. Biszfoszfonát kezeléseknél figyelembe kell venni, hogy a biszfoszfonátok lassan távoznak a csontszövetből, azaz hatásuk tartósan megmarad, ezért a megtartott-növekvő denzitás mellett, csonttörések hiányában három év után a terápia szüneteltetését, illetve öt év után a befejezését mérlegelni kell. A csípőtörések gyakorisága tíz év alatt nem nőtt azoknál a betegeknél, akik öt év után nem kaptak biszfoszfonátot azokhoz képest, akik végig szedték a vizsgált időszakban a gyógyszert.

4.7. Hatástalanság

4.7.1. A szakmai ajánlások alapján akkor mondhatjuk ki a kezelés hatástalanságát, ha minimum 12 hónapos kezelés ellenére a kontrollvizsgálat során 5%-os denzitáscsökkenést mérünk, illetve a kezelés ellenére oszteoporotikus csonttörés történik.

5. Az ellátás igénybevételének finanszírozott szakmai rendje, finanszírozási algoritmusa[87]

5.1. Az algoritmus posztmenopauzás nők és 55 év feletti férfiak oszteoporotikus csonttörését megelőző kezelésének sémáját mutatja be.

6. Az oszteoporózis prevenciós terápia finanszírozási és ellenőrzési kritériumai

6.1. Adminisztratív ellenőrzési pontok (folyamatba épített ellenőrzés)

A finanszírozó informatikai úton, folyamatba épített ellenőrzésként vizsgálja az elszámolásokat, hogy az alkalmazott diagnosztika és terápia az eljárásrenddel összhangban van-e.

6.1.1. Kompetencia szint: szakrendelés, szakorvosi kompetencia ellenőrzése

6.1.2. Betegadatok (online TAJ ellenőrzés)

6.1.3. Jogszabályban rögzített indikációs terület (BNO) ellenőrzése

6.2. Szakmai ellenőrzési pontok

6.2.1. Az egészségbiztosító - szükség esetén helyszíni ellenőrzés keretében - vizsgálja a terápiás döntések megalapozottságát, a szakmai dokumentációt

6.2.1.1. Szérum és vizelet kalcium meghatározása D-vitaminpótló terápia esetén

6.2.1.2. A csontok ásványianyag tartalmának fotonabszorpciós meghatározása

6.2.1.3. Rizikófaktorok megléte

6.2.1.4. Oszteoporotikus törések

6.2.1.5. Gyógyszerváltás indokoltsága (intolerancia, mellékhatás, hatástalanság)

6.2.1.6. Terápiás lépcsők betartása

6.2.1.7. Beteggondozás, terápia kontrollálása

6.3. A finanszírozási eljárásrend alkalmazásának hatását mérő minőségi indikátorok

6.3.1. A terápiás terültre fordított közkiadások alakulása, monitorozása

6.3.2. A finanszírozási eljárásrend szerint kezelt betegek aránya

6.3.3. Kezelés mellett bekövetkező törések monitorozása

7. A finanszírozás szempontjából lényeges finanszírozási kódok

7.1. táblázat: Releváns BNO kódok

7.2. táblázat: Releváns OENO kódok

7.3. táblázat: Releváns ATC kódok

8. Fogalmak, rövidítések

ATC Anatomical Therapeutic Chemical klasszifikáció

BNO Betegségek nemzetközi osztályozása

HBCS Homogén betegségcsoport

OENO Orvosi eljárások nemzetközi osztályozása

16. melléklet a 31/2010. (V. 13.) EüM rendelethez[89]

Oszteoporózis következtében kialakuló csonttörés szekunder prevenciójának finanszírozási eljárásrendje

1. Az eljárásrend tárgyát képező betegség, betegcsoport megnevezése

Oszteoporózis patológiás töréssel (M80.0 - M80.9)

Oszteoporózis máshova osztályozott betegségekben (M82.0, M82.1, M82.8)

2. A kórkép leírása

2.1. Az oszteoporózis (csontritkulás) a csontváz generalizált, progresszív metabolikus megbetegedése, amelyben csontszövet szerves és szervetlen állományának arányos fogyása, ezáltal a csonttömeg megfogyatkozása, a csont finomszerkezetének károsodása és a csontminőség romlása a csont teherbíró képességének és rugalmasságának csökkenéséhez, fokozott törékenységhez vezet. Emiatt a csonttörések gyakoribbá válnak, mivel az oszteoporózisos csont eltörésének kockázata már kis erőbehatás esetén is fokozott. Az oszteoporózis következtében kialakult csípőtáji törés vagy combnyak-törés közvetlen életveszélyt jelenthet, de az egyéb csonttörések is jelentős mértékben ronthatják az életminőséget és fokozzák a mortalitást. A csonttörések idős korban egyre gyakoribbak, így jelentős népegészségügyi problémát és társadalmi költséget jelentenek. Nőknél, posztmenopauzában kezdetben a trabekuláris csontvesztés dominál, melyhez az életkor előrehaladtával kortikális csontvesztés társul.

2.2. Az oszteoporózis következtében fellépő csonttörések típusos helyei kezdetben

2.2.1. a csigolyák és

2.2.2. az orsócsont disztális vége, majd idősebb korban válnak egyre gyakoribbá

2.2.3. a felkarcsont proximális törései és

2.2.4. a csípőtáji törések.

2.3. Ugyanakkor a klinikai gyakorlatban a csontváz bármely részén kis erőbehatásra bekövetkező csonttörés - lokalizációtól függetlenül - típusos oszteoporotikus törésnek minősül.

2.4. Legtöbbször a betegség involúciós (posztmenopauzális és szenilis) formáival találkozhatunk, de egyre nő a szekunder oszteoporózisok előfordulása is, amelyeket más szervek betegségei vagy gyógyszerek okoznak. Az oszteoporózis népbetegség, az Európai Vertebralis Osteoporosis Tanulmány (EVOS) szerint hazánkban megközelítőleg 600 ezer nőt és 300 ezer férfit érint az 50 év feletti korosztályban. Más nemzetközi adatok szerint Európában az 50 éven felüli nők között 2-ből 1, a férfiak között 5-ből 1 szenved oszteoporózisban. A csontritkulás klinikai jelentőségét a kóros csonttörés és annak szövődményei adják, azon belül is a legnagyobb jelentőségűek a csípőtáji törések. Egyes felmérések szerint a csípőtáji töröttek több mint 30%-a a fraktúra utáni első évben meghal, mintegy fele élete végéig ellátási segítségre szorul, s csupán minden ötödik beteg gyógyul teljesen. A csigolyatörések zöme fokozatosan keletkezik, és sokáig rejtve marad, csupán az esetek tizede kerül azonnal észlelésre.

2.5. Az oszteoporózis terápiája alapvetően a törések megelőzésére irányul. Az oszteoporózis multifaktoriális betegség, de az egyes tényezők egymáshoz való viszonya még kevéssé tisztázott. Mind az oszteoporózis, mind az oszteoporózisos csonttörés kialakulásának kockázatát több tényező növelheti, egyes tényezők mindkettőt. A terápiát igénylő betegek a csonttörés rizikófaktorainak és a csont-denzitás meghatározása alapján azonosíthatóak be.

2.6. A legfontosabb validált törési rizikótényező az életkor. A 80 év feletti populációban történik a csonttörések 25%-a. A másik legfontosabb kockázati tényező a csökkent ásványi csonttömeg. Az oszteoporózis további legfontosabb rizikófaktorai a női nem, a kis testtömeg vagy 10%-nál több testtömeg elvesztése, tartós immobilizáció, korábbi oszteoporotikus csonttörés, oszteoporózisra pozitív családi anamnézis, kollagén keresztkötés magas szérum (vizelet) szintje, szteroidok tartós szedése, dohányzás, alkoholizmus, reumatoid arthritis. Ezek a rizikófaktorok nőknél a posztmenopauzás életszakaszban a legjelentősebbek, de nem egyformán hangsúlyosak.

2.7. Az oszteoporotikus törések kockázati tényezői:

2.7.1. Egy csigolya kompressziója (több mint 25%-os magasságcsökkenése)

2.7.2. Többszörös csigolyakompresszió

2.7.3. Bármilyen korábbi oszteoporotikus törés

2.7.4. 65 év feletti életkor

2.7.5. Szekunder hyperparathyreosishoz vezető kórképek

2.7.6. Hypogonadismus

2.7.7. Tartós (három hónapot meghaladó) oralis glükokortikoid (több mint napi 7,5 mg prednizolonnal ekvivalens) kezelés

2.7.8. Cushing szindróma

2.7.9. Szubklinikus hypercortisolismus

2.7.10. Primer hyperparathyreosis

2.7.11. Glitazon kezelés

2.7.12. Non-vertebrális törés 50 év felett

2.7.13. Aromatáz inhibitor kezelés

2.7.14. Androgéndeprivációs kezelés

2.7.15. Reumatoid arthritis

2.7.16. Spondylarthritis ankylopoetica

2.7.17. Proximális femurtörés a szülőknél

2.7.18. Soványság (BMI kevesebb mint 20 kg/m2)

2.7.19. Dohányzás

2.7.20. Többszörös esés

2.7.21. Immobilizáció

2.7.22. Epilepsia (antiepileptikus kezelés)

2.7.23. Gyomor-, bélresectio

2.7.24. Diabetes mellitus (1. és 2. típus)

2.7.25. TSH szintje alacsonyabb mint 0,3 mU/l

2.7.26. Elesési kockázatot növelő gyógyszerek szedése (szedatívumok, antidepresszánsok, neuroleptikumok, orthostatist okozó gyógyszerek)

2.7.27. Kezeletlen korai (45 éves kor előtt kezdődő) menopauza

2.7.28. Minimum 4 egység alkohol fogyasztása naponta (1 alkohol egység 8-10 g alkoholt jelent, ami szeszes italban kifejezve 1 pohár sör, 1 dl bor, 2 cl rövidital)

2.7.29. Csípőtörés a szülői anamnézisben

2.7.30. Fokozott csontturnover

2.8. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) munkacsoportja validált kockázati tényezők alapján egy rizikóbecslő rendszert alakított ki, amely integrálja a páciens egyes kockázati tényezőivel kapcsolatos veszélyeztetettségét, és megadja az oszteoporotikus törés 10 éves valószínűségét. A FRAX® (Fracture Risk Assessment Tools) a combnyak BMD, a kor, a nem, a BMI, az előző törések, a családban korábban előfordult csípőcsont-törés, dohányzás, alkoholfogyasztás, glükokortikoid kezelés, rheumatoid arthritis, illetve szekunder osteoporosis megléte alapján ország specifikusan becsüli meg a rizikót. A FRAX-modellt több tízezer európai, amerikai, ázsiai és ausztrál beteg csont-sűrűségi és törési adatainak feldolgozásával fejlesztették ki. A számítógépes algoritmus az interneten bárki számára hozzáférhető (http://www.shef.ac.uk/FRAX), és az adott ország törési statisztikáinak felhasználásával kiszámítható az adott beteg törési kockázata. A FRAX a magyar betegek vonatkozásában hazai adatok alapján végzi a számítást.

2.9. Az oszteoporózis kezelésének és a kóros csonttörések megelőzésének alapja az elegendő kalcium és D-vitamin bevitel, továbbá a megfelelő mértékű fizikai aktivitás. Szükség esetén gyógyszeres terápiával lehet a csontritkulás folyamatát gátolni.

2.10. Primer prevenció alatt azon posztmenopauzás nők és 55 év feletti férfiak kezelését értjük, akik már legalább egy oszteoporotikus törésen átesetek, és fokozott kockázatuk van újabb kóros csonttörésre, és a gyógyszeres kezeléssel ez a kockázatuk csökkenthető.

2.11. Jelen finanszírozási eljárásrend a posztmenopauzás nők és 55 év feletti férfiak oszteoporózis miatt kialakuló csonttörésének szekunder megelőzését célzó kezelést határozza meg.

3. Diagnosztika

3.1. Az ásványi csonttömeg denzitometriás módszerekkel pontosan megmérhető. A mért csontsűrűséget (BMD, bone mineral density, g/cm2) az egészséges fiatalok átlagértékéhez, a csúcs-csonttömeghez (PBM, peak bone mass) hasonlítják, és a különbséget a fiatal populáció normál értékének szórásában (SD) fejezik ki (T-score). Leggyakrabban az alacsony energiájú röntgensugárzással végzett képalkotó eljárást (DEXA; Dual Energy X-Ray Absorptiometry) használják. Ezen kívül alkalmazzák az ultrahangos csontsűrűség mérést és a kvantitatív komputertomográfiát is, az előbbi társadalombiztosítás által nem támogatott, utóbbit csak kutatásokhoz kapcsolódóan jelentik az engedéllyel rendelkező szolgáltatók. A javasolt mérési helyek elsősorban az ágyéki gerinc, csípőtájék, további lehetőség az alkar, sarok és kézujjak.

3.2. Az oszteoporózis diagnózis felállításának alapvető feltétele a T-score érték meghatározása. Az oszteoporózist azoknál jelenthetjük ki, akiknél ez az érték -2,5-nél kisebb. Az Egészségügyi Világszervezet ajánlása szerint az alábbi diagnosztikus kategóriákat állíthatjuk fel a T-score értéke alapján:

3.2.1. T-score nagyobb, mint -1,0 SD = egészséges csontozat

3.2.2. T-score -1,0 és -2,5 SD közötti = oszteopénia

3.2.3. T-score kisebb, mint -2,5 SD = oszteoporózis

3.2.4. T-score kisebb, mint -2,5 SD és legalább egy oszteoporózis miatti csonttörés = súlyos oszteoporózis

3.3. Oszteoporózis esetén a csontsűrűség törzscsontokon való mérését a társadalombiztosítás finanszírozza. A diagnosztikus eljárás a 3570C Csontsűrűség mérése törzscsontokon (törzsi csontok ásványianyag tartalmának fotonabsorptiós meghatározása) OENO kóddal jelenthető. A vizsgálat oszteoporózis esetén 12 havonta egyszer számolható el -2,5 vagy kisebb (rosszabb) T-score érték melletti specifikus törés prevenciós gyógyszeres kezelés esetén.

3.3.1. A végtagcsontokon történő csontsűrűség mérést a társadalombiztosítás kizárólag thyreotoxcosis és primer hyperparathyreosis esetén finanszírozza, melyet a közfinanszírozott szolgáltatók a 3570A Csontsűrűség mérése végtagcsontokon [bármely végtagcsont (alkar, sarok, tibia stb.) ásványianyag tartalmának fotonabsorptiós meghatározása] OENO kóddal jelenthetnek.

3.3.2. A kvantitatív CT-vel történő csontsűrűség mérés közfinanszírozásba nem befogadott eljárás, de az engedélyezett orvosbiológiai kutatásokhoz kapcsolódóan a 3570D Csontsűrűség mérése pQCT-vel (végtagcsontok ásványianyag tartalmának meghatározása quantitativ computer tomographiával) OENO kódon jelenteni kell a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő felé.[90]

3.3.3. A kezelőorvos számára a laboratóriumi vizsgálatok (Ca, P, PTH, D-vitamin, TSH) a csökkent BMD kóreredetének elkülönítésében, a csont-turnover markereinek (a reszorpció és formáció biomarkerei, elsősorban a szérum és vizelet kollagén keresztkötést tartalmazó peptidjeinek és csontspecifikus alkalikus foszfatáznak) a meghatározása a terápia-választásban segíthetnek.

4. Terápia

4.1. Calcium és D-vitaminpótlás

4.1.1. A primer prevencióban az oszteoporózis kezelésének alapja az elegendő kalcium és D-vitamin bevitel, továbbá a megfelelő mértékű fizikai mozgás. Epidemiológiai vizsgálatok bizonyítják, hogy az adekvát kalcium- és D-vitamin bevitel gyermekeknél a csúcs-csonttömeg kialakulásában, időseknél a csontvesztés megelőzésében és a törési, illetve az esési kockázat csökkentésében játszik szerepet.

4.1.2. A fizikai aktivitás stimulálja az oszteoblasztokat, továbbá az izomerő javulásával az elesések száma is csökken. Preventív céllal, illetve oszteopénia eseteiben a rendszeres megfelelő intenzitású és frekvenciájú testedzés ajánlott. Ez a gyakorlatban minimum heti háromszori alkalommal végzett aerobik jellegű, ütközéssel járó mozgásformát jelent. A nagyobb csontmennyiség kialakulását elsősorban a pubertás kor előtt elkezdett fizikai aktivitás segíti elő a terhelésnek kitett csontokon.

4.1.3. Fontos prevenciós tényező az immobilizáció kerülése, az immobilitás megszüntetése lehetőség szerint 7 napon belül, továbbá az eséskockázat csökkentése. Ez utóbbi alatt elsősorban a beteg környezetének a botlások, elcsúszások elkerülése miatti akadálymentesítését, illetve fokozott esési kockázat esetén az egyéb (pl. esési kockázatokhoz vezető gyógyszeres kezelés) okok feltárását és életmódbeli változtatással annak elkerülését értjük (pl. megfelelő szemüveg viselése, altató korai bevételének kerülése, stb.). Az életkörülmények célszerű átalakítása önmagában 50%-kal csökkenti a törési kockázatot. Prevenciós hatása van még a napi minimum 30 perc szabad levegőn eltöltött időnek, napfény expozícióval, a megfelelő kalória-, kalcium-, B12 vitamin- és folsavbevitelnek, továbbá a dohányzás elhagyásának.

4.1.4. A megfelelő kalcium bevitel elengedhetetlenül fontos a normális növekedéshez, a maximális csúcs csonttömeg kialakulásához, valamint a felnőttkori csontanyagcsere egyensúlyának fenntartásához. A javasolt napi kalcium bevitel napi 1000 mg, de legfeljebb 1200 mg. A kalcium bevitel további fokozása káros következményekkel járhat, napi 2000 mg felett fokozódik a törések gyakorisága, férfiak esetében 1300-1500 mg felett fokozódik a prostata carcinoma incidenciája. Magyarországon egy felnőtt személy átlagos napi kalcium fogyasztása 400-600 mg közötti. Célszerű az ajánlott mennyiségeket étel formájában elfogyasztani, de ha természetes formában nem elégséges a kalcium bevitel, azt gyógyszeresen ki kell egészíteni. A gyógyszeres kalcium pótlásnál előnyben részesítendők a citrát sók. A citrát só előnye a pH-független felszívódás, a nagyobb biohasznosulás, a gastrointestinalis mellékhatások hiánya, illetve a citrát vizelettel történő ürülése során a kalcium vesekövesség elleni védelem. Meta-analízisek csökkent törési arányt mutattak ki olyan betegekben, akik legalább 80%-ban betartották a kalciumpótlás előírásait.

4.1.5. A D-vitaminhiány gyakorisága az életkor előrehaladtával párhuzamosan folyamatos növekedést mutat. A 65 év feletti lakosságnak legalább harmada D-vitaminhiányban szenved. Már a mérsékelt D-vitaminhiány csontritkulást okozhat. Kifejezett D-vitaminhiányról beszélünk, ha a szérum 25-OH-D-vitamin szint 12-15 ng/ml alatt van, idősek esetén azonban már a 25 ng/ml alatti érték is csontvesztéshez vezethet. Kimutatható, hogy a legalább napi 700-800 NE D-vitamin bevitele már segít megelőzni az idősebbek csípőtöréseit. Szakmai konszenzus alapján a megfelelő D-vitaminpótlás 800-2000 NE D3 vitamin naponta vagy ekvivalens dózisok hetente-többhetente. D-vitaminpótlás során rendszeresen kell ellenőrizni (1., 3., 6. hónapban, majd évente, illetve dózisváltáskor) a szérum kalcium szintjét és a vizelet kalciumürítést.

4.1.6. Kalcium és D-vitamin bevitel kiegészítő pótlása a társadalombiztosítás által akkor támogatott, ha a dokumentáltan gondozott posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi beteg oszteoporózisa igazolódott (BMD -2,5 SD T-score alatti), vagy nála a fokozott töréskockázati tényezőkből legalább három egyidejűleg bizonyítottan fennáll, vagy a FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas (általános>20%, illetve csípő>3%) vagy típusos oszteoporotikus törést szenvedett el. A szükséges kalcium és D-vitaminbevitel, amennyiben nincs ellenjavallata, az oszteoporózis terápiájának folyamatos követelménye, ugyanúgy a megfelelő életvitel kialakítása.

4.2. Biszfoszfonátok

4.2.1. A gyógyszeres terápia megválasztásánál fontos szempont, hogy a negatív csonthatások elkerülésére csak a valóban szükséges gyógyszerek szükséges és elegendő mennyiségű szedése történjen meg. A kezelés finanszírozási lépéseinek megválasztásánál az adott készítmény alkalmazási előiratát figyelembe kell venni.

4.2.2. A csontritkulás okozta kóros csonttörések primer és szekunder prevenciójában egyaránt az első választandó gyógyszerhatóanyag-csoport a biszfoszfonátok. A biszfoszfonátok erősen kötődnek a csontszövethez és gátolják az oszteoklasztok aktivitását, és azok apoptózisát okozzák, ezzel erősen gátolva a csontreszorpciót. A klinikai vizsgálatok bizonyítékai alapján, mind a vertebrális, mind a nem-vertebrális csonttöréseket csökkentő hatásuk miatt, első választandó szerként - megfelelő kalcium- és D-vitaminbevitel mellett - ajánlják az alendronátot, risedronátot és ibandronátot.

4.2.3. Az orális biszfoszfonátok kiváló klinikai hatása ellenére a betegek rövid- és hosszú távú együttműködési készsége is alacsonynak bizonyult, sokszor nem az előírás és az orvosi utasítás szerint szedik az orvosságot (rossz compliance), és elhagyják a krónikus betegségre rendelt, hosszú ideig szedendő gyógyszert (rossz perzisztencia).

4.2.4. Az együttműködést rontja a számos, gyógyszerbevétellel kapcsolatos kellemetlen előírás (a gyógyszert éhgyomorra, sima vízzel, álló, vagy egyenesen ülő helyzetben kell bevenni, utána egy ideig nem szabad lefeküdni, enni vagy inni), amely a felső gasztrointesztinális mellékhatások elkerülését és a megfelelő felszívódást biztosítja. Felmérések szerint az oszteoporózis kezelésének első évében a betegek mintegy fele, a harmadik év végére négyötöde nem megfelelően együttműködő. Az alacsony együttműködési készség nagyobb törésszámot eredményezett.

4.2.5. Társadalombiztosítási támogatással adható orális biszfoszfonát oszteoporotikus csonttörések szekunder prevenciója céljából annak a posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi betegnek, aki típusos oszteoporotikus törést szenvedett el, és a FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas (általános>20%, csípő>3%) vagy az oszteoporózisa csontsűrűség vizsgálattal igazolt (BMD -2,5 SD T-score alatti). A terápiát megfelelő kalcium- és D-vitaminbevitel (amennyiben nem kontraindikált) biztosításával, továbbá a megfelelő életvezetésre is kiterjedő gondozás mellett kell folytatni.

4.2.6. A különböző hatóanyagok és kiszerelési formák közötti választás alapvetően a kezelőorvos egyéni mérlegelésének és szakmai döntésének tárgya, szem előtt tartva a terápia célját és a várható hatékonyságot, továbbá a terápia tolerálhatóságát; függ az adott beteg paramétereitől és az orvos tapasztalataitól. A készítmények alkalmazása során a maxillo-faciális régióban ritkán (1% alatt) csontnekrózis fordulhat elő, különösen egyes gyógyszerkölcsönhatások (pl. sztatin, szteroidok, egyes hormonkészítmények) miatt. Ezért a gyógyszerkészítmény alkalmazásának megkezdése előtt fogorvosi kivizsgálás és szükség szerinti kezelés elvégzése javasolt.

4.2.7. A költséghatékony kezelés követelményét szem előtt tartva törekedni kell az orális kezelésre, ugyanakkor figyelembe kell venni azokat a körülményeket (például nem megfelelően együttműködő beteg), melyek esetén a parenterális kezelés választása a célravezetőbb.

4.2.8. Az eddigi vizsgálatok szerint a parenterális biszfoszfonátok közül mind a zoledronát (5 mg/év) mind az ibandronát (3 mg/negyedév) hatékony a csontsűrűség javításában és a törési kockázat csökkentésében.

4.2.9. Társadalombiztosítási támogatással adhatók a parenterális biszfoszfonátok oszteoporotikus csonttörések szekunder prevenciója céljából annak a posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi betegnek, aki típusos oszteoporotikus törést szenvedett el, és FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas (általános>20%, csípő>3%), vagy az oszteoporózisa csontsűrűség vizsgálattal igazolt (BMD -2,5 SD T-score alatti), de az orális biszfoszfonát kezelés ellenjavallt vagy dokumentált intolerancia vagy a kezelést hátrányosan befolyásoló egyéb tényező miatt nem folytatható. A terápiát megfelelő kalcium- és D-vitaminbevitel (amennyiben nem kontraindikált) biztosításával, továbbá a megfelelő életvezetésre is kiterjedő gondozás mellett kell folytatni.

4.2.10. Szekunder prevenció esetén tehát a beteg érdekében, kellő dokumentáltság mellett a biszfoszfonát kezelés megkezdhető csontsűrűség vizsgálat nélkül is, ha a FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas. Az oszteoporózis mértékének megállapítására, illetve a beállított terápia hatásának későbbi megítélése érdekében a terápia megkezdésétől számított legfeljebb 4 hónapon belül a csontsűrűség mérést el kell végezni.

4.2.11. A biszfoszfonátok alkalmazásánál különösen fontos a megfelelő kalcium és D-vitamin-szint fenntartása, a másodlagos PTH-emelkedés kivédésére, illetve a megfelelő hatásosság biztosítására.

4.3. Stroncium ranelát

4.3.1. A stroncium ranelát csökkenti a csontreszorpciót és egyben serkenti a csontképződést, a klinikai vizsgálatok szerint mind a csigolyatörések, mind a csípőtáji törések kockázatát csökkenti.

4.3.2. A stroncium ranelát használata alternatív lehetőségként jön szóba. Az oszteoporotikus csonttörés szekunder prevenciójában, társadalombiztosítási támogatással alkalmazható annál a posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi betegnél, aki típusos oszteoporotikus törést szenvedett el, és vagy FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas (általános>20%, illetve csípő>3%), vagy az oszteoporózisa csontsűrűség vizsgálattal igazolt (BMD -2,5 SD T-score alatti), amennyiben a biszfoszfonát kezelés ellenjavallt, vagy azzal szemben dokumentált intolerancia lép fel, vagy a biszfoszfonát legalább 12 hónapon át történő alkalmazása nem volt eredményes (a BMD értéke a kiindulási értékhez képest legkevesebb 5%-kal csökkent, illetve újabb oszteoprotikus törés történt).

4.3.3. Szekunder prevenció esetén a stroncium ranelát terápia akkor kezdhető meg a T-score érték ismerete nélkül, ha a szakmai és finanszírozási szabályok szerint elsőként választott gyógyszer, azaz a biszfoszfonátok ellenjavalltak, és a FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas.

Az oszteoporózis mértékének megállapítására, illetve a beállított terápia hatásának későbbi megítélése érdekében a terápia megkezdésétől számított legfeljebb 4 hónapon belül a csontsűrűség mérést el kell végezni.

4.4. Denoszumab

4.4.1. A denoszumab monoklonális RANKL ellen ható antitest, a csontreszorpciót a RANK ligand gátlás útján célzottan csökkenti, hat a csontlebontás folyamatára, jelentősen növeli a csontdenzitást, és csökkenti mind a vertebrális, mind a nem-vertebrális csonttörések kockázatát. A denoszumab a csont trabekuláris és kortikális állományát is erősíti. A denoszumab terpáiás költsége miatt a finanszírozási rendben jelenleg a stroncium raneláttal esik egy kategóriába.

4.4.2. A denoszumab használata alternatív lehetőségként jön szóba. Az oszteoporotikus csonttörés szekunder prevenciójában, társadalombiztosítási támogatással alkalmazható annál a posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi betegnél, aki típusos oszteoporotikus törést szenvedett el, és vagy FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas (általános>20%, illetve csípő>3%), vagy az oszteoporózisa csontsűrűség vizsgálattal igazolt (BMD -2,5 SD T-score alatti), amennyiben a biszfoszfonát kezelés ellenjavallt, vagy azzal szemben dokumentált intolerancia lép fel, vagy a biszfoszfonát legalább 12 hónapon át történő alkalmazása nem volt eredményes (a BMD értéke a kiindulási értékhez képest legkevesebb 5%-kal csökkent, illetve újabb oszteoprotikus törés történt).

4.4.3. Szekunder prevenció esetén a denoszumab terápia akkor kezdhető meg a T-score érték ismerete nélkül, ha a szakmai és finanszírozási szabályok szerint elsőként választott gyógyszer, azaz a biszfoszfonátok ellenjavalltak és a FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas. Az oszteoporózis mértékének megállapítására, illetve a beállított terápia hatásának későbbi megítélése érdekében a terápia megkezdésétől számított legfeljebb 4 hónapon belül a csontsűrűség mérést el kell végezni.

4.5. Raloxifen

4.5.1. A raloxifen szelektív ösztrogénreceptor modulátor (SERM). Elsősorban a csigolyatörések előfordulását csökkenti. A raloxifen fokozza a vénás tromboembólia kialakulásának kockázatát.

4.5.2. A raloxifen használata alternatív lehetőségként jön szóba. Az oszteoporotikus csonttörés szekunder prevenciójában, társadalombiztosítási támogatással alkalmazható annál a posztmenopauzás nő betegnél, aki típusos oszteoporotikus törést szenvedett el, és vagy FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas (általános>20%, csípő>3%), vagy az oszteoporózisa csontsűrűség vizsgálattal igazolt (BMD -2,5 SD T-score alatti), amennyiben a biszfoszfonát kezelés ellenjavallt, vagy azzal szemben dokumentált intolerancia lép fel, vagy a biszfoszfonát legalább 12 hónapon át történő alkalmazása nem volt eredményes (a BMD értéke a kiindulási értékhez képest legkevesebb 5%-kal csökkent, illetve újabb oszteoprotikus törés történt).[91]

4.5.3. Szekunder prevenció esetén a raloxifen terápia akkor kezdhető meg a T-score érték ismerete nélkül, ha a biszfoszfonátok ellenjavalltak és a szakmai és finanszírozási szabályok szerint elsőként választott gyógyszer és a FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas. Az oszteoporózis mértékének megállapítására, illetve a beállított terápia hatásának későbbi megítélése érdekében a terápia megkezdésétől számított legfeljebb 4 hónapon belül a csontsűrűség mérést el kell végezni.

4.6. Teriparatid

4.6.1. A teriparatid humán rekombináns parathormon, erős csontépítő hatása van. Klinikai vizsgálatok szerint mind a csigolyatörések, mind a non-vertebrális törések relatív kockázatát csökkenti. Fokozott csont-sarcoma kockázata esetén kontraindikált (Paget-kór, korábbi csontbesugárzás, ismeretlen eredetű alkalikus foszfatáz szintemelkedés).

4.6.2. Az oszteoporotikus csonttörés szekunder prevenciójában a teriparatid társadalombiztosítási támogatással kezelési alternatívaként annál a posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi betegnél alkalmazható, aki típusos oszteoporotikus törést szenvedett el, és a törzscsontok ásványianyag tartalmának fotonabszorpciós meghatározással igazolt BMD értéke -3,0 SD T-score alatti, amennyiben más lehetséges (biszfoszfonáttal vagy strontium-ranelate-tal vagy raloxifennel vagy denoszumabbal végzett) megelőző, legalább 12 hónapon át tartó kezelés hatástalan (a BMD értéke a kiindulási értékhez képest legkevesebb 5%-kal csökkent, illetve újabb oszteoprotikus törés történt), vagy azzal szemben intolerancia lép fel, vagy a kezelés ellenjavallt.

4.6.3. A teriparatid elsőként választható oszteoporotikus törések szekunder prevenciójára annál a posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi betegnél, aki egynél több típusos oszteoporotikus törési eseményt szenvedett el, és a törzscsontok ásványianyag tartalmának fotonabszorpciós meghatározással igazolt BMD értéke -3,0 SD T-score alatti.

4.6.4. A teriparatid elsőként választható oszteoporotikus törések szekunder prevenciójára annál a posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi betegnél, aki típusos oszteoporotikus törést szenvedett el, és a törzscsontok ásványianyag tartalmának fotonabszorpciós meghatározással igazolt BMD értéke -4,0 SD T-score alatti.

4.6.5. Az egészségbiztosító egy beteg esetén legfeljebb 18 havi teriparatid kezelést támogat, melyet legfeljebb 24 hónap alatt vehet igénybe a beteg. A kezelés megszakításának okát a kezelőorvosnak dokumentálnia kell. A kezelés nem ismételhető.

4.7. Gyógyszer intolerancia meghatározása

4.7.1. A társadalombiztosítási támogatás szempontjából bármely orális biszfoszfonáttal szembeni intolerancia alatt értjük az olyan, megfelelő kezeléssel nem kontrollálható, folyamatosan fennálló, felső gasztrointesztinális traktust érintő zavarokat (gyulladás, fekély), melyek miatt az alkalmazási leirat szerinti szabályos kezelés kivitelezése, vagy a terápia folytatása meghiúsulhat. A gasztrointesztinális mellékhatások az orális biszfoszfonátok jellemzői. Akiknél a nyelőcsőrendellenességei vagy egyéb olyan állapotok állnak fenn, melyek a nyelőcső kiürülését késleltetik (pl. srtictura vagy achalasia), továbbá, ha a beteg képtelen arra, hogy legalább 30 percig álljon, vagy üljön, azoknál a betegeknél az orális biszfoszfonátokkal való kezelés kontraindikált, helyette parenterális biszfoszfonáttal vagy stroncium raneláttal ajánlott a kezelést végezni.

4.7.2. Az orális biszfoszfonátok alkalmazása viszonylag összetett. Nagy pohár (1-2 dl) vízzel kell bevenni, éhgyomorra, függőleges testhelyzetben, ezt követően még minimum 30 percig függőleges testhelyzetben kell maradni, ételt, folyadékot, más gyógyszert, vitamint, stb. ezen idő alatt nem fogyaszthat a beteg. Az orális ibandronátot havonta egyszer kell a betegnek bevenni, míg az alendronát és rizedronát alkalmazása esetén heti egyszeri alkalmazás szükséges. Az orális biszfoszfonátok alkalmazása kapcsán levonható a következtetés, hogy az esetek többségében az nyelőcső gyulladás kivédése az alkalmazási leirat pontos betartásával lehetséges. A beteg terápiában való együttműködése nem csupán az esetlegesen fellépő gyógyszer-mellékhatások függvénye, hanem kiemelt jelentőséggel bír a kezelőorvos részéről a beteg megfelelő tájékoztatása és felkészítése, hogy a kezelés megfelelően kivitelezett és eredményes legyen.

4.8. A kezelés időtartama

A modern terápiás irányelvek szerint elsősorban a magas kockázatú betegek gyógyszeres kezelése preferált, bizonyítottan törésmegelőző szerekkel. További alapelv, hogy a kezelést monoterápiában szükséges adni, a szükséges kalcium és D-vitaminpótlással. Egyéb gyógyszerkombinációtól nem várható további denzitásnövelés, de a mellékhatások előfordulása gyakoribbá válhat. A kezelés időtartamára vonatkozóan nincs még tudományosan kellően megalapozott, egységes álláspont. A gyógyszeres kezeléstől alapvetően azt várjuk, hogy a csontvesztés üteme lassuljon, megálljon, és ezáltal a csonttörés kockázata csökkenjen.

4.8.1. Az optimális kezelési eredmény az, ha a terápia első 2-3 évében a trabekuláris csontdenzitás 7-10%-kal nő, mert ez a törési rizikót felére csökkenti.

4.8.2. Vizsgálatok szerint már 12 hónapos kezelés statisztikailag szignifikáns javulást eredményez a betegek állapotában, ezért ennél rövidebb kezelési időszak alatt a terápia hatásosságát megítélni nem lehet.

4.8.3. A beteg állapotának kontrollálásában (oszteodenzitometria, labor-, röntgenvizsgálat, kockázat újraértékelés stb.) a szakmai irányelvek szerint kell eljárni.

4.8.4. Biszfoszfonát kezeléseknél figyelembe kell venni, hogy a biszfoszfonátok lassan távoznak a csontszövetből, azaz hatásuk tartósan megmarad, ezért a megtartott-növekvő denzitás mellett, csonttörések hiányában három év után a terápia szüneteltetését, illetve öt év után a befejezését mérlegelni kell. A csípőtörések gyakorisága tíz év alatt nem nőtt azoknál a betegeknél, akik öt év után nem kaptak biszfoszfonátot, azokhoz képest, akik végig szedték a vizsgált időszakban a gyógyszert.

4.9. Hatástalanság

4.9.1. A szakmai ajánlások alapján akkor mondhatjuk ki a kezelés hatástalanságát, ha minimum 12 hónapos kezelés ellenére a kontrollvizsgálat során 5%-os denzitáscsökkenést mérünk, illetve a kezelés ellenére oszteoporotikus csonttörés történik.

5. Az ellátás igénybevételének finanszírozott szakmai rendje, finanszírozási algoritmusa

5.1. Az algoritmus típusos oszteoporotikus csonttörésen átesett posztmenopauzás nők és 55 év feletti férfiak további kóros csonttörésének megelőzését célzó kezelésének sémáját mutatja be.

6. Az oszteoporózis prevenciós terápia finanszírozási és ellenőrzési kritériumai

6.1. Adminisztratív ellenőrzési pontok (folyamatba épített ellenőrzés)

6.1.1. A finanszírozó informatikai úton, folyamatba épített ellenőrzésként vizsgálja az elszámolásokat, hogy az alkalmazott diagnosztika és terápia az eljárásrenddel összhangban van-e

6.1.1.1. Kompetencia szint: szakrendelés, szakorvosi kompetencia ellenőrzése

6.1.1.2. Betegadatok (online TAJ ellenőrzés)

6.1.1.3. Jogszabályban rögzített indikációs terület (BNO) ellenőrzése

6.2. Szakmai ellenőrzési pontok

6.2.1. Az egészségbiztosító - szükség esetén helyszíni ellenőrzés keretében - vizsgálja a terápiás döntések megalapozottságát, a szakmai dokumentációt

6.2.1.1. Szérum és vizelet kalcium meghatározása D-vitaminpótló terápia esetén

6.2.1.2. A csontok ásványianyag tartalmának fotonabszorpciós meghatározása

6.2.1.3. Rizikófaktorok megléte

6.2.1.4. Oszteoporotikus törések

6.2.1.5. Gyógyszerváltás indokoltsága (intolerancia, mellékhatás, hatástalanság)

6.2.1.6. 6. Terápiás lépcsők betartása

6.2.1.7. Beteggondozás, terápia kontrollálása

7. A finanszírozási eljárásrend alkalmazásának hatását mérő minőségi indikátorok

7.1. A terápiás területre fordított közkiadások alakulása, monitorozása

7.2. A finanszírozási eljárásrend szerint kezelt betegek aránya

7.3. Kezelés mellett bekövetkező törések monitorozása

8. A finanszírozás szempontjából lényeges finanszírozási kódok

8.1. Releváns BNO kódok

8.2. Releváns OENO kódok

8.3. Releváns ATC kódok

9. Fogalmak, rövidítések

ATC Anatomical Therapeutic Chemical klasszifikáció

BNO Betegségek nemzetközi osztályozása

HBCS Homogén betegségcsoport

OENO Orvosi eljárások nemzetközi osztályozása

17. melléklet a 31/2010. (V. 13.) EüM rendelethez[92]

A hepatitis C vírus okozta krónikus májgyulladás diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendje

1. Az eljárásrend tárgyát képező betegség, betegcsoport megnevezése

Hepatitis C vírus által okozott idült májgyulladás B1820

Fogalmak:

1.1. Cirrhosis: az irányelv szempontjából ide értendők mindazok a betegek, akiknél szövettani vizsgálattal előrehaladott (bridging) fibrosis vagy definitív cirrhosis alakult ki (tehát Metavir és Knodell F3-F4 vagy Ishak F4-F5-F6), FibroScan vizsgálattal a máj stiffness 12 kPa feletti vagy Shear Wave Elastography vizsgálattal a LS >10,4 kPa vagy az Extended Liver Function (ELF) biokémiai teszt értéke >11,3 vagy más validált vizsgálómódszer cirrhosisra utal.

1.2. Detekciós limit (DL): a HCV-RNS kimutathatóságának határértéke. A HCV kezelése során elvárás a 15 NE/ml-nél nem magasabb detekciós küszöbértékű real-time polimeráz láncreakció (rt-PCR) módszer alkalmazása.

1.3. Direkt ható antiviralis szerek (DAA): a hepatitis C vírus szaporodásának egyes fázisaira ható vegyületek. Csoportjai: proteázgátlók (PI, NS3-NS4A), NS5A replikációs komplex gátlók vagy NS5B polimerázgátlók

1.4. Hepatitis Regiszter (HepReg): a szakmai szervezetek által létrehozott, a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (a továbbiakban: NEAK) gyógyszer-allokációját is támogató, a Hepatitis C vírussal fertőzött betegek és kezelésük nyilvántartására, valamint követésére létrehozott internet alapú adatbázis

1.5. Hepatitis Terápiás Bizottság: a krónikus vírushepatitises betegek ellátásában érintett szakmai szervezetek által létrehozott, a szervezetek által delegált tagokból álló testület

1.6. IFN-ellenjavallat: az interferon készítmények alkalmazási előírásaiban felsorolt ellenjavallatok.

1.7. IFN-intolerancia: korábbi IFN-alapú kezelés során, azzal összefüggésben kialakult, a kezelés felfüggesztését eredményező, IFN ismételt adása esetén potenciálisan újra kialakuló súlyos mellékhatás.

1.8. Korábban sikertelenül kezelt beteg: a finanszírozási eljárásrend szempontjából mindazok, akik korábban legalább 12 hetes PR kettős vagy PRP hármas kezelés során nem váltak PCR negatívvá vagy vírusáttörés, illetve relapszus volt tapasztalható, vagy súlyos mellékhatás miatt a kezelés felfüggesztése vált szükségessé.

1.9. Krónikus hepatitis C: a hepatitis C vírus fertőzés talaján kialakult idült májgyulladás

1.10. Naiv-nak minősülő beteg: a finanszírozási eljárásrend szempontjából naiv-nak minősülnek mindazok, akik soha nem részesültek kezelésben, akik csak nem-pegilált IFN±RBV kezelésben részesültek, és akiknél a korábbi IFN±RBV kezelés nem STOP-szabály vagy súlyos mellékhatás miatt állt le.

1.11. Negatív PCR: a nem detektálható HCV-RNS jelent PCR negativitást.

1.12. Nem detektálható HCV: a HCV-RNS 15 IU/ml-nél nem nagyobb detekciós határú Real-Time PCR módszerrel nem mutatható ki.

1.13. Null-reagáló beteg: PR kettős kezelés során a HCV-RNS-szint csökkenése 4 hét elteltével nem éri el az 1 log10 mértéket (nem csökken legalább 1/10-ed részére) vagy 12 hét elteltével nem érte el a 2 log10 nagyságrendet (nem csökken legalább 1/100-ad részére).

1.14. Prioritási Index: a májfibrosis mértékén alapuló, a májkárosodás súlyosságát és szövődményeit, a betegség aktivitását, az átvitel veszélyét és további meghatározott speciális szempontokat is figyelembe vevő, a HCV-fertőzött betegek kezelésbe vonásának szakmailag indokolt sorrendjét meghatározó numerikus érték.

1.15. Proteázgátló kezeléssel sikertelenül kezelt betegek: mindazok, akik PegIFN+RBV+PI kezeléssel nem gyógyultak meg (nem reagáltak, STOP-szabály alá estek vagy vírusáttörés, illetve relapsus vagy súlyos mellékhatás jelentkezett).

1.16. PR kettős kezelés: Pegilált interferon (PegIFN) + ribavirin (RBV) kezelés.

1.17. Rapid vírusválasz (RVR: rapid virologic response): a kezelés megkezdését követően 4 héttel a HCV-RNS nem mutatható ki.

1.18. Relabáló beteg: a kezelés befejezésekor a HCV-RNS nem detektálható, de a kezelés befejezése után ismét kimutatható.

1.19. STOP-szabály: nem megfelelő vírusválasz miatti korai kezelés-befejezés.

1.20. Tartós vírusválasz (SVR): a kezelés befejezését követően 24 héttel a HCV-RNS nem mutatható ki.

1.21. Vírusáttörést mutató beteg: a kezelés alatt nem detektálható HCV-RNS később a kezelés során ismét kimutathatóvá vált.

1.22. Vírusrezisztencia (VR), rezisztencia-asszociált vírusvariáns (RAV), rezisztencia-asszociált szubsztitúció (RAS): a DAA-ra nem érzékeny HCV törzsek >10%-os gyakoriságú kimutathatósága a kezelés megkezdése előtt (kiinduló rezisztencia), vagy ilyen arányú felszaporodása DAA kezelés alatt (terápia-asszociált rezisztencia).

2. Kórkép leírása

A hepatitis C vírus (HCV) okozta májgyulladás a transzfúziós hepatitisek leggyakoribb oka volt. A világban kb. 170 millióra becsülik a hepatitis C vírussal fertőzöttek számát, mely jelentős pandémiát jelent, mivel ez az össznépesség kb. 3%-a.

Magyarország lakosságának 0,7%-a, mintegy 70 000 ember lehet fertőzött hepatitis C vírussal (HCV), közülük körülbelül 50 000-re becsülhető a biztosan fertőzőképes HCV-RNS-pozitív egyének száma. Az érintettek többsége nem tud fertőzöttségéről. A fertőzöttek legnagyobb része vagy 1993 előtt kapott transzfúzióval vagy más egészségügyi beavatkozással fertőződött. A véradók szűrése (1992 óta) jelentősen csökkentette az infekció átvitelének gyakoriságát a korábbi 17%-ról a jelenlegi 0,001%-ra, de az új esetek megjelenése folyamatos, elsősorban az intravénásan alkalmazott kábítószerek elterjedtsége, valamint az egyéb parenterális átviteli lehetőségek miatt. A hazai fertőzöttek több mint 95%-ánál 1. genotípus (főleg 1b) mutatható ki.

Bizonyos fokozottan veszélyeztetett populációkban az előfordulás magas: politranszfundáltaknál (hemofiliások között) 50-80%, hemodializáltaknál 30-40%, intravénás droghasználók esetében 30-90% a HCV szeropozitívak aránya. A krónikus májbetegeknél, cirrhosisban és hepatocellularis carcinomában szenvedőknél a HCV antitest pozitivitás igen magas, 20-90%. A fertőzés forrása a viraemiás beteg vagy hordozó. Az intravénás kábítószert használók közös tű- és fecskendő használata eredményezi az érintettek magas HCV-prevalenciáját. A fertőzés eredete a betegek 20-50%-ában nem deríthető ki. HCV pozitivitást jelezhet a cryoglobulinaemia is. A HCV pozitív személyek többsége az 1945-1970 között született korosztályban található.

2.1. Rizikócsoportot képeznek

2.1.1. az egészségügyi dolgozók,

2.1.2. az 1993 előtt transzfúzióban részesültek,

2.1.3. a hemodializáltak,

2.1.4. a vérkészítményben részesülők,

2.1.5. a tetováltak, piercinget viselők,

2.1.6. a fogvatartottak,

2.1.7. a fertőzöttek szexuális partnerei és

2.1.8. egyes bőrbetegségekben szenvedők (például porphyria cutanea tarda).

A krónikus C-hepatitis spontán remissziója és gyógyulása gyakorlatilag nem fordul elő. A betegek jelentős részénél a krónikus gyulladást (annak aktivitásától függetlenül) fibrosis kíséri. Ennek gyorsasága és mértéke nagy egyéni különbségeket mutat, de ez szabja meg a beteg sorsát. A cirrhosis kialakulása átlag 20-25 év alatt következik be, majd a cirrhosis kialakulása után a betegekben HCC jelentkezik évente 3-5%-os gyakorisággal.

A progressziót gyorsítja a rendszeres alkoholfogyasztás, a haemochromatosis, a társfertőzés egyéb hepatitisvírussal. Az alkoholos cirrhosis HCV fertőzésben az alkohol elhagyása után is progrediálhat. Kompenzált HCV-cirrhosis hirtelen fulmináns dekompenzációját okozhatja akut HAV fertőzés. HIV pozitív betegben az AIDS lefolyását a krónikus C-hepatitis enyhe formája is gyorsítja, valamint HIV fertőzés mellett a hepatitis progressziója is gyorsabb. A progresszió gyorsabb túlsúlyos betegekben (27 feletti testtömeg-index). Szervtranszplantált betegeknél az akut szakasz súlyosabb, majdnem mindig krónikussá válik, és a progresszió rapid. A prognózis összefüggése a HCV vírustiter nagyságával még nem kellően bizonyított.

3. Szűrés, diagnózis

3.1. Szűrés, rizikócsoportok

Anti-HCV-vizsgálat szükséges mindazoknál, akiknél májbetegség gyanúja merül fel a klinikum vagy a laboratóriumi, illetve képalkotó vizsgálatok alapján. Szűrendő minden személy, akinél magas a HCV-fertőzés rizikója. Szűrővizsgálatként az anti-HCV 3. generációs enzimimmunoassay (EIA), annak kétes vagy pozitív eredménye esetén ELISA végzendő. Pozitív vagy kétes eredmény esetén HCV RNS PCR-vizsgálat végzése indokolt.

3.2. Diagnózis, indikáció

A hepatitis C vírus diagnózisának feltételei: anti-HCV-ellenanyag és a virális nukleinsav (HCV-RNS), valamint a májkárosodás kimutatása kóros transzaminázok (GPT/ALT) és májbiopszia vagy tranziens elasztográfia (pl. FibroScan vizsgálat), vagy mindkét előbbi ellenjavallata, kivitelezhetetlensége, elérhetetlensége esetén más, validált, nem invazív vizsgálómódszer alapján (például ELF-teszt). Ellenjavallatok hiányában, és ha azt a beteg elfogadja, kimutatható HCV-RNS és biokémiai, szövettani vagy nem invazív módszerrel igazolható, HCV-hez köthető gyulladásos aktivitás vagy fibrosis esetén antivirális kezelés indokolt.

3.2.1. Májbetegség igazolása

Igazolhatóan 6 hónapnál régebben fennálló HCV-fertőzöttség esetén az aktív hepatitis fennállását a kezelés megkezdése előtti egyetlen emelkedett GPT/ALT érték is támogatja, de normál GPT/ALT érték sem zárja azt ki, ha a májgyulladás szövettannal vagy más módszerrel igazolható (aktivitás vagy fibrosis). Megelőző icterus vagy ismert dátumú expozíció után 8-12 hét múlva is perzisztáló HCV-RNS pozitivitás esetén a krónikussá válás valószínűsége nagy, korai antivirális terápia javasolt.

Májbiopszia végzendő, ha azt a kezelőorvos szükségesnek tartja a máj necroinflammatiójának vagy a fibrosis stádiumának meghatározására, differenciáldiagnosztikai vagy prognosztikus céllal vagy a kezelésre vonatkozó döntéshez.

A fibrosis megítélése szempontjából a májbiopsziát tranziens elasztografia (FibroScan) vizsgálat vagy mindkét módszer ellenjavallata, kivitelezhetetlensége, elérhetetlensége esetén más validált nem invazív vizsgálómódszer helyettesítheti (például Shear Wave elasztográfia, ELF-teszt).

Szövettani aktivitás vagy fibrosis jelenléte normális GPT/ALT esetén is indokolja a kezelést, ha annak egyéb feltételei adottak. HCV G2 és G3 genotípusok esetén mellőzhető a májbiopszia és a nem invazív fibrosisvizsgálat.

A májbetegség és a kezelhetőség pontosabb megítéléséhez GOT (AST), GGT, ALP, se. albumin, bilirubin, protrombin, vesefunkciók (kreatinin, eGFR), teljes vérkép és hasi ultrahang- (UH-)vizsgálat (és ha ez alapján vagy emelkedett AFP érték alapján gócos májbetegség/HCC gyanúja merül fel, CT vagy MR vizsgálat) is szükséges.

A terápia előtti (0. heti: a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül elvégzett), valamint terápia alatti szenzitív kvantitatív HCV-RNS vizsgálatokat valós idejű PCR-technikával, CE-IVD minősítésű, kellő érzékenységű tesztekkel az alábbi módszertani és minőségi feltételeknek megfelelően szükséges végezni:

a) alacsony detekciós limit valamennyi genotípus esetén (±5%): DL≤15 NE/ml;

b) lineáris kvantifikációs tartomány 15NE/ml-108 NE/ml között.

A PegIFN+RBV+PI vagy interferonmentes kezelés megkezdése előtt HCV-genotípus és -szubtípus meghatározása szükséges minden olyan betegnél, akinél a genotípus nem ismert, a HCV-RNS kimutatható, és a beteg kezelése szükségessé válhat.

Olyan anti-HCV-pozitív betegnél, akinél antivirális kezelés biztosan nem végezhető (például kontraindikált vagy a kezelést a beteg dokumentáltan nem vállalja), HCV-RNS és genotípus meghatározása nem indokolt.

4. A kezelések engedélyezése

Kezelési engedély csak az erre a célra létrehozott Hepatitis Regiszter (HepReg) rendszerben elektronikusan benyújtott kérelmek alapján adható ki.

A kezelések engedélyezéséről az NEAK dönt a Hepatitis Terápiás Bizottság javaslata, valamint a kezelési kérvény Prioritási Indexe alapján, a rendelkezésre álló költségvetési források, illetve a mindenkor rendelkezésre álló gyógyszer-keretek figyelembevételével.

4.1. Prioritási Index definíciója, célja

4.1.1. A Prioritási Index a májfibrosis mértékén alapuló, a májkárosodás súlyosságát és szövődményeit, a betegség aktivitását, progresszióját, az átvitel veszélyét, és további meghatározott speciális szempontokat is figyelembe vevő, a HCV-fertőzött betegek kezelésbe vonásának szakmailag indokolt sorrendjét meghatározó numerikus érték, amelynek célja, hogy orientálja a kezelőorvosokat a kezelésre szorulók ütemezését illetően, mind a kérvények benyújtásakor, mind pedig az engedélyezett kezelések megkezdésekor.

4.1.2. Objektív komponensei:

4.1.2.1. a májbetegség/fibrosis/Child-Pugh stádiuma,

4.1.2.2. a májbetegség aktivitása,

4.1.2.3. a májbetegség progressziójának üteme.

4.1.3. Szubjektív komponensei:

4.1.3.1. a kezelőorvos megítélése szerinti prioritási pontok,

4.1.3.2. a Hepatitis Terápiás Bizottság által adható prioritási pontok.

4.1.4. Speciális szempontok:

4.1.4.1. szervtranszplantált/transzplantációra váró betegek,

4.1.4.2. hemophiliás/vérzékeny betegek kezelési prioritását reprezentáló pontok (ekkor csak eredménytelen/elérhetetlen nem-invazív vizsgáló módszer esetén adható),

4.1.4.3. foglalkozással, foglalkoztathatósággal, gyermekvállalással és egyéb speciális szemponttal összefüggő pontok,

4.1.4.4. interferonmentes kezelésekhez kapcsoló speciális pontok.

4.2. Prioritási Index számítása

A Prioritási Index az alábbi pontok alatt felsorolt paraméterekhez tartozó pontszámok numerikus összege:

4.2.1. Stádium szövettan, FibroScan vagy más non-inazív teszt alapján (maximum 70 pont)

4.2.1.1. A májbiopsziát (szövettant) FibroScan helyettesítheti, vagy mindkettő ellenjavallata/kivitelezhetetlensége/elérhetetlensége esetén más validált nem-invazív vizsgáló módszer (pl. FibroTest, ELF teszt) helyettesítheti

4.2.1.2. Metavir/Knodell/FibroScan/FibroTest/Shear Wave elasztográfia/ELF teszt F0-F4 szerint 0-4x10 pont (maximum 40 pont)

4.2.1.2.1. Átmenetek: F0/F1, F1/F2, F2/F3, F3/F4 esetén sorrendben 5-15-25-35 pont

4.2.1.3. Ishak fibrosis score értékelése: 1: 10 pont, 2: 15 pont, 3: 20 pont, 4: 30 pont, 5: 35 pont, 6: 40 pont

4.2.1.4. Ha egyik vizsgálat eredménye sem áll rendelkezésre, akkor 10 pont

4.2.1.5. Plusz pontok előrehaladott cirrhosis miatt liver stiffness alapján Child A stádiumú betegnél (maximum 30 pont)

4.2.1.5.1. Fibroscan eredmény 18,0-32,9 kPa között 5 kPa-onként +5 pont

4.2.1.5.2. Fibroscan eredmény 32,9 kPa felett 10 kPa-onként +5 pont

4.2.1.6. Child-Pugh B vagy C stádium: 70 pont

4.2.2. Aktivitás, progresszió üteme (maximum 8 pont)

4.2.2.1. Az alábbiak közül a nagyobbik (maximum 4 pont)

4.2.2.1.1. HAI vagy Ishak aktivitás: 3-6 = 1 pont, 7-9 = 2 pont, 10-12 = 3 pont, 13-tól = 4 pont

4.2.2.1.2. METAVIR aktivitás: A1 = 1 pont, A2 = 2 pont, A3 = 3 pont, A4 = 4 pont

4.2.2.1.3. Progresszió elasztográfia alapján: Δ1-1,99 kPa = 1 pont, Δ2-2,99 kPa = 2 pont, Δ3 kPa = 4 pont

4.2.2.1.4. Progresszió szövettannal (ΔF stádium) ΔF1 = 1 pont, ΔF2 = 2 pont, ΔF3 = 3 pont, ΔF4 = 4 pont

4.2.2.2. Utolsó GPT (NE/ml) érték/50 = pontszám (maximum 4 pont)

4.2.3. Speciális pontok

4.2.3.1. Transzplantáció miatti plusz pontok (bármely szerv transzplantációja esetén):

4.2.3.1.1. Transzplantációs listán lévő vagy HCV-fertőzöttség miatt transzplantációs programból kizárt beteg: 50 pont

4.2.3.1.2. Élő donoros transzplantációra váró beteg: 20 pont

4.2.3.1.3. Transzplantáción átesett beteg, fibrosis stádiumtól függetlenül: 50 pont

4.2.3.1.4. Transzplantáción átesett betegben fibrotizáló cholestaticus hepatitis: 80 pont

4.2.3.1.5. Haemophíliás beteg: 20 pont

4.2.3.1.6. Dializált beteg (hemodialízis vagy peritoneális dialízis): 20 pont

4.2.3.1.7. Különleges egyéb epidemiológiai indok (indoklással, pl. intézeti elhelyezés): 10 pont

4.2.3.1.8. In vitro fertilitási programban részt vevő beteg: 50 pont

4.2.3.1.9. HCV eradikálása után gyermeket vállalni szándékozó 30 év feletti gyermektelen nőbeteg: 20 pont (a kezelésre szoruló nyilatkozatát csatolni szükséges)

4.2.3.1.10. Súlyos extrahepatikus HCV manifestatio (pl. cryoglobulinaemias vasculitis, glomerulonephritis, súlyos polyarthritis, porphyria cutanea tarda, lichen ruber planus): 20 pont

4.2.3.1.11. HCV-fertőzöttség miatt foglalkozása gyakorlásától jogszabályban eltiltott személy: 50 pont

4.2.3.1.12. Betegellátásban vagy humán minták kezelésében aktívan részt vevő személy: 30 pont

4.2.3.1.13. Minden további korábbi vagy jelenlegi egészségügyi dolgozó: 15 pont

4.2.3.1.14. HCV asszociált non-Hodgkin lymphoma: 50 pont

4.2.3.1.15. Hepatocellularis carcinoma (HCC) sikeres sebészi vagy ablációs kezelésén átesett, onkoteam alapján tumormentesnek tekinthető beteg: 50 pont

4.2.3.1.16. HIV vagy HBV koinfectio: 20 pont

4.2.4. Interferon mentes kezelésekhez kapcsolódó speciális pontok

4.2.4.1. Thrombocyta 70-89 G/L esetén: 5 pont

4.2.4.2. Thrombocyta <70 G/L esetén: 10 pont

4.2.4.3. Szérum albumin 30-34 g/L esetén: 5 pont

4.2.4.4. Szérum albumin <30 g/L esetén: 10 pont

4.2.4.5. Esophagus varicositas G1-2 esetén: 5 pont

4.2.4.6. Esophagus varicositas >G2 esetén: 10 pont

4.2.4.7. Korábban Child-Pugh B vagy C stádium vagy varixvérzés esetén: 15 pont

4.2.5. Automatikusan nem értékelhető egyéb szempontok (maximum 12 pont)

4.2.5.1. Kezelőorvos pontja: maximum 2 pont (indoklás szükséges)

4.2.5.2. Hepatitis Terápiás Bizottság pontja: maximum 10 pont (indoklás szükséges)

4.2.6. A Prioritási Index a kezelésre várakozás alatt (az ezirányú kérvény benyújtását követően havonta 1 ponttal növekszik).

5. Terápiás lehetőségek

Alapvető megfontolások:

A NEAK a szakmai igények figyelembevételével dönt arról, hogy a rendelkezésére álló költségvetési forrásokat miként osztja el az egyes terápiás lehetőségek között. Ennek következtében előfordulhat, hogy egy adott időszakban a jelen finanszírozási eljárásrendben szereplő terápiák nem mindegyike érhető el a klinikai gyakorlatban. Tartós vírusválasz (SVR) megítélésére a HCV-RNS negatívvá vált betegeknél a kezelés befejezése után 24 héttel HCV-RNS vizsgálat szükséges.

Bármely STOP-szabály hatálya alá eső beteg számára csak a korábbinál igazoltan hatékonyabb gyógyszeres kezelés rendelhető.

A kezelés előtt vagy alatt - fogékonyság esetén - hepatitis A és hepatitis B ellen vakcináció javasolt.

5.1. Pegilált interferon + ribavirin kezelés (PR kettős kezelés)

5.1.1. A PegIFN és ribavirin adagolását, valamint a mellékhatás miatti dóziscsökkentésre vonatkozó szabályokat a készítmények alkalmazási előírásai ismertetik.

A két különböző PegIFN egymással történő helyettesíthetőségével kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok, ezért nem ajánlott.

5.1.2. Az algoritmus részletezése

5.1.2.1. A kezelés 4. hetét követően HCV-RNS vizsgálatot kell végezni.

5.1.2.2. Ha a 4. héten a HCV-RNS nem mutatható ki (negatív), a kettős kezelést kell tovább folytatni. Alacsony kiinduló vírus titerszám esetén (<400 000 IU/ml), ha nem áll fenn cirrhosis, 24 hetes PR kettős kezelés elegendő.

5.1.2.3. Ha a 4. héten végzett HCV PCR alapján a kiinduló vírusszám csökkenése nagyobb, mint 1 log10, a PR kettős kezelést tovább kell folytatni.

5.1.2.4. A kezelés 12. hetét követően HCV-RNS vizsgálatot kell végezni. Ha ekkor a HCV-RNS kimutatható (pozitív), a PR kettős kezelést le kell állítani STOP-szabály alapján. Ha a kezelés 12. hetében HCV-RNS nem mutatható ki (negatív), PR kettős kezelést kell tovább folytatni még 12 vagy 36 héten át. A kezelés időtartama összesen 48 hét.

5.1.2.5. HCV G2- vagy HCV G3-monoinfekcio eseten a naiv-nak minősülő betegek PR kettős kezelésének időtartama 24 hét, az alábbi kivételekkel:

5.1.2.5.1. ha a kezelés megkezdését megelőzően végzett PCR-vizsgálat alacsony kiinduló vírusszintet igazol (HCV-RNS <800 000 NE/ml) és a HCV-RNS 4 hét kezelés után nem mutatható ki, a G2-betegekben a kettős kezelés 16 hétig tart,

5.1.2.5.2. ha a HCV-RNS 4 hét PR kettős kezelés után kimutatható, a terápia meghosszabbítása indokolt 48 hétre.

5.1.2.6. Minden sikeresen befejezett terápia után 24 héttel HCV PCR vizsgálat elvégzése (kontroll) szükséges a tartós vírusválasz megítélésére.

5.2. Interferonmentes terápiák

5.2.1. Dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (ABT3D) + ribavirin kombinációs kezelés

5.2.1.1. A dasabuvir+ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (ABT3D) + ribavirin kombinációs kezelés 1a és 1b genotípus esetén alkalmazható, kompenzált cirrhosis fennállása esetén vagy cirrhosis nélküli betegeknek, beleértve a HIV társfertőzötteket, a végstádiumú vesebetegeket és a dializáltakat is (eGFR <30 ml/min).

5.2.1.2. 1b genotípus esetén (1), ha cirrhosis nem áll fenn, az ABT3D kombináció ribavirin nélkül adható. A kezelés időtartama 12 hét. (3) Naiv, cirrhosisban nem szenvedő, F0-F2 stádiumú betegek esetében a kezelés időtartama 8 hét.

5.2.1.3. 1b genotípus esetén, ha kompenzált cirrhosis fennáll, ABT3D + ribavirin kombinációs kezelés adható. A kezelés időtartama 12 hét. (4)

5.2.1.4. 1a genotípus esetén (2), ha cirrhosis nem áll fenn, ABT3D + ribavirin kombinációs kezelés adható. A kezelés időtartama 12 hét. (4)

5.2.1.5. 1a genotípus esetén, ha kompenzált cirrhosis fennáll, ABT3D + ribavirin kombinációs kezelés adható. A kezelés időtartama 24 hét. (5)

5.2.1.6. Szervtranszplantáltaknál, ABT3D + ribavirin kombinációs kezelés adható. A kezelés időtartama 24 hét.

5.2.1.7. G4-beteg esetében Paritaprevir/ritonavir + ombitasvir (ABT2D) + RBV kombináció javasolt, korábban nem kezelt, nem cirrhosisos betegek kezelésére. A kezelés időtartama cirrhosis nélkül 12 hét, kompenzált cirrhosisos betegeknél 24 hét.

5.2.1.8. Vesebetegek esetében <30 ml/min eGFR esetén is adható, beleértve a dializált betegeket is.

5.2.1.9. Az ABT3D/ABT2D kombinációval végzett kezelés során nincsen STOP-szabály, ezért kezelés közben a HCV-RNS-szint monitorozása nem szükséges.

5.2.1.10. Minden sikeresen befejezett terápia után 24 héttel HCV PCR vizsgálat elvégzése (kontroll) szükséges a tartós vírusválasz megítélésére.

5.2.2. Ledipasvir + sofosbuvir ± ribavirin kombinációs kezelés

A ledipasvir (LDV) a sofosbuvirral (SOF) fix dózisú kombinációban törzskönyvezett készítmény.

5.2.2.1. Cirrhosisban nem szenvedő G1-, G4-, G5- vagy G6-fertőzött betegeknél a kezelés időtartama 12 hét, ribavirin nélkül.

5.2.2.2. 8 hetes kezelés javasolt cirrhosisban nem szenvedő, G1 genotípusú vírussal fertőzött, korábban nem kezelt olyan betegeknél, akiknél 6 millió NE/ml alatti a kiinduló vírusszám (kivéve a szervtranszplantáción átesetteket).

5.2.2.3. Kompenzált vagy dekompenzált cirrhosisban szenvedő, vagy korábban PR kettős kezeléssel sikertelenül kezelt G1- vagy G4-fertőzött betegeknél a kezelés kiegészítése szükséges RBV-vel. A kezelés időtartama 12 hét. Ribavirin ellenjavallat vagy intolerancia esetén a kezelési idő 24 hét.

5.2.2.4. G3 genotípussal fertőzött cirrhosisban szenvedő betegeknél a kezelés RBV-vel egészítendő ki. A kezelés időtartama 24 hét.

5.2.2.5. Az LDV+SOF kombinációval végzett kezelés során nincsen STOP-szabály, ezért kezelés közben a HCV-RNS-szint monitorozása nem szükséges.

5.2.2.6. Minden sikeresen befejezett terápia után 24 héttel HCV PCR vizsgálat elvégzése (kontroll) szükséges a tartós vírusválasz megítélésére.

5.2.3. Elbasvir + grazoprevir ± ribavirin kombinációs kezelés

Az elbasvir + grazoprevir kombinációs kezelés 1a, 1b és 4-es genotípus esetén alkalmazható. HIV társfertőzés esetén és végstádiumú vesebetegek esetében <30 ml/min eGFR esetén is adható, beleértve a dializált betegeket is.

5.2.3.1. 1b genotípus esetén a kezelés időtartama 12 hét, ribavirin nélkül. Ha a beteget korábban sikertelenül kezelték PI kezeléssel, ribavirinnel kombinálva adandó.

5.2.3.2. 1a és G4 genotípus esetén az elbasvir/grazoprevir + ribavirin kezelés időtartama 16 hét.

5.2.3.3. Az elbasvir + grazoprevir kombinációval végzett kezelés során nincsen STOP-szabály, ezért a HCV-RNS-szint monitorozása nem szükséges.

5.2.3.4. Minden sikeresen befejezett terápia után 24 héttel HCV PCR vizsgálat elvégzése (kontroll) szükséges a tartós vírusválasz megítélésére.

5.2.4. Daclatasvir + simeprevir ± ribavirin kombinációs kezelés

A daclatasvir + simeprevir kombinációs kezelés 1b genotípus esetén mérlegelendő.

5.2.4.1. A kezelés megkezdése előtt polimorfizmus vizsgálata indokolt. NS5A-L31 vagy NS5A-Y93 RAV küszöbérték (10%) feletti jelenléte esetén a kombináció nem adható.

5.2.4.2. Naiv-nak minősülő G1b-betegek kezelésének időtartama 24 hét, RBV nélkül.

5.2.4.3. PR kettős kezelésre nem reagáló betegek kezelésének időtartama 24 hét, RBV együttes adása szükséges.

5.2.4.4. A daclatasvir + simeprevir kombinációval végzett kezelés során nincsen STOP-szabály, ezért a HCV-RNS-szint monitorozása nem szükséges.

5.2.4.5. Minden sikeresen befejezett terápia után 24 héttel HCV PCR vizsgálat elvégzése (kontroll) szükséges a tartós vírusválasz megítélésére.

5.2.5. Daclatasvir + sofosbuvir ± ribavirin kombinációs kezelés

A daclatasvir + sofosbuvir G1, G3 vagy G4 genotípussal fertőzött betegeknek adható.

5.2.5.1. G1- vagy G4-fertőzött nem cirrhosisos betegekben a kezelés időtartama 12 hét, kompenzált cirrhosisos betegekben 24 hét, ribavirin együttes adása nem szükséges.

5.2.5.2. Korábbi PI kezelésre nem reagáló betegeknél a kezelés időtartamának meghosszabbítása mérlegelendő 24 hétre, ribavirin együttes adása nem szükséges.

5.2.5.3. G3 genotípus esetén kompenzált cirrhosisos vagy korábban PI-kezelésben részesült betegek esetében a kezelés időtartama 24 hét, ribavirinnel kombinálva.

5.2.5.4. A daclatasvir + sofosbuvir kombinációval végzett kezelés során nincsen STOP-szabály, ezért a HCV-RNS-szint monitorozása nem szükséges.

5.2.5.5. Minden sikeresen befejezett terápia után 24 héttel HCV PCR vizsgálat elvégzése (kontroll) szükséges a tartós vírusválasz megítélésére.

5.2.6. Sofosbuvir + simeprevir ± ribavirin kombinációs kezelés

5.2.6.1. A sofosbuvir + simeprevir G1 vagy G4 genotípussal fertőzött betegeknek adható.

Korábban nem kezelt vagy korábbi PR kettős kezeléssel sikertelenül kezelt cirrhosisos vagy nem cirrhosisos betegeknél a kezelés időtartama egyaránt 12 hét ribavirin adása mellett.

5.2.6.2. G1-fertőzött betegek kezelésekor ribavirin adása nem szükséges, de G1a vagy kedvezőtlen prediktorok (beleértve a PR kezelésre null-reagáló betegeket) esetén adása indokolt lehet.

5.2.6.3. A sofosbuvir + simeprevir kombinációval végzett kezelés során nincsen STOP-szabály, ezért a HCV-RNS-szint monitorozása nem szükséges.

5.2.6.4. Minden sikeresen befejezett terápia után 24 héttel HCV PCR vizsgálat elvégzése (kontroll) szükséges a tartós vírusválasz megítélésére.

5.2.7. Sofosbuvir + ribavirin kombinációs kezelés

Terápia-naiv-nak minősülő vagy PR kettős kezeléssel sikertelenül kezelt HCV G2-vel fertőzött kompenzált vagy dekompenzált cirrhosisos vagy nem cirrhosisos beteg: 12 hetes Sofosbuvir + ribavirin kezelés.

Megfontolandó a terápia időtartamának legfeljebb 24 hétre történő meghosszabbítása, ha több olyan tényező áll fenn, amely a korábbiakban az interferon alapú terápiákkal szembeni alacsonyabb válaszarányokkal járt együtt (például előrehaladott fibrosis/cirrhosis, magas kiindulási vírustiter, fekete rassz, IL28B, nem CC genotípus, a terápiás válasz hiánya a korábbi peginterferon alfa és ribavirin kezelés során).

5.2.8. sofosbuvir+velpatasvir kombinációs kezelés

A velpatasvir (VEL) a sofosbuvirral (SOF) fix dózisú kombinációban törzskönyvezett készítmény.

5.2.8.1. A kezelés hossza valamennyi genotípus esetén (G1-G6) 12 hét, cirrhosisban nem szenvedő illetve kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek esetében ribavirin hozzáadása nélkül.

5.2.8.2. Dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek esetében a 12 hetes sofosbuvir+velpatasvir kezelés ribavirinnel kiegészítendő. G3 genotípus esetében a ribavirin hozzáadása megfontolandó.

5.2.8.3. Korábban már NS5A gátló hatóanyagot tartalmazó sikertelen terápiában részesült betegek esetében megfontolható a sofosbuvir+velpatasvir kezelés + ribavirin 24 héten át.

5.2.8.4. Minden sikeresen befejezett terápia után 24 héttel HCV PCR vizsgálat elvégzése (kontroll) szükséges a tartós vírusválasz megítélésére.

5.2.9. glecaprevir+pibrentaszvir kombinációs kezelés[93]

A glecaprevir (GLE) a pibrentaszvirral (PIB) fix dózisú kombinációban törzskönyvezett készítmény.

5.2.9.1. A kezelés hossza korábban nem kezelt betegek esetén valamennyi genotípus esetében (G1-G6) 8 hét, amennyiben cirrhosis nem áll fenn. A naív, kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek esetében a kezelés időtartama G1,2,4-6 genotípus esetén 8 hét, G3 esetében 12 hét).

5.2.9.2. Korábban kezelésben részesült betegeknél, G1,2,4-6 genotípusban, amennyiben cirrhosis nem áll fenn, a kezelés időtartama 8 hét. Amennyiben kompenzált cirrhosis fennáll, 12 hetes kezelés szükséges.

5.2.9.3. G3 genotípus esetén a kezelés időtartama 16 hét.

5.2.9.4. klinikai tapasztalatok hiányában nem ajánlott olyan betegek ismételt kezelésére, akiket korábban sikertelenül kezeltek NS5A-inhibitorral.

A GLE/PIB kombinációval végzett kezelés során nincsen STOP-szabály, ezért kezelés közben a HCV-RNS-szint monitorozása nem szükséges.

5.2.9.5. Minden sikeresen befejezett terápia után 24 héttel HCV PCR vizsgálat elvégzése (kontroll) szükséges a tartós vírusválasz megítélésére

5.2.10. sofosbuvir+velpatasvir+voxilaprevir kombinációs kezelés[94]

A voxilaprevir (VOX) a sofosbuvirral (SOF) és a velpatasvirrel (VEL) fix dózisú kombinációban törzskönyvezett készítmény.

5.2.10.1. A kezelés hossza korábban DAA-val nem kezelt betegek esetén valamennyi genotípus esetében (G1-G6) 8 hét, amennyiben cirrhosis nem áll fenn. A DAA-naív, kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek esetében a kezelés időtartama 12 hét.

5.2.10.2. A kezelés hossza korábban DAA kezelésben részesült betegek esetében 12 hét.

5.2.10.3. Az ABT2D/3D±RBV vagy SOF/LDV±RBV-kombinációval sikertelenül kezelt betegek esetében is hatékony kombináció, a kezelés hossza 12 hét.

6. Speciális esetek[95]

6.1. HCV korai kezelése

Megelőző icterus vagy ismert dátumú expozíció után 8-12 hét múlva is perzisztáló HCV-RNS-pozitivitás esetén korai antivirális kezelés indokolt. A kezelés formája megegyezik a krónikus infekció kezelésével

6.2. HCV-fertőzött várandósok és kismamák

HCV-fertőzött várandósok és kismamák kezelése a terhesség és szoptatás utánra halasztandó. HCV-fertőzött anyáknál az elektív császármetszés nem véd a HCV-fertőzés átvitele ellen, ezért preventív császármetszés nem indokolt.

Szoptatással történő transzmisszióra nincs evidencia, ezért a HCV-fertőzött kismama szoptathat. Ugyanakkor a szoptatás felfüggesztése megfontolandó, ha a mellbimbó bereped, illetve vérzik.

HCV-fertőzött anya gyermekénél a szűrés 18 hónapos korban javasolt.

6.3. Gyermekek

Hároméves kor felett indokolt esetben gyermekgyógyász és hepatológus együttes javaslata alapján 48 hetes PR kettős kezelés javasolható. Dozírozás az alkalmazási előírás szerint. Az interferonmentes terápiák közül a SOF+LDV kombináció 12 éves kortól adható.

6.4. Interferonmentes kezeléssel sikertelenül kezelt betegek

Az NS5A komponenst tartalmazó terápiával sikertelenül kezelt betegek esetében kimutathatóan megnő az NS5A ellen rezisztens vírusvariációk jelenléte, ezért ismételt kezeléskor elsősorban 24 hetes SOV+VEL+RBV vagy 12 hetes SOF+VEL+VOX kezelés ajánlott.

6.5. Extrahepaticus manifesztációk

Az extrahepaticus manifesztációk közül egyértelmű kezelési prioritást élvez a cryoglobulinaemiás vasculitis, a glomerulonephritis, a súlyos polyarthritis, a porphyria cutanea tarda, a lichen ruber planus és a non-Hodgkin lymphoma (NHL).

NHL esetén hematológus és hepatológus együttes véleménye alapján dönthető el, hogy melyik betegség kezelése történjen elsőként.

6.6. Pozitív addiktológiai anamnézisű és pszichiátriai betegek

A kábítószer-használók körében világszerte növekszik a HCV-fertőzöttek száma. Kábítószert jelenleg vagy a közelmúltban használó személy esetén az addiktológus véleményét figyelembe véve mérlegelhető kezelés.

Ha kábítószer használatára pozitív az anamnézis, akkor a kombinált antivirális kezelés 3 hónapos - legalább két negatív drogteszttel igazolt - absztinencia után kezdhető meg.

A DAA készítmények megválasztásakor a gyógyszer-interakciók figyelembevétele szükséges.

IFN-kezelés megkezdése előtt a manifeszt pszichiátriai zavar (különös tekintettel a depresszióra és a szorongásos kórképekre) kizárása szükséges, pszichiátriai javaslattal, szoros pszichiátriai ellenőrzés mellett kezdhető meg a kezelés.

6.7. HCV-HBV társfertőzés

A HCV kezelése alatt vagy után a HBV-infekció fellángolhat, emiatt szoros monitorozás indokolt.

A HBV-társfertőzött CHC-s betegeket a HCV-monoinfekció szabályai szerint kell kezelni.

6.8. HIV-HCV társfertőzés

Aktív retrovirális kezelés, illetve <200/μl CD4 sejtszám esetén fokozott ellenőrzés indokolt a tejsavacidosis, illetve a cytopenia lehetősége miatt.

IFN-mentes kezelés a HIV-társfertőzés nélküli HCV-nek megfelelően végezhető.

6.9. Haemoglobinopathiák

A kezelés indikációja megegyezik a haemoglobinopathiában nem szenvedő HCV-fertőzöttekével. A jelentős anaemizálódási hajlam miatt IFN- és RBV-mentes kezelés előnyben részesítendő.

6.10. Krónikus veseelégtelenség

Krónikus vesebetegeknél a kezelési mód megválasztása a szérumkreatinin-szinttől és a kreatininclearancetől vagy a becsült glomeruláris filtrációs rátától (eGFR) függ.

Enyhe és középsúlyos veseelégtelenségben valamennyi, interferonmentes kezelés biztonsággal adható.

Végstádiumú vesebetegek esetében (CKD4, CKD5, beleértve a dializáltakat) az ABT2D/ABT3D±RBV, a GZR/EBR±RBV, vagy GLE/PIB-kombináció adható.

Hemodializált betegek kombinált antivirális kezelése egyedi mérlegelés alapján elsősorban akkor indokolt, ha a beteg vesetranszplantációra is esélyes.

6.11. Szervtranszplantáció (kivéve májátültetés)

Szervtranszplantáció (kivéve májátültetés) után csak IFN-mentes kombináció adása javasolható; a kezelés mindenképpen indokolt és prioritást élvez.

Az esetleges gyógyszerinterakciók körültekintő értékelésével egyedi mérlegelés szükséges. SOF, LDV vagy DCV esetén sem a tacrolimus, sem a cyclosporin A adagjának módosítása nem szükséges. SIM és cyclosporin A együtt adása nem javasolható.

Szervtranszplantáltak HCV kezelése olyan intézményben végzendő, ahol az immunszuppresszív szerek (cyclosporin, tacrolimus) koncentrációját egyidejűleg monitorozni lehet.

6.12. Májtranszplantáltak (Májtranszplantáció utáni HCV rekurrencia kezelése)

Májtranszplantált betegeknél kialakuló új HCV-fertőzés (vagy rekurrencia) a rejekció lehetőségének kizárását követően korán kezelendő, mindenképpen indokolt és prioritást élvez.

A DAA készítmények potenciális interakciói fokozott figyelmet igényelnek.

Májtranszplantáltak HCV kezelése olyan intézményben végzendő, ahol az immunszuppresszív szerek (cyclosporin, tacrolimus) koncentrációját egyidejűleg monitorozni lehet.

7. A finanszírozási ellenőrzés alapját képező ellenőrzési sarokpontok

7.1. Az interferon terápia előtt a szükséges diagnosztikai kritériumok teljesültek-e?

7.2. A betegek beválogatása a Hepatitis Terápiás Bizottság engedélye alapján és a Prioritási Indexnek megfelelően történt-e?

7.3. Történt-e májbiopszia, transiens elastographia vagy más validált nem-invazív módszer a fibrosis stádiumának meghatározására normál GPT esetén?

7.4. A kezelés előtt minden betegnél történt-e PCR vizsgálat?

7.5. A gyógyszeres terápia hossza a beteg labor eredményei alapján alátámasztott és dokumentált-e?

7.5.1. Az algoritmus szerinti időpontokban a szükséges vírusvizsgálat megtörtént-e?

7.5.2. A kezelés hossza ennek megfelelő volt-e?

7.6. A terápia befejezését követően legalább 24 héttel PCR vizsgálat történt-e?

7.7. Az interferonmentes terápiák megkezdése előtt megtörtént-e a genotípus meghatározása?

8. A finanszírozási eljárásrend alkalmazásának hatását mérő minőségi indikátorok

8.1. A területre fordított közkiadások alakulása

8.2. A finanszírozott algoritmus szerint kezelt betegek aránya

9. A finanszírozás szempontjából lényeges kódok

9.1. Releváns BNO kódok

9.2. OENO kódok

9.3. HBCS kódok

9.4. ATC kódok[96]

10. Rövidítések[97]

10.1. ALT Alanin aminotranszferáz

10.2. ATC Anatomical Therapeutic Chemical klasszifikáció

10.3. BNO Betegségek nemzetközi osztályozása

10.4. CHC Krónikus hepatitis C

10.5. DAA Direkt ható antiviralis szerek

10.6. GPT Glutamát-piruvát transzamináz

10.7. HBCS Homogén betegségcsoport

10.8. HCC HepatoCelluláris Carcinoma

10.9. HCV Hepatitis C vírus

10.10. OENO Orvosi eljárások nemzetközi osztályozása

10.11. PCR Polymerase Chain Reaction

10.12. PegIFN Pegilált interferon

10.13. PI Proteáz inhibitor

10.14. PR Pegilált interferon ribavirin

10.15. PRP PegIFN+RBV+PI kezelés

10.16. RVR Rapid vírusválasz

10.17. RBV Ribavirin

10.18. SVR Sustained virologic response (tartós virológiai válasz)

10.19. ABT2D ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

10.20. ABT2D ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir

10.21. LDV ledipasvir

10.22. SOF sofosbuvir

10.23. SIM simeprevir

10.24. DAC daclatasvir

10.25. EBR elbasvir

10.26. GZR grazoprevir

10.27. VEL velpatasvir

10.28. GLE glecaprevir

10.29. PIB pibrentaszvir

10.30. VOX voxilaprevir

18. melléklet a 31/2010. (V. 13.) EüM rendelethez[98]

A gyermekkori Crohn-betegség diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendje

1. Az eljárásrend tárgyát képező betegség, betegcsoport megnevezése

Gyermekkori Crohn-betegség.

2. A kórkép leírása

2.1. A gyulladásos bélbetegségek (a továbbiakban: IBD), azaz a colitis ulcerosa (a továbbiakban: UC) és a Crohn-betegség (a továbbiakban: CD) a fejlettebb országokban a rheumatoid arthritis (kb. a lakosság 1%-a) után a második leggyakoribb idült gyulladásos betegségcsoportot képezik. A különböző felmérések alapján megállapítható, hogy az IBD gyakorisága a fejlettebb országokban, beleértve Magyarországot is, kb. 0,5%. A CD olyan krónikus gyulladásos betegség, amely a gasztrointesztinális traktus bármely területét érintheti. A betegségre a bél transzmurális gyulladása jellemző, gyakori a lefolyás során az intesztinális (pl.: szűkület vagy fisztula) és extraintesztinális szövődmények megjelenése. Az UC a rectumtól kezdve különböző hosszúságban érintheti a vastagbelet, ritkán a terminális ileumot ("back wash ileitis"). A gyermekkori UC-re - ellentétben a felnőttkori UC-vel - a legjellemzőbb a pancolitis, az esetek 60-80%-a ebbe a csoportba tartozik. Igen ritka a kizárólagos rektális érintettség. Összehasonlító vizsgálatok megállapították, hogy a gyermekkori IBD kiterjedése nagyobb, lefolyása súlyosabb, mint a felnőttekben. Figyelembe véve azt, hogy pl. egy 5 éves korban induló betegség esetén a gyermek 40 éves korára már 35 éve szenved a betegségben, sokkal nagyobb az esélye arra, hogy már számos műtéten átesett, és nála a szövődményes formák már jelen lesznek. Ezen kívül a növekedés, a pubertás elmaradása a felnőttkorban induló formát már nem érinti.

Összegezve: a gyermekkori CD-nek a felnőttkori CD-hez képest súlyosabb formában történő jelentkezése és a speciális, gyermekkorra jellemző sajátosságok miatt a gyermekekre adaptált kezelési finanszírozási eljárásrend kiemelten fontos tényező.

Mindkét betegség természetes lefolyása az esetek döntő többségében különböző súlyosságú fellángolások (relapszusok) és nyugalmi időszakok (remissziók) különböző időtartamú váltakozásából áll, az esetek kis részében az aktivitás folyamatos.

A hagyományos terápiás lehetőségek hosszú távú klinikai eredménye a betegek jelentős részében nem megfelelő, a betegség egyes esetekben csak nagy dózisú és elhúzódó szteroid kezelésre reagál, mely a jelen eljárásrendben nem részletezett, akár súlyos mellékhatásokhoz is vezethet. A hatás időtartama azonban viszonylag rövid, és a betegek kb. egyharmada már kezdettől fogva rezisztens a kezelésre, vagy később szteroid dependencia alakul ki. Kiemelésre érdemes, hogy jelenleg a gyermekkori CD legkorszerűbb kezelése a kizárólagos enterális táplálás (EEN: exclusive enteral nutrition). Mivel ennek a kezelésnek a hatékonysága megegyezik a szteroiddal, de nincs szignifikáns mellékhatása, mindenképpen elsőként választandó módszer. IBD-ben jelenleg a legfontosabb cél a mély remisszió (deep remission) elérése, vagyis az aktivitási index 10 alatt legyen (PCDAI<10) és ne legyen az endoszkópiás vizsgálatnál makroszkóposan látható fekély. Az EEN kezelés mellett gyakrabban látunk teljes mukózális gyógyulást (74%) a szteroid terápiához képest (33%).

Mai tudásunk szerint a gyulladásos bélbetegségeket meggyógyítani nem lehet, ezért hagyományosan a kezelés célja a remisszió elérése és fenntartása, lehetőleg a műtét elkerülése. A műtét azonban nem terápiás kudarc, hanem a kezelés része, így a szakmailag indokolt sebészeti beavatkozást el kell végezni. A betegség természetes lefolyását a hagyományos gyógyszeres kezeléssel bizonyosan nem lehet megváltoztatni. CD-ben az évek során 70-80%-ban szűkület, fisztula, tályog alakul ki, rezekciós műtét válik szükségessé.

Bár a betegség pontos oka nem tisztázott, a patogenezis megismert tényezői az utóbbi években lehetővé tették új típusú, úgynevezett biológiai gyógyszerek kifejlesztését. Az új terápiás lehetőségek birtokában a terápiás célok is módosulnak. Ma cél a klinikai és endoszkópos (nyálkahártya-gyógyulás) remisszió elérése (mély remisszió), a szteroid mentes remisszió fenntartása, a szövődmények megelőzése, a kórházi kezelések és sebészi kezelés szükségességének mérséklése, az életminőség javítása és a betegség természetes lefolyásának kedvező irányú megváltoztatása.

2.2. Crohn-betegség aktivitása, kiemelve a gyermekkori CD speciális betegség aktivitási indexét

2.2.1. CD súlyosságának megítélésére az eltérő betegségtípusok esetén más-más mérőszámok alkalmasak. Gyulladásos típusú betegségben a PCDAI (Pediatric Crohn's Disease Activity Index) a legelterjedtebben alkalmazott aktivitási index. A kezelés hatékonynak tekinthető (klinikai válasz), ha a PCDAI minimum 50%-kal vagy 15 ponttal csökken és a PCDAI 30 pont alá süllyed. 10 pont alatt remisszióról beszélünk.

2.2.2. A perianalis sipollyal járó betegségformák súlyosságának meghatározására a PDAI (Perianal Disease Activity Index) alkalmas a felnőtteknél, de ez gyermekkorban nem használatos, mert olyan faktort is tartalmaz (pl. szexuális aktivitás), amely nem validált paraméter a gyermekkorban, így gyermekkorban az aktív fistulák számának követése javasolt.

2.2.3. A betegség aktivitásának (luminális) meghatározása (PCDAI: Pediatric Crohn-betegség aktivitási index) és dokumentálásának ellenőrzése

2.2.3.1. Inaktív betegség: PCDAI≤10

2.2.3.2. Közepesen súlyos: 10<PCDAI≤30

2.2.3.3. Súlyos: 30<PCDAI<100

3. Az ellátás igénybevételének finanszírozott szakmai rendje, finanszírozási algoritmusa[99]

4. A gyermekkori Crohn-betegség gyógyszeres kezelési algoritmusa

4.1. Tüneti és gyulladáscsökkentő kezelés: Elsődlegesen: EEN (kizárólagos enterális táplálás, 6-8 hétig, 5-ASA, szulfaszalazin) (alapellátás + mindhárom szint).

4.2. Luminális esetekben: EEN (6-8 hétig), illetve, ha ez nem lehetséges, akkor kezdeti szteroid kezelés (1 mg/kg szteroid 2-4 hétig, majd fokozatos leépítés. A leépítéssel együtt a szteroid kezelés ne tartson tovább, mint 3 hónap).

4.3. Korai immunszuppresszív terápia (törzskönyvi indikációkra figyelve).

4.4. Negyedik vonalban: biológiai terápia (biológiai terápiás centrumok) TNF gátló: infliximab (az alkalmazott támogatási kategória figyelembevételével), adalimumab.

5. Gyermekkori Crohn-betegség biológiai kezelése

5.1. Indukciós kezelés gyermekkori Crohn-betegségben

5.2. Anti-TNF-αα indukciós kezelés indikált bármely lokalizációban lévő súlyos luminális gyermekkori CD-ben (6-betöltött 18 éves korig) (PCDAI>30), ha az szteroid refrakter, vagy immunszuppresszáns kezelés mellett szteroid dependencia alakul ki, vagy immunszuppresszáns kezelésre a beteg intoleráns.

5.3. Anti-TNF-αα indukciós kezelés indikált bármely lokalizációban lévő súlyos aktív fisztulázó gyermekkori Crohn-betegségben (6-betöltött 18 éves korig), amennyiben életminőséget nagymértékben rontó fisztula/fisztulák a hagyományos gyógykezelés (antibiotikum és immunszuppresszív terápia) ellenére nem javulnak.

5.4. A hazánkban jelenleg engedélyezett készítmények közül:

Infliximab (IFX) esetében: 5 mg/ttkg intravénás infúzióban, 2 órás infundálási időtartamban a 0., 2. és 6. héten alkalmazva. A rendelkezésre álló adatok nem támasztják alá a további infliximab-kezelést a terápia első 10 hetében nem reagáló gyermekeknél és serdülőknél.

Adalimumab (ADA) alkalmazásakor: 40 kg alatti betegeknél 40 mg a 0. héten, majd 20 mg a 2. héten. Ha hamarabb szükséges elérni a terápiás hatást, akkor a készítmény alkalmazható a 0. héten 80 mg, a 2. héten 40 mg dózisban annak tudatában, hogy az indukciós kezelés során nagyobb a mellékhatások kockázata. 40 kg feletti betegeknél 80 mg a 0. héten, majd 40 mg a 2. héten. Ha hamarabb szükséges elérni a terápiás hatást, akkor a készítmény alkalmazható a 0. héten 160 mg (a dózis beadható 4 injekcióban egyetlen napon, vagy napi 2 injekcióban két egymást követő napon), a 2. héten 80 mg dózisban annak tudatában, hogy az indukciós kezelés során nagyobb a mellékhatások kockázata.

5.5. Az anti-TNF-α indukciós kezelés hatékonyságának ellenőrzése gyermekkori Crohn-betegségben

5.5.1. Luminalis Crohn-betegség esetén az indukciós kezelést követő 6. héten (12. hét) legalább 50%-os vagy 15 pontos PCDAI csökkenés, és a PCDAI 30 pont alá esése esetében az indukciós kezelést hatékonynak tekintjük.

5.5.2. Fisztulázó kórforma esetében hatékony a kezelés, ha a drenáló fisztulák számának, illetve a váladékozás mennyiségének legalább 50%-os csökkenése igazolható.

5.5.3. Szteroid dependens kórforma esetében az anti-TNF-α kezelést hatékonynak tekintjük, ha az indukciós kezelés végére a szteroid dózisa legalább a felére csökkenthető. Kombinált kórformákban bármely fenti kritérium teljesítése esetében indokolt a fenntartó kezelés.

6. Fenntartó kezelés gyermekkori Crohn-betegségben

6.1. Megfelelő válaszkészség (3 hónap alatt) PCDAI minimum 50%-os vagy 15 pontos csökkenése, és a PCDAI 30 pont alá süllyedése, illetve fisztulával szövődött CD esetén drenáló fisztulák számának, illetve a váladékozás mennyiségének legalább 50%-os csökkenése esetén fenntartó kezelés folytatása javasolt önmagában vagy immunszuppresszív terápiával együtt. Megfelelő válaszkészség esetén (luminális betegségben PCDAI legalább 50%-os csökkenése vagy komplett klinikai remisszió elérése, fisztulázó formában a fisztula záródás, illetve fisztulák számának legalább 50%-ös csökkenése esetén) a kezelés kezdetétől számított egy évig, teljes klinikai remissziót elérő betegekben évente ismételt vizsgálómódszerekkel igazolt hatékonyság megtartásáig adható, az orvos szakmai döntése alapján. Relapszus esetén ismételt terápia megkísérelhető.[100]

Amennyiben 6 hónapnál hamarabb lesz relapszus, akkor a fenntartó kezelési séma (8 hetente) javasolt. Ha ennél hosszabb idő telik el, akkor az indukciós sémát célszerű alkalmazni.

6.2. A biológiai terápia során az alkalmazott gyógyszerkészítmények alkalmazási előírásában és az egészségügyi szakellátás társadalombiztosítási finanszírozásának egyes kérdéseiről szóló 9/1993. (IV. 2.) NM rendelet 1/A. számú mellékletének vonatkozó indikációs pontjaiban foglaltakat egyaránt szükséges figyelembe venni.

7. Szövődmények monitorozása, ellenőrzése

7.1. Opportunista infekciók

7.2. Malignus betegségek

7.3. Neurológiai eltérések

7.4. Secundaer autoimmun betegségek

8. Crohn-betegség betegnapló

9. A gyermekkori Crohn-betegség finanszírozásának ellenőrzési kritériuma

9.1. Adminisztratív ellenőrzési pontok (folyamatba épített ellenőrzés)

9.1.1. Kompetencia szint: kijelölt intézmény, szakorvosi kompetencia ellenőrzése

9.1.2. Betegadatok (online TAJ ellenőrzés)

9.1.3. Jogszabályban rögzített indikációs terület BNO ellenőrzése

9.2. Szakmai ellenőrzési pontok

9.2.1. A diagnózis kritériumainak rögzítése (BNO: K5001, K5011, K5081), klinikai súlyosság meghatározása az alábbi kritériumok alapján (PCDAI: Pediatric Crohn-betegség aktivitási index, 0-100)

9.2.1.1. Hasi fájdalom, hasmenések száma, vér a székletben

9.2.1.2. Általános állapot

9.2.1.3. Láz, extraintestinalis manifesztáció (pl.: arthritis, uveitis)

9.2.1.4. Perirectalis elváltozás

9.2.1.5. Abdominalis terime

9.2.1.6. Súlycsökkenés, növekedési elmaradás

9.2.1.7. Haematokrit, albumin, süllyedés/CRP

9.2.2. A betegség aktivitásának meghatározása (PCDAI: Pediatric Crohn-betegség aktivitási index) és dokumentálásának ellenőrzése (fisztulázó formában: PDAI, illetve gyermekkorban az aktív fisztulák számának követése, a javulás rögzítése)

9.2.2.1. Inaktív betegség: PCDAI≤10

9.2.2.2. Közepesen súlyos: 10<PCDAI≤30

9.2.2.3. Súlyos: 30<PCDAI<100

9.2.3. A biológiai terápia kontraindikációinak kizárása és ellenőrzése

9.2.3.1. TBC kizárása (mellkas RTG)

9.2.3.2. Egyéb akut és krónikus fertőzések kizárása (pl.: hepatitis B és C szűrés)

9.2.3.3. Demyelinizációs betegség, SLE kizárása (anamnesztikus adatok alapján)

9.2.3.4. Kardiológiai vizsgálat

9.2.3.5. Labor rutin, immun

9.2.4. A kezelés monitorizálásának ellenőrzése (kontrollvizsgálat)

9.2.4.1. 3 havonta: labor (Vérkép, CRP, ASAT, ALAT, GGT, Karb, Kreat, Na, K, Ca, összfehérje, albumin, amiláz vagy lipáz)

9.2.4.2. 3 havonta: aktivitási index (PCDAI vagy az aktív fisztulák számának meghatározása és dokumentálása)

9.2.4.3. 6 havonta: mellkas RTG (tüdőgyulladás, TBC kizárása céljából)

9.3. Megjegyzés

9.3.1. Fisztulázó Crohn-betegség esetén antibiotikum-terápia, drenázs és immunszuppresszív kezelés (1)

9.3.2. Immunszuppresszív, immunmoduláns terápia: kellő odafigyelést igényel a készítmények törzskönyvi indikációja gyermekek esetén (2)

9.3.3. TNF alfa gátlók: infliximab, adalimumab (3)

10. A finanszírozási eljárásrend alkalmazásának hatását mérő minőségi indikátorok

10.1. A területre fordított közkiadások alakulása.

10.2. A finanszírozott algoritmus szerint kezelt betegek aránya.

11. A finanszírozás szempontjából lényeges finanszírozási kódok

11.1. Releváns BNO kódok

11.2. Releváns ATC kódok

11.3. Tápszerek

12. Rövidítések:

ATC Anatomical Therapeutic Chemical klasszifikáció

BNO Betegségek nemzetközi osztályozása

HBCS Homogén betegségcsoport

OENO Orvosi eljárások nemzetközi osztályzása

19. melléklet a 31/2010. (V. 13.) EüM rendelethez[101]

A myeloma multiplex kezelésének finanszírozási eljárásrendje

1. Az eljárásrend tárgyát képező betegség, betegcsoport megnevezése

Daganatos megbetegedések (C00-C97)

Myeloma multiplex (C9000)

2. Kórkép leírása

A myeloma multiplex malignus hematológiai betegség, melyre a plazmasejtek klonális csontvelői proliferációja jellemző. Az összes daganatos megbetegedés 1-2%-át, a rosszindulatú vérképzőrendszeri betegségek közel 10%-át teszi ki. Gyakorisága az életkor előrehaladtával nő, a diagnózis felállításakor az átlagos életkor 70 év. A Magyar Rákregiszter adatai alapján a betegség prevalenciája hazánkban a 2008-as adatok alapján 1382 volt. Az elmúlt 5 évben évi 300-500 új esetet diagnosztizálnak.

A betegség az orvostudomány mai állása szerint nem gyógyítható, ám a kezelésben bekövetkező fejlődés eredményeképpen napjainkban az átlagos túlélési idő 50 hónap, szemben az 1950-es évekre jellemző 7 hónappal. Ez a kemoterápia fejlődésén kívül a jobb diagnosztikus lehetőségeknek, valamint a szupportív kezelés eredményességének - infekciók, hypercalcaemia, veseelégtelenség kezelése - is köszönhető.

A betegség jellemző tünetei a csontfájdalom, a fáradékonyság, fogyás, ismétlődő infekciók. Amennyiben a klinikai tünetek nincsenek jelen, de egyébként a diagnózishoz szükséges kritériumok megállapíthatóak, ún. "parázsló" (smoldering) myelomáról beszélünk. Abban az esetben, ha a monoklonális fehérje mennyisége és a csontvelői plazmasejtarány felszaporodott, de nem éri el a diagnózishoz szükséges mértéket (<3g/dl és <10%), valamint a klinikai tünetek is hiányoznak, úgy MGUS (monoclonal gammopathy of unknown significance - nem meghatározott jelentőségű monoklonális gammopátia) esetről beszélünk.

Klinikai és finanszírozói szempontból a "smoldering" myeloma és az MGUS elkülönítése azért fontos, mert ezek az entitások nem igényelnek aktív beavatkozást, csupán a beteg szoros megfigyelését.

3. Besorolás és prognosztikai faktorok

A leggyakrabban használt besorolási rendszert, a Durie-Salmon klasszifikációt 2005-ben felváltotta az új, nemzetközi besorolási rendszer (International Staging System; ISS), amely a béta-2 mikroglobulin és a szérum albumin mennyiségét veszi figyelembe.

3.1. Durie-Salmon és ISS klasszifikáció

3.2. Elvégendő vizsgálatok diagnóziskor és a követés során:

MGUS és smoldering myeloma esetén a vizsgálatok 3-6-havonta, CR (teljes remisszió) vagy VGPR (nagyon jó parciális válasz) esetén 2-3-havonta, aktív kezelés esetén akkor történnek, ha a beteg állapota vagy a kezelés várható szövődményei indokolják.

3.3. A kezelésre adott válasz értékeléséhez, valamint a betegség monitorozásához a következő szempontokat kell alkalmazni:

3.4. CRAB tünetek:

* Ha soliter plasmocytoma vagy törés nélküli osteoporosis áll fenn, akkor >30% plazmasejt szükséges.

4. Finanszírozási rendje, finanszírozási algoritmusa

4.1. Frissen felfedezett myeloma multiplex

4.1.1. A kezelés első és legfontosabb döntése, az általános állapot és a beteg biológiai életkora alapján, az őssejt-transzplantációra való alkalmasság megállapítása.

4.1.2. A transzplantációra jelölt betegek esetében 1. szintű evidencia alapján bortezomib tartalmú kombinációk választása preferált (+dexametazon; +doxorubicin+dexametazon; + thalidomid+dexametazon).

4.1.3. Transzplantációra alkalmatlan betegek esetében 1. szintű evidencia alapján melfalan+prednizolon tartalmú kombinációk választása preferált (+ bortezomib; + thalidomid).

4.1.3.1. Bendamustin adható Durie-Salmon kritérium szerinti II-es stádium progresszióval vagy III-as stádium esetén első vonalbeli kezelésként prednizonnal kombinációban olyan, 65 évesnél idősebb betegek részére, akik nem alkalmasak autológ őssejt-transzplantációra, és akiknél a diagnózis felállításakor klinikai neuropathia állt fent, ami eleve kizárta a talidomidot vagy bortezomibot tartalmazó kezeléseket.

4.1.3.2. Szteroiddal kombinált "imid" esetében preventív alvadásgátló kezelés szükséges, thromboemboliás előzmény esetében inkább bortezomib választandó. Veseelégtelen betegben bortezomib, thalidomid vagy bendamustin alkalmazása javasolt.

4.1.3.3. Thalidomid adható melphalannal és prednisolonnal való kombinációban első vonalban myeloma multiplexben szenvedő, 65 éves vagy annál idősebb betegek részére, akik nem alkalmasak nagydózisú kemoterápiára. A szer azonban széleskörű, évtizedes nemzetközi gyakorlat alapján a betegség bármely fázisában alkalmazható a finanszírozási eljárásrend folyamatábrái alapján.

4.1.4. Amennyiben az indukciós kezelésre a terápiás válasz nem megfelelő vagy a betegség progrediál más indukciós kezelés alkalmazható.

4.1.5. A bortezomib készítménynek törzskönyvi indikációja első vonalban MPV kombinációban -őssejtátültetésre alkalmatlan betegek terápiájára valamint dexametazonnal vagy dexametazonnal és thalidomiddal kombináltan felnőtt (≥18 éves) nagy dózisú kemoterápia mellett őssejtátültetésre alkalmas betegek indukciós kezelésére, másod- és többedvonalban pedig monoterápiára van. A szer azonban széleskörű, évtizedes nemzetközi gyakorlat alapján a betegség bármely fázisában alkalmazható kombinációs kezelés részeként is, a finanszírozási eljárásrend folyamatábrái alapján.

4.1.6. A tandem transzplantáció az Őssejt Transzplantációs Bizottság döntése és indoklása alapján finanszírozható.

4.2. A myeloma multiplex első relapszusa:

4.2.1. Amennyiben az első vonalbeli kezelésre adott válasz hossza a várható mediánt elérte, és nincs kizáró kontraindikáció az első vonalbeli terápia ismételhető.

4.2.2. Amennyiben a beteg még nem kapott thalidomid vagy bortezomib alapú terápiát, úgy ebben a lépcsőben azok preferáltak.

4.2.3. A bortezomib visszaeső myeloma multiplex esetében maximum 8 ciklusban alkalmazható. A kezelésre adott terápiás választ legkésőbb a negyedik ciklus után meg kell állapítani. Az egészségbiztosító a kezelés folytatását csak azon betegeknél finanszírozza, akiknél négy ciklust követően legalább parciális választ lehetett elérni.

4.2.4. Salvage (mentő) kezelésként 1. szintű evidencia alapján bortezomib monoterápia, bortezomib+liposzomás doxorubicin vagy lenalidomid+dexametazon kezelés preferált.

4.2.5. Lenalinomid tartalmú kezelés elsősorban olyan betegek esetében javasolt, akiknek megelőző bortezomib-bázisú kezelése hatástalan volt (kisebb, mint PR) vagy a bortezomib-alapú terápia hatásos volt ugyan, de súlyos (min. CTC gr. II.) neuropathia alakult ki, és a beteg relapsusba került, vagy már a betegség felfedezésekor ilyen mértékű polyneuropathiája volt. Emellett nincsen cytogenetikai/FISH módszerrel kimutatható p53 deléciójuk (17p-), thrombocyta számuk legalább 75 ezer, abszolút neutrofil számuk legalább 1.5 G/l. A kezelés (pl. Len/dex) a betegség progressziójáig vagy intolerancia kialakulásáig folytatható.[102]

4.2.6. A második ASCT az Őssejt Transzplantációs Bizottság döntése és indoklása alapján finanszírozható.

4.3. A myeloma multiplex második és többedik relapszusa[103]

[104]

4.3.1. Amennyiben az előző vonalbeli kezelésre adott válasz hossza a várható mediánt elérte, és nincs kizáró kontraindikáció, az előző hatásos kezelés ismételhető.

4.3.2. HSCT-t követően fenntartó kezelésre 1. szintű evidencia alapján thalidomid (ha nem volt része a korábbi kezelésnek, vagy nincs kizáró neuropátia és a beteg vállalja a kumulatív dózisból adódó másodlagos neuropátia kockázatát), vagy 2B evidencia alapján válogatott betegcsoportban (rossz prognózisú betegség, nagy kockázatú citogenetika, nehezen elérhető remisszió, 60 év alatti beteg, igazolt perifériás neuropátia) interferon vagy szteroid adható.

4.3.3. A karfilzomib+dexametazon±lenalidomid kombináció ECOG 0-1 státuszú betegeknek adható harmad vagy negyedvonalban. A terápia hatásosságát 6 ciklust követően szükséges értékelni. A 6. ciklus után komplett remisszióba kerülő betegek esetén folytatható finanszírozottan a kezelés progresszióig, de legfeljebb 12 hónapig.

4.3.4. A daratumumab lenalidomiddal és dexametazonnal (DRd) vagy bortezomibbal és dexametazonnal (DVd) kombinálva harmad vagy negyedvonalban második vagy harmadik relapszust követően alkalmazható. A legnagyobb terápiás előny a DRd kombináció esetében azon betegeknél várható, akik ECOG 0-1 státuszúak, vagy azt a kezelés eredményeként várhatóan elérik, továbbá akik korábban még nem részesültek lenalidomid kezelésben. A terápia hatásosságát 3 hónap után értékelni szükséges. Azon betegek esetében folytatható tovább finanszírozottan a kezelés, akik 3 hónap után legalább parciális remisszióba kerültek.

4.3.5. Az ixazomib+ lenalidomid+ dexametazon kombináció harmad vagy negyedvonalban második vagy harmadik relapszust követően alkalmazható "fenntartó" jelleggel, ha a beteg nem refrakter lenalidomidra, felszívódási zavarban nem szenved és megtartott csontvelői rezervvel rendelkezik (legalább 75 ezer/μl vérlemezke és 1000/μl neutrofil sejtszám). A mellékhatás profil alapján a legnagyobb terápiás előny szív- és tüdőbetegek esetén várható. A terápia hossza legfeljebb 24 ciklus azzal, hogy a terápia hatásosságának értékelésére négy héttel később kerül sor. A terápia hatásosságát havonta értékelni szükséges.[105]

4.3.6. A pomalidomid+bortezomib+dexametazon kombináció ECOG 0-1 státuszú betegeknek adható harmad vagy negyedvonalban, akik korábban már legalább egy, lenalidomidot tartalmazó kezelésben részesültek. A terápia hatásosságát 6 ciklust követően szükséges értékelni. A 6. ciklus után komplett remisszióba kerülő betegek esetén folytatható finanszírozottan a kezelés progresszióig, de legfeljebb 12 hónapig.[106]

4.3.7. A jelen finanszírozási eljárásrend az őssejt-transzplantáció finanszírozásának részletes szabályaira nem terjed ki.[107]

5. A finanszírozás szakmai ellenőrzésének alapját képező ellenőrzési sarokpontok

5.1. Adminisztratív ellenőrzési pontok (folyamatba épített ellenőrzés)

5.1.1. Kompetencia szint: intézményi és szakorvosi kompetencia ellenőrzése

5.1.2. Betegadatok (online TAJ ellenőrzés)

5.1.3. Jogszabályban rögzített indikációs terület BNO ellenőrzése

5.2. Szakmai ellenőrzési pontok

5.2.1. A diagnózis kritériumainak rögzítése (BNO: C9000)

5.2.1.1. M-protein kimutatása és/vagy szérum FLC vizsgálatokkal igazolható myeloma multiplex

5.2.1.2. Plasmocytoma, vagy csontvelői plazmasejt arány >10%

5.2.2. A betegség aktivitásának meghatározása és dokumentálásának ellenőrzése

5.2.2.1. CRAB tünetek dokumentálása

5.2.2.2. Durie-Salmon kritériumok és ISS beosztás meghatározása

5.2.3. A betegség és a kezelés monitorizálásának ellenőrzése

5.2.3.1. Kezelésre adott válasz meghatározása, annak megfelelő dokumentálása

5.2.3.2. Remisszió, relapszus vagy progrediáló betegség megfelelő dokumentálása

5.2.3.3. A finanszírozási eljárásrendben részletezett terápiaváltások betartása, valamint az azokat megalapozó kritériumok megfelelő dokumentálása

6. A finanszírozási eljárásrend alkalmazásának hatását mérő minőségi indikátorok

6.1. A területre fordított közkiadások alakulása, monitorozása.

6.2. A finanszírozási algoritmus szerint kezelt betegek aránya.

7. A finanszírozás szempontjából lényeges finanszírozási kódok

7.1. A releváns BNO kód

7.2. A releváns HBCS kódok

7.3. A releváns ATC kódok